Pharmacoprevention

HIV-drugs for prevention

Marc Vandenbruaene Instituut Tropische Geneeskunde, Antwerpen

Farmaco-preventie

• Conclusie – “Het werkt als je jouw medicatie neemt.”

Concept ‘drugs for prevention’

• Anti-malaria-pills • Anticonception pill – Early 1960’s • Penicillin – Splenectomy • Vaccines!! • Anti-gonorhoe-shot, Vietnam War – Early 1960

A + B

C1

C2

T-C3

Casus 2 weken geleden

• MSM/ Belg • Nooit eerder getest • Aanmeldingsklacht bij HA: rode vlekken huid – Klinisch: Kaposi Sarcoma – CD4 44 per µl • < 200 = extreme immuundepressie – Viral load • > 1 miljoen kopijen per ml » Meer dan 100.000 » Arbitrair ‘zeer hoge waarde’ • Wellicht > 10 jaar al besmet!!!

Kaposi sarcoma op de huid

Kaposi sarcoma op de huid

Kaposi sarcoma in de mond

STI

M

PEP

exposure to HIV

Clinical Pharmacology & Therapeutics September 2010

PEP: Post

-Exposure prophylaxis

• Well known & implemented concept • Risk situations – Professional exposure – Sexual exposure • What is order of magnitude – Protective effect?

Wat is belangrijkste instrument om PEP voor te schrijven?

Wat is belangrijkste instrument om PEP voor te schrijven? • Telefoon – Bel aidsreferentiecentrum • Risico-inschatting – Is PEP aangewezen? – Tweede opinie in huis, door 2 de arts – Wat? Met wie? Waar ter wereld? Hoe lang geleden? – Hep-B-vaccinatie-status?

Waarom aidsreferentiecentrum contacteren?

•

Kosten

– Gratis PEP-medicatie – Non-professionele accidenten: NON-O-PEP » Non-occupational Post-exposure prophylaxis – Seksuele blootstelling – In werksetting • Occupational PEP: vb prikaccident – In loondienst » Ziektekostenverzekeraar betaalt medicatie terug – Zelfstandigen » Gratis PEP-hiv-medicatie via ARC’s

Waar vind je aidsreferentiecentra?

• Google – Aidsreferentiecentrum – http://www.levenmethiv.be/hulp/aidsreferentiecentrum

PrEP

exposure to HIV

Clinical Pharmacology & Therapeutics September 2010

Vorige week in de media

•

Onderzoek: Prik elke drie maanden kan HIV voorkomen

• •

Tom Vandyck

Journalist en correspondent in de Verenigde Staten voor Knack.be Amerikaanse onderzoekers boeken veelbelovende resultaten in de preventie van aids.

Zij hebben een prik ontwikkeld die mensen zo goed als onkwetsbaar belooft te maken voor het HIV-virus

. Bij apen werkt het al. •

KNACK.BE

• PS: in cursief = ongenuanceerde en niet correcte stelling, kan daarbij niet afgeleid worden uit de research die ze bespreken! • Depot-toediening: IM ook gebruikt andere domeinen • Anticonceptie-injecties: Depo-Provera • Psychiatrische medicatie

Vorige week in de media

•

CROI-2014

– Conference on Retroviruses & Opportunistic Infections • Vrouwelijke apen: niet besmet met SHIV – blootgesteld SHIV – 6 apen placebo-injecties » Allemaal besmet – 6 apen actieve-stof-injecties – » Geen enkele besmet http://www.croiwebcasts.org/console/player/22067?mediaType=audio& SHIV: Simian Immunodefiency Virus, met HIV-elementen ‘Apen-aidsvirus’ met artificieel hiv-structuren incorporatie

TDF/FTC = Truvada Dus 2 hiv-remmers in 1 pil Zie schema’s slide 104

Protection

If optimal adherence % 72 80 82 37

PrEP already in use?

• Survey USA – Hiv-healthcare workers • Responding 189/2000 – 45% had questions about PrEP last 6 months – 19% made a perscription • IDSA-2011 – Weblink to: • Poster at Infectious Diseases Society of America Congres

PrEP: More questions then answers

• Acceptability – Medics & paramedics level – Patient level • Agree to be tested? • Stigma related to PrEP? • Adherence: Will people take their drugs? • Impact – Does is reduce transmission? – Can we handle resistance?

PrEP: More questions then answers

• Ethically – Low income countries: no antivirals for all HIV positives – High income countries: antivirals for HIV-negatives • Economically – Cost-effectiviness – Who will pay? Health Insurance? – Generic drugs in low income countries? • ….

Pre-exposure profylaxis: meer vragen dan antwoorden • Guidelines – Wie schrijft voor? In welke setting? – Aan wie toedienen? • Hoogrisico-situaties – Seksueel risico • Gezondheidswerkers? – Chirurgen? – Gynaecologen? • Follow up – Neveneffecten medicatie? – Indien hiv-positief • Hiv-resistentie-testen

TASP

C1 TASP+ B

In 2011 in de media

Dosis-effect-relatie: Virale lading &hiv-overdracht bij discordante koppels Quinn NEJM 2000;342:921-9 %

25 Transmissiekans per 100 persoonsjaren 20 15 10 5 0

A: <400 B: 400-3.499

A B C D E

Virale lading hiv-positieve index C: 3.500-9.999 D: 10.000- 49.900 E > 50.000

TASP

Treatment as prevention

• What is

magnitude of the effect

– Of TASP • In trial setting?

TASP

Treatment as prevention HPTN 052-trial • Heterosexual discordant couples – Sub-Saharan Africa – Brazil – Thailand – Boston • Index HIV-positive – CD4 350-550 • Therapy-groups – Early start: 886 koppels – Late start: 877 koppes

Highlights of AIDS 2012 clinicaloptions.com/hiv

HPTN 052: HIV Transmission Reduced by 96% in Heterosexual Serodiscordant Couples

Linked

Transmissions: 28 Index no hiv therapy 27 Index on hiv therapy 1

P

< .001 Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:493-505 . Single transmission in patient in immediate ART arm believed to have occurred close to time therapy began and prior to HIV-1 RNA suppression

Magnitude of TASP-effect, in trial-setting

96% and more Biologically

Highlights of AIDS 2012 clinicaloptions.com/hiv

HPTN 052: HIV Transmission Reduced by 96% in Heterosexual Serodiscordant

Couples

Total HIV-1 Transmission Events: 39

(4 in immediate arm and 35 in delayed arm;

P

< .0001)

Linked Transmissions: 28

Unlinked

Transmissions: 11

Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:493-505 .

Magnitude of TASP-effect, in trial-setting

96% and less Behaviourly

C1 TASP+ B

Clinical trial evidence for preventing sexual HIV transmission – June 2011

Magnitude of protective effect (confidence limits) Study

Treatment for prevention (HPTN 052; Africa, Asia, America’s) Medical male circumcision (Orange Farm, Rakai, Kisumu)

96% (73; 99) 54% (38; 66)

Oral PrEP for MSMs (iPrEx: Americas, Thailand, Africa) STD treatment (Mwanza) Microbicide (CAPRISA 004 tenofovir gel)

44% (15; 63) 42% (21; 58) 39% (6; 60) Efficacy 0% 20 40 60 80 100%

Sten Vermund, June 2011 HPTN Annual Meeting

Extra info TASP

• Oorspronkelijk artikel – New England J of Med • http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1105243 – HPTN-Website • http://www.hptn.org/research_studies/hptn052.asp

Krantenkoppen 18 september 2013 • • • • •

1.Condoom niet noodzakelijk bij hiv

– – Gazet van Antwerpen, met Link naar VTM-Nieuws-clip http://www.gva.be/nieuws/video/binnenland/extern-condoom-niet-noodzakelijk-bij-hiv.aspx

2.Niet alle hiv-patiënten moeten met condoom vrijen

– Vrt-Nieuws-clip http://www.deredactie.be/cm/vrtnieuws/binnenland/1.1732296

3.Je mag zonder condoom vrijen met seropositieve partner in sommige gevallen

– De Standaard, Het Nieuwsblad

4.Je mag zonder condoom vrijen met seropositieve partner

– 4nieuws.be, Overgenomen uit Het Nieuwsblad

5.Hiv-patiënten kunnen onder voorwaarden zonder condoom vrijen

– De Morgen 45

Links • Advies Hoge Gezondheidsraad – http://www.health.belgium.be/internet2Prd/groups/public/@public/@shc/documents/ie2divers/19088453_nl.pdf

– Sensoa-web-Nieuws • http://www.sensoa.be/nieuws/advies-over-condoomgebruik-bij-koppels-met-ongelijke-hiv-status-brengt-duidelijkheid 46

Hiv-therapie als preventie? Kunnen hiv-positieve mensen het

condoom weglaten in een geselecteerd

aantal situaties?

HIV plan 2014-19 ACTIE 9: Serodiscordante koppels stabiele vaste relatie geen condoom meer te gebruiken

Op voorwaarde

-persoon met hiv-infectie een behandeling volgt & virale lading > 6 maand lager dan opsporingsgrens 48

Hoge Gezondheidsraad 2013 (HGR) (advies nr. 8902) • Gebruik condoom blijft basis – preventie HIV en talrijke andere SOA‘s • Toch is de HGR van oordeel: 49

Hoge Gezondheidsraad 2013 (HGR) (advies nr. 8902) • 2 HIV-serodiscordante partners – duurzame relatie – seropositieve partner cART behandeling volgt, • hoeveelheid virus in het bloed al 6 maanden onder de grensdetectie is, • Beide personen geen condooms meer wensen te gebruiken – Kinderwens – verbeteren levenskwaliteit – ontplooiing van het seksleven … 50

Geen condooms meer te gebruiken,

als en alleen als

: •

Medische-paramedische begeleiding

– medische en psychologische informatie • Beide partners een

systematische screening

– Hiv, HCV, syfilis, andere SOA's • rekening houdend incubatietijden voor de verschillende verwekkers; 51

• beide partners – sinds de SOA screening • geen andere seksuele partners hebben gehad; • de seropositieve partner –

ononderbroken zijn behandeling

volgt; • keuzevrijheid van de seronegatieve partner – altijd voorrang –

eindbeslissing ligt altijd bij hem/haar

; 52

• gebruik condooms – tijdens de menstruatieperiodes – Bij herpes – irritaties van het urogenitaal stelsel, enz.; • informatie – verschil risico verschillende praktijken • anale of vaginale seksuele betrekkingen • duidelijk aangeven en definiëren waarover men spreekt. 53

Messages to patients • Hiv-therapy lowers risk – but no elimination • Condoms – remain recommended • Stopping hiv-therapy – Viral load peak possible • Risk reduction transmission anal sex – Not well known • High and consistant adherence hiv-therapy needed • VL undetectable – Can take months 54

Casus 1 discordant hetero-koppel • • •

Vrouw 38 jaar

– Hiv-positief: diagnose okt 2013 – VL > 200.000 – CD4 > 500

Nieuwe partner sinds 6 maanden, 58

– Hij: hiv-negatief • Okt & dec 2013

Uitgebreid gecounseld

– Medisch/ sociaalverpleegkundige/ therapiecounelor – Geen erg spraakzame mensen 55

Casus 1 discordant hetero-koppel • •

Vrouw 38 jaar Nieuwe partner sinds 6 maanden, 58

• Jan 2014 – Mijn mannelijke inuïtie zei • Zet haar op hiv-therapie als preventie • Atripla (3 in één-pil) •

Week nadien

– Partner testte ook hiv-positief… – “We waren gestart met condooms, maar al snel achterwege gelaten…” 56

Casus 2: MSM-patiënt • MSM, 28 jaar – Nieuwe hiv-diagnose – Van de hand Gods geslagen • “Het was onmogelijk. Ik heb een vaste partner. Al meer dan 2 jaar samen. Hij is hiv-positief en neemt hiv-therapie. De virale lading is al jaren beneden detectielimiet. Ik liet me testen bij de start van de relatie en 3 maand later…” • “Dus het verhaal van hiv-therapie en niet meer doorgeven van hiv klopt niet?” 57

Casus 2: MSM-patiënt •

Wat bleek nadien

– Open gesprek met partner • Hiv-positieve partner – Was al meer dan een jaar gestopt met hiv-therapie. – Had het niet gezegd… • Extra criterium voor Hoge Gezondheidsraadadvies nodig? – Is er genoeg vertrouwen in de relatie? – Zijn partners open tegenover elkaar? 58

Casus 3 via Sensoa •

MSM 50 jaar

– Hiv-positief > 20 jaar – Ondetecteerbaar • Heeft vaste partner – MSM 45 jaar, hiv-negatief • • •

Probleem: Condoom gebruiken wordt steeds moeilijker:

– Erectieverlies bij de hiv-negatieve partner

Bespreekt situatie met 2 artsen uit zelfde ARC

– Arts 1: “Condoom toch te blijven gebruiken.” – Arts 2: “Condoom kan achterwege gelaten worden.”

Grote verwarring...

Casus 4 ITG • Keniaanse vrouw, 30 jaar – Sinds 6 jaar op hiv-therapie, VL < 50 – Geen vaste partner – Wenst hiv-status niet aan partners te zeggen – Kinderwens • Hoorde op BBC over stoppen met condooms indien VL zeer laag. – Welk advies? – Zal ze nog condooms gebruiken? 60

Casus 5 ITG • • • •

MSM 30 jaar

– Hiv-negatief – Geen andere partner dan vaste partner – Consulteert met soa-klachten • Urethritis • Chlamydia-test positief

Vaste partner

– Hiv-pos; onder c-ART meer dan 6 maanden; VL < 20

“Ik hoorde op tv over condooms weglaten. Kunnen wij dat ook?” Conclusie & vraag

– Hoe komt de boodschap meestal via de media, over bij de eindgebruiker?

Post-exposure prophylaxis

• Zeer goed naslagartikel – New England J Med • Landovitch and Currier

Lenti-virusses

• HIV • SIV – Simian Immunodeficiency Virus • Lenti: slow – In 1970’ – Time between • Infection • First pathology

Lenti-virusses

• Ashley Haase – In Nature 2010

Lenti-virussen not slow at all! In first phase of infection!

Vaginal transmission of SIV: fast phase of lenti-virusses

PEP opportunity < 72 hours

Nature Vol 464 11 March 2010 217-223

PEP/ PrEP: impregneer toegangspoort met hiv-remmers

Farmacologisch standpunt PrEP = zeer vroege PEP

Timing post exposure profylaxis

• As soon as possible after accident • > 72 hour after exposure – No sense anymore – Contact with regional lymfnodes

PEP: does it work?

• PEP-trials – Started end 1980’s – never ended • Animal studies • Health care workers – Case-control study: monotherapy (Retrovir) • 80% reduction

PEP: does it work?

• Derived evidence – Mother to child transmission, PMTCT • First trial 1990’s – Monotherapy (Retrovir) – 80% reduction transmission risk – “Pharmaco-prevention works” – PrEP = very early PEP

Prevention of SIV in macaques with Tenofovir 24 macaques 6 groups Intravenous infection SIV Initiation / duration SIV infected 24h / 28d 0/4 48h / 28d 72h / 28d 24h / 10d 24h / 3d control group 2/4 2/4 1/4 4/4 4/4 Tsai et al, J Virol, 1998;72:4265

Prevention of SIV in macaques with Tenofovir 24 macaques 6 groups Intravenous infection SIV

Conclusion: succes of PEP Timing start Duration of therapy

Tsai et al, J Virol, 1998;72:4265

PEP-Cases at ITM

• Last 2 years – No injuries reported • Case – Lab-technician • Takes tube HIV cultures out of minus 70 refrigirator – Splash in eye • Antivirals taken • Reported to administration • What can be done to prevent in the future?

Surgeons in training US % with needle stick injury New England J Med, Makary 2007 356;26:2693-2699

High risk patient

HIV or HBV or HCV-positif

Surgeons in training

51% did not report Injury

Cause injury %

Rushed Fatigue 57 15 Lack skills 12 Lack assistance 9 Not preventable 20

U.S. Health-Care Workers Documented Occupationally Acquired HIV (Registration until 1999)

OCCUPATION

Nurse Clinical laboratory technician

Physician (non-surgeon) Non-clinical laboratory technician Surgical technician Housekeeper / maintenance worker Morgue technician Emergency med technician/paramedic Respiratory therapist Dialysis technician

Total 24 16

6 3 2 2 1 1 1 1

57

PEP

Risk evaluation • Type of contact: what happened? – Professional accident – Sexual exposure – Injecting drugs • Profile index – Patient – Sex partner – Needle sharing • • How long ago?

Hepatitis-B-vaccination status

• HIV-test done before?

PEP after sexual exposture

Risk evaluation •

Type of contact:

–

what happened?

• With whom? • How long ago?

NOT Considered Infectious for HIV On mucosa

• Feces • Nasal Secretions • Saliva • Sputum • Sweat • Tears • Urine • Vomitus

NOT Considered Infectious for HIV

• Blood on intact skin

Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) % transmission per 10.000 injuries Professional risk

Needle stick injury Mucosa contact 0,3 0,09 30 9 Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:1768-75

Risk Factors for HIV Transmission CDC Case Control Study

Risk Factor

Deep Injury

Visible blood Terminal illness In vessel Adjusted Odds Ratio

16.2

6 6 4 Retrovir use 0.2 Cardo et al., NEJM;1997;337:1485-90 (updated) (95% CI)

Occupational Blood-borne Exposures Relative Risk of Seroconversion with Percutanous Injury

50 40 30 20 10 0 30% 50% HIV 0.3% HCV 2% HBsAg+ HBeAg HBsAg+ HBeAg+

DHS/Occupational Exposure/PP

Dosis-effect-relatie: Virale lading &hiv-overdracht bij discordante koppels Quinn NEJM 2000;342:921-9

%

25 Transmissiekans per 100 persoonsjaren 20 15 10 5 0 A B C D E

A: <400 B: 400-3.499 Virale lading hiv-positieve index C: 3.500-9.999 D: 10.000- 49.900 E > 50.000

Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) % transmission per 10.000 contacts

Receptive anale sex ’Anus hiv-negative’ Receptive vaginal sex ’Vagina hiv-negative’ Insertive vaginal sex ’Penis hiv-negative’ 1-30 0,1-10 0,1-1 100 – 3000 10 - 1000 10 - 100 Insertief anale sex ‘Penis hiv-negativ’ 0,1-10 10 - 1000 Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:1768-75

Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) % transmission per 10.000 contacts

Receptive oral sex: Insertive oral sex considerably lower, good estimates lacking considerably lower, good estimates lacking Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:1768-75

VL Plasma Tot 100 miljoen Kopijen per ml Theoretische curve Verloop Hiv-virale lading: RNA (VL) VL Sperma Indien soa Soa-therapie 0 1 2 3 4 Weken 1 Jaren 5 10 13

PEP after sexual exposture

Risk evaluation • Type of contact: what happened?

•

With whom?

• How long ago? • Drugs use? • Previous – sexually transmitted infections? – PEP-use • Hepatitis-vaccination status • HIV-test done before?

‘Hoogste hiv cijfers’

1. Hiv- positieven 2. Hoger risico populatie

3. Brugpopulatie

4. Algemene populatie

Risk groups/ situations/ behaviour

• MSM – Men who have seks with men – HIV-prevalence • Overall Belgium: 2,5 - 4% • Higher risk settings: 15 (30)%

HIV prevalence : biological

Wim Vanden Berghe, Institute of Tropical Medicine, Antwerp 20 15

14,5

10 5 0 N1=152 range : 3,2 - 31,8 N1: bars, sauna's, clubs Seks ter plaatse mogelijk N2: clubs algemene uitgaansetting

4,9

N2=205

Sample 1,8

N3=221 range : 0,9 - 7,1 N3: plaatsen Met jonge msm < 25

Risk groups/ situations/ behaviour

• African migrants – No good data – 1/3 of HIV-patients in Belgium – 0,65% of Belgian population

15 5

HIV by age and sex in Africa

10 10 Cameroon Men Women 0 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 Lesotho 50 40 40 Men Women 30 20 10 0 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 New directions for HIV Prevention Research in Africa

Sten H. Vermund, Vanderbilt University School of Medicine

2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen

•

Prostitueés: vrouwen

– Blanke vrouwen, West-Europese origine • Gent 2000: 0/400 • Gent 2002: 0/486 • Antwerpen 2002: 1/80 (1%) – Centraal-Afrikaanse origine • Gent 2002: 1/96 (1%) • Antwerpen 2002: 6/74 (8%)

2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen

•

Prostitueés: mannen

– Antwerpen 2002: • 3/11 (27%) – Brussel 2000: • 8/21 (38%) • 20/23 (87%)

2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen

•

Drugsgebruikers

– Antwerpen, Free Clinic – Mannen • 2001: 9/175 (5,1%) • 2002: 10/171 (5,8%) – Vrouwen • 2001: 6/79 (7,6%) • 2002: 6/88 (6,8%)

PEP after sexual exposture

Risk evaluation • Type of contact: what happened? • With whom?

• How long ago?

Vaginal transmission of SIV: fast phase of lenti-virusses

PEP opportunity < 72 hours

Nature Vol 464 11 March 2010 217-223

PEP indications

• •

www.SBIMC.org

www.BVIKM.org

HIV drugs available

Toekomst hiv-therapie?

+ dolutegravir-variant In 1of 3-maandelijks toediening IM

PEP drugs used

• Tri-therapy= Standard – 2 Reverse transcriptase inhibitors – 1 Protease inhibitor • Bi-therapy – 2 Reverse transcriptase inhibitors

Often used schedules

• • •

Reverse transcriptase inhibitors ‘2 drugs in one’

– Combivir – Truvada

Protease inhibitors

– Kaletra (booster included) – Reyataz – Darunavir +booster +booster

Institute of Tropical Medicine/ UZA

• Standard schedule – Combivir – Kaletra • If index HIV-positive – & resistance profile known • Adaptation schedule

Institute of Tropical Medicine/ UZA

• Practically – Often high rish exposures • Weekends • Night – Starters-kit at emergency ward UZA • 4 days dose – Consult ITM as soon as possible • Counselling • Follow-up dose

Proposal for prisons

• Organise – 1. Starters-kit – 2. Ask advice • Local AIDS reference center – Next working day

Do not use

• Viramune – Hepatotoxicity – Hypersensitivity • Stocrin – In pregnant women • Ziagen – hypersensitivity

Beware

• Protease inhibitors – Anticonception pill not reliable

Communication double message

• HIV – Often not very infectious • But if infected – Early HIV-infection • Transmission rates extremely high • Avoid sex • Use condoms • Do not get pregnant

VL Plasma Tot 100 miljoen Kopijen per ml Theoretische curve Verloop Hiv-virale lading: RNA (VL) VL Sperma Indien soa Soa-therapie 0 1 2 3 4 Weken 1 Jaren 5 10 13

Lab-tests

• If patient in high risk group – Is patient already HIV-positive? • HIV-antibody test: quick test • If HIV quick test – Positive: no PEP

Lab-tests

•

Baseline

– Hemato – Transaminases – HIV-antibody test – HIV-antigen test – Syfilis (RPR, TPPA) or (VDRL, TPHA) – Hepatitis A, B, C-serology – Women: pregnancy test • Hepatitis-B-vaccination – Rapid schedule if not vaccinated

Lab-tests

•

6 weeks, 3 months

– HIV-antibody test – Syfilis (RPR, TPPA) or (VDRL, TPHA) – Hepatitis A, B, C-serology • If accident in professional setting – Also testing at 6 months

Conclusions

• ‘Pharmaco-prevention’ – It works, if you take your pills • PEP – Window of opportunity: short – If PEP-start • Tri-therapy by preference – Expert advice < 72 hours • TASP – +/- 100% effective, biologically – Less effective, if sexual contact outside relationship • PrEP – More questions than answers