Transcript Download de samenvatting (PDF)

Novel Cinchona Derived Organocatalysts. New Asymmetric Transformations
and Catalysis
A.C. Breman
Samenvatting
Enzymen zijn verantwoordelijk voor de synthese van enantiomeer zuivere stoffen uit
prochirale verbindingen in levende organismes. Elk enzym heeft een actief centrum
waar de stereoselectieve synthese plaats vindt. Het nabootsen van het actieve
centrum van enzymen dat een actief metaal bevat, is al een aantal decennia intensief
onderzocht. Maar het imiteren van een enzym dat geen metaal bevat in het actieve
centrum is pas sinds het eind van de vorige eeuw intensief onderzocht. Deze manier
van het synthetiseren van chirale moleculen is nu bekend als ‘asymmetrische
organokatalyse’ en is nu een gerenommeerd veld om verbindingen te synthetiseren
met een hoge enantiomere overmaat. Een belangrijke groep katalysatoren binnen dit
veld zijn de Cinchona alkaloïden (schema 1). Dit type verbindingen is belangrijk in
asymmetrische organokatalyse, omdat deze natuurstoffen goedkoop zijn,
verkrijgbaar zijn in beide pseudo–enantiomere vormen en bruikbare functionele
groepen bevatten in een geschikte chirale omgeving. Het basische stikstofatoom in
het bicyclische chinuclidine ringsysteem kan door deprotonering nucleofielen
genereren. De C9 OH–groep kan elektrofielen activeren door middel van
waterstofbrug vorming. Zo is het mogelijk om Cinchona alkaloïden te gebruiken als
bifunctionele organokatalysatoren. Verder kunnen deze alkaloïden gemakkelijk
chemisch worden aangepast waardoor functionele groepen kunnen worden
geïntroduceerd die de activiteit van de katalysator verhogen.
10
11
11
3
R
8
9
4'
4'
N
1
OH
1' N
kinine R = OMe
cinchonidine R = H
3
OH
4
6'
10
N
9
8
1' N
4
1
6'
R
kinidine R = OMe
cinchonine R = H
Schema 1. De vier meest voorkomende Cinchona alkaloïden.
In hoofdstuk 1 wordt een korte inleiding gegeven over covalente en non–covalente
activering in asymmetrische organokatalyse. Vervolgens wordt de geschiedenis van
Cinchona alkaloïden beschreven, bestaande uit de ontdekking, isolering,
karakterisering en totaalsynthese. Als laatste worden de chemische toepassingen
van Cinchona alkaloïden besproken. (Gemodificeerde) Cinchona alkaloïden
katalyseren vele reacties met hoge enantioselectiviteit, maar de mechanismes van
deze reacties zijn nog vaak onduidelijk.
In hoofdstuk 2 wordt het asymmetrisch introduceren van thiolen op het β–
koolstofatoom van aminozuren door middel van een organokatalytisch proces
beschreven (schema 2). Hiervoor is een nieuw type Michael–acceptor ontwikkeld,
gebaseerd op α,β–dehydro–α–aminozuren. Het beschermen van het stikstofatoom
met een TFA–groep is cruciaal gebleken om het enamine karakter van de dubbele
binding te onderdrukken. Deze derivaten van α,β–dehydro–α–aminozuren zijn
vervolgens toegepast in een thioladditie. Cinchona alkaloïden gemodificeerd op de
C6’–positie met een thioureum zijn goede katalysatoren gebleken. Hiermee zijn
goede opbrengsten, lage tot redelijke diastereoselectiviteit en een enantiomere
overmaat tot 95% verkregen. Door het veranderen van het zwavelnucleofiel (PhSH
naar BnSH) is inversie van de stereochemie op het β–koolstofatoom voor het hoofd–
diastereoisomeer waargenomen. Verder is aangetoond dat de additieproducten
kunnen worden omgezet naar bruikbare bouwstenen voor peptide–chemie.
MeO
O
R1
O
N
N
H
F3C
R2SH
gemodificeerde Ci nchona
katalysator (10 mol%)
CH2Cl2, kt
O
O
O
R1
SR2
*
*
H
S
O
N
N
H
F3C
Ph
FmocHN
O
O
opbrengst tot 97%
dr tot 80:20
ee tot 95%
OH
H
O
Schema 2. Thiol–additie aan derivaten van α,β–dehydro–α–aminozuren.
In hoofdstuk 3 wordt het optimaliseren van de reactiecondities voor de additie van
thiolen aan derivaten van α,β–dehydro–α–aminozuren beschreven. Om deze
methode meer toepasbaar te maken, zijn twee facetten belangrijk: i) het verbeteren
van de diastereoselectiviteit en ii) het gebruik van katalysatoren die gemakkelijk
verkregen kunnen worden. Door het veranderen van het type waterstofbrugdonor
wordt de activiteit van de katalysator aangepast en door het introduceren van een
benzylether op de C9–positie van kinidine, wordt het mogelijk grote hoeveelheden
katalysator te verkrijgen. De synthese van de verschillende types
waterstofbrugdonoren op de C6’–positie wordt eerst beschreven. Vervolgens zijn de
thiol addities aan derivaten van α,β–dehydro–α–aminozuren en aan α,β–
onverzadigde N–geacetyleerde oxazolidinonen onderzocht met deze katalysatoren
(schema 3).
O
R1
R2SH
katalysator (10 mol%)
O
N
O
CHCl3, –20 °C
SR2 O
R1
O
N
O
OBn
opbrengst tot 99%
ee tot 94%
O
F3C
R2SH
katalysator (10 mol%)
R1
N
H
N
O
O
R1
H
O
O
CH2Cl2, kt
F3C
N
H H
N
SR2
N
N
O
O
O
opbrengst tot 99%
dr tot 93:7
ee tot 99%
O
N S
H
O
R3
Schema 3. Optimalisatie studies.
In de thioladditie aan α,β–onverzadigde N–geacetyleerde oxazolidinonen is inversie
van de stereochemie van het product waargenomen, wanneer het type
waterstofbrugdonor van thioureum naar sulfonamiden is veranderd. Het introduceren
van elektrondonerende groepen op het sulfonamide heeft geresulteerd in verdere
verbetering van de enantioselectiviteit. De sulfonamiden bleken ook de beste
katalysatoren te zijn voor de additie van thiolen aan derivaten van α,β–dehydro–α–
aminozuren wat betreft diastereoselectiviteit en enantioselectiviteit. In deze reactie is
geen inversie van de stereochemie waargenomen ten opzichte van de thioureum
katalysator. Om de toepasbaarheid van de ontwikkelde chemie aan te tonen zijn de
β–gefunctionaliseerde aminozuren toegepast in “native chemical ligation”.
Een experimentele studie om meer inzicht te krijgen in het mechanisme van door
Cinchona alkaloïden gekatalyseerde reacties is beschreven in hoofdstuk 4. Hiervoor
zijn analogen van kinidine gesynthetiseerd met aanpassingen in het chinuclidine
ringsysteem (schema 4). De aanpassingen hebben erin geresulteerd dat de richting
en de basiciteit van het elektronenpaar van het stikstofatoom is veranderd. De
bicyclische systemen zijn bij voorkeur gesynthetiseerd door reacties van secundaire
amines met chirale epoxides. Het was niet mogelijk gebleken om het [3.2.2]–analoog
via deze route te verkrijgen. Daarom is een racemische synthese verricht, gevolgd
door het scheiden van de enantiomeren. Vervolgens zijn de analogen in vier
verschillende conjugaat–addities onderzocht en vergeleken met drie bekende
katalysatoren. Uit de resultaten is naar voren gekomen dat de aanpassingen in het
chinuclidine ringsysteem een grote invloed kunnen hebben op de enantioselectiviteit.
De activiteiten van de katalysatoren zijn gemeten met kinetische methoden en de
pKAH’s zijn bepaald met fluorescentie spectroscopie. Hieruit is gebleken dat de
activiteit van de katalysator niet direct gecorreleerd kan worden aan de basiciteit van
het tertiaire stikstofatoom.
m
OH
n
o
N
N
OMe
1
2
3
4
5
6
n
1
1
0
1
1
2
m
0
1
1
2
1
1
o
1
0
1
1
2
1
EWG
R1
+
NuH
katalysator
R1
R2
Nu
* * EWG
R2
Schema 4. Synthetische analogen van kinidine toegepast in conjugaat–addities.
In hoofdstuk 5 is een nieuwe strategie om Cinchona alkaloïden en analogen te
synthetiseren beschreven. De belangrijkste stap is een intramoleculaire
hydroaminering van alkynen, waardoor 2–alkylideenchinuclidines worden verkregen
(schema 5).
R1
R2
AgOTf
5
( mol%)
N
N
R1
N
H
tolueen
100 °C
OMe
OH
N
N
OH
R2
OMe
N
Schema 5. Door zilver gekatalyseerde intramoleculaire hydroaminering van alkynen.
AgOTf bleek de meest geschikte katalysator voor de cyclizatie te zijn. De gevormde
producten zijn verkregen in hoge opbrengsten en in de meeste voorbeelden als Z–
isomeer. Alleen wanneer het alkyn met een chinoline is gesubstitueerd, isomeriseert
het gevormde Z–isomeer volledig naar het meer stabiele E–isomeer. Het verschil in
reactiviteit tussen cis–3,4–digesubstitueerde piperidines en 4–mono–gesubstitueerde
piperidines is ook onderzocht. De cis–3,4–digesubstitueerde piperidines reageren
sneller dan de mono–gesubstitueerde omdat de conformationele voorkeur van de
propynyl–groep voor de axiale positie groter is. De Cinchona alkaloïden
dihydrokinidine en dihydrokinine zijn verkregen in twee stappen na de
cyclisatiereactie.