Transcript Insuline

Diabetescafe
23-4-2014
Fokke Meima
kaderhuisarts diabetes
Inventarisatie vragen
INSULINE
Vetweefsel
(grote
adipocyten)
inflammatie
ontstekingsfactoren
(TNF, IL-6, etc)
Insuline
SU derivaten
Incretines
pancreas
Insuline
Insuline
gevoeligheid
effect
Hyperinsulinemie
adiponectine
vrije vetzuren
(FFA)
Metformine
TZD
lipotoxiciteit
Macrovasculaire
TG afgifte
schade
lever
spierweefsel
Glucose opname
Microvasculaire
schade
Insuline deficiëntie
Insuline resistentie
Hyperglycemie
Glucose afgifte
glucosetoxiciteit
3
Wat gebeurt er tijdens een maaltijd?
Veel insuline
Wat gebeurt er tijdens vasten?
Weinig insuline
De rol van insuline
• Zorgt dat suiker in de cellen kan komen om
daar als brandstof te dienen
• Remt de neiging van de lever om vet en eiwit
om te zetten in suiker
• Zorgt dat overtollig voedsel wordt opgeslagen
als reserve (vet)
Wat gebeurt er bij insulinetekort?
• Lever zet vet en eiwit om naar suiker
• Verbranding door cellen niet efficient (bv
spieren: moeheid)
• Bij ernstig insulinetekort:
– Vele weefsel stappen over op andere
brandstoffen (vetverbranding)
Diabetes mellitus type 2
• Twee hoofdfactoren
– ongevoeligheid van het lichaam voor insuline, door overgewicht, te
weinig beweging, sommige medicijnen, sommige ziekten
– onvoldoende aanmaak van insuline
• Preventie van complicaties
• Risico’s afhankelijk van:
– Ziekteduur
– Kwaliteit van (glucose)regulatie
Leefstijl 2014
Diabetesprevalentie, 2001-2009
CBS, 2010
Toekomst
Baan et al, Ned Tijdschr Geneeskd
2009
Onze regio?
Diagnostiek
Klachten als gevolg van hoge bloedsuiker ( “te laat!”):
-Dorst
-Polyurie
-Moeheid
-Gewichtsafname
-Jeuk
Dus liever opsporen door screening
Complicaties
“Algemene” Hart-vaatziekten
-Myocardinfarct
-CVA
-PAV
“Suiker-specifieke” complicaties
Nefropathie
Retinopathie
Neuropathie
Micro-angiopathie
-
Behandeling
- Risicofactoren in kaart brengen
- Educatie en motivatie: weet u
evenveel als uw dokter???
- Leefstijl: voeding, bewegen, roken
staken
- Medicijnen
Streefwaarden oude stijl
• HbA1c < 53 mmol/mol
• Systolische bloeddruk < 140 mmHg
• LDL-cholesterol < 2,5 mmol/l
UKPDS 33: intensief vs
conventioneel (HbA1c 7 vs 7,9)
• Intensive bloedsuikerregulering door hetzij
sulphonylureum (tolbutamide, glimepiride) or
insuline vermindert het risico op microvasculaire
(suiker-specifieke) complicaties, maar niet het risico
op hart-vaatziekte, in patienten met type 2
diabetes.
• Lancet 1998; 352: 837–53
Het glycaemische dilemma
• Intensieve glycaemische controle werkt bij nieuwe T2DM wel
aardig, maar minder goed dan we dachten
• Zou het beter worden als je ze langer vervolgt?
– UKPDS post-trial monitoring
• Zou het beter gaan als je nòg strengere targets hanteert?
– “The mega-trials”: ADVANCE, ACCORD, VADT
UK Prospective Diabetes Study
20 jaar vergelijkend onderzoek, 1977 to 1997
 5,102 patienten met recent ontdekte diabetes, tussen
1977 en 1991
10 jaar “Post-Trial Monitoring” van 1997 tot 2007
 Jaarlijks vervolgonderzoek van de overlevenden
Gemiddelde observatieduur 17.0 jaar, spreiding 16 tot 30 jaar
Na lang wachten helpt het toch een beetje
(combinatie van alle complicaties)
Na lang wachten ook kleine invloed op sterfte
ACCORD trial
• The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
Study Group (2008) Effects of intensive glucose
lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 358:2545–
2559
• Doel: zeer strenge bloedsuiker-regulatie bij
patienten met enkele jaren diabetes en reeds
aanwezige schade.
• Meer dan 10000 deelnemers!
Risico op overlijden bij zeer strenge
suikercontrole (ACCORD studie)
1.41%/yr
1.14%/yr
HR = 1.22 (1.01-1.46)
P = 0.04
Glucose dus onbelangrijk???
• Nee, er is wel enig effect op het optreden van
hart- en vaatziekten (maar niet heel veel)
• En er is een duidelijk effect op het optreden
van “suiker-specifieke” complicaties:
– Netvliesschade
– Schade aan zenuwweefsel
– Sommige vormen van nierschade
Nieuw in de standaard
• Gliclazide als eerste-keuze SU
• Streefwaarden HbA1c gewijzigd en geindividualiseerd
Leeftijd <70
Leeftijd >70
Leefstijl/
Metformine
≤ 53 mmol/mol
≤ 53 mmol/mol
Andere middelen
Diabetes duur
< 10 jaar
Diabetes duur
≥ 10 jaar
≤ 58 mmol/mol
≤ 64 mmol/mol
Bloedsuikerverlagende behandeling
Liefst altijd aanpak van “alle” risicofactoren
-Glucosehuishouding
- Metformine
- SU-derivaten (tolbutamide, glimepiride=Amaryl® ,
gliclazide=Diamicron®, glibenclamide=Daonil®
- Acarbose
- DPP4-remmers
- GLP-1 analogen
- Dapagliflozine
-Bloeddruk
-Cholesterol en bloedvetten
Metformine
• Verhoogt de gevoeligheid van weefsels voor
insuline
• Insuline kan efficienter werken
• Er is minder insuline nodig
• Alvleesklier wordt gespaard
• Alle regelmechanismen intact: geen hypo’s!
• Bewezen gunstig effect op complicaties
SU-derivaten
(tolbutamide, glimepiride, gliclazide)
• SU derivaten stimuleren de alvleesklier om insuline
aan te maken
• Zij doen dat zodra ze in het bloed verschijnen en zo
lang ze aanwezig zijn
• Doen dat dus ook als er geen insuline nodig is!
(vasten, lage bloedsuikers)
• Regelmechanismen van de alvleesklier blijven deels
intact
• Risico op hypo’s vooral bij langwerkende preparaten
• Hypo’s -> honger -> eten -> gewichtstoename
Insuline
• Werkt zodra het in het bloed verschijnt en zo
lang het aanwezig is
• Doet dat dus ook als er geen insuline nodig is!
(vasten, lage bloedsuikers)
• Regelmechanismen van de alvleesklier geheel
uitgeschakeld
• Risico op hypo’s!
• Hypo’s -> honger -> eten -> gewichtstoename
Nieuwe middelen: wat willen we?
•
•
•
•
•
Makkelijk in te nemen
Veilig
Geen hypo’s
Geen gewichtstoename
Effectief in het voorkomen van complicaties
Geneesmiddelenonderzoek
• Fase 1
– Onderzoek bij gezonde vrijwilligers (20-100)
• Fase 2
– dosis, veiligheid en de effectiviteit van het geneesmiddel
worden getest bij (enkele honderden) patienten
– meestal dubbelblind
• Fase 3
– effectiviteit, voordelen en bijwerkingen bij (honderden tot
duizenden) patienten
– meestal dubbelblind
Incretine-hormonen (GLP-1 en GIP)
Inname
van
voedsel
Glucoseafhankelijk
 Insuline
uit bètacellen
(GLP-1 en GIP)
Maag-darmkanaal
Afgifte van
incretines in
darm
Pancreas
Bétacellen
Alfacellen
Insuline
verhoogt
perifere
glucoseopname
Regulering
bloedglucose
Actief
GLP-1 en GIP
Snelle afbraak
door DPP-4
 Glucagon
uit alfacellen (GLP-1)
Glucoseafhankeljik
Verhoogd insuline
en verlaagd
glucagon:
minder
glucose
uit lever
T ½ enkele minuten
Bewerkt naar Brubaker, P.L., Drucker, D.J. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander, M. e.a. Lancet 2002;359:824–830; Ahrén, B. Curr Diab
Rep 2003;3:365–372; Buse, J.B. e.a. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
0808JAN07NL368SS0807
DPP-4-remming verhoogt spiegels van biologisch
actieve incretines GLP-1 and GIP
Maaltijd
DPP-4-remmer
DPP-4enzyme
GIP en GLP-1
afgifte in darm
GIP (1–42)
GLP-1 (7–36)
Snelle afbraak
(minuten)
GIP (3–42)
GLP-1 (9–36)
GIP en GLP-1 werking
Bewerkt naar Deacon, C.F. e.a. Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer, T.J. e.a. Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén, B. Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Deacon, C.F. e.a. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber, A.E. J Med Chem 2004;47:4135–4141.
0808JAN07NL368SS0807
Welke hebben we?
Werkt een DPP4-Remmer beter dan een SU?
Waarom wel nuttig: hypo’s en gewicht!
Tweede incretine-benadering:
Niet afbraak remmen, maar een minder afbreekbaar produkt
Maaltijd
DPP-4-remmer
DPP-4enzyme
GIP en GLP-1
afgifte in darm
GIP (1–42)
GLP-1 (7–36)
GIP en GLP-1 werking
Snelle afbraak
(minuten)
GIP (3–42)
GLP-1 (9–36)
GLP-1 analoog:
GEEN AFBRAAK
Verschil DPP4-R en GLP-1 analoog
Verschil GLP-1 agonisten en DPP4-remmers
GLP1-analogen
•
•
•
•
•
Werking sterker dan de DPP-4 remmers
Moeten per injectie worden toegediend
2x daags (Exenatide = Byetta®)
1x daags (Liraglutide = Victoza®)
1x per week (Exenatide = Bydureon ®)
Verschil GLP-1 agonisten en DPP4-remmers
Verschil GLP-1 agonisten en DPP4-remmers
Acarbose = Glucobay®
• Niet nieuw, maar oud, nu bezig met een
come-back
• Werkt door vermindering van opname van
suiker uit de darm
• Overtollige suiker verdwijnt met de ontlasting
• Bacterien in de darm genieten ervan en
vormen gas: winderigheid
• Veilig! Geen bijwerkingen van belang
Dapagliflozine (Forxyga®)
•
•
•
•
Nieren maken voor-urine, die glucose bevat
Uit de voor-urine wordt glucose teruggehaald
Dapagliflozine remt het terughalen van suiker
Ongeveer 50-60 gm suiker verdwijnt in de
urine
• Bacterien houden daarvan: urineweginfecties
en vaginale schimmel als bijwerking
Andere Middelen
HbA1c daling
tov nepmiddel
Kans op
hypoglycaemie
Effect op
gewicht
Lange termijn
veiligheid
Kosten
Repaglinide
11 mmol/mol
Gering
Toename
Goed
Goedkoop
Acarbose
8-9 mmol/mol
Geen
Geen
Goed
Goedkoop
DPP-4
remmers
7-9 mmol/mol
Geen
Geringe
toename
Onbekend
Duur
GLP-1
analogen
11 mmol/mol
Geen
Afname
Onbekend
Duur
Pioglitazon
11 mmol/mol
Geen
Toename
Slecht
Goedkoop
DiHAG-Langerhans 45
Conclusie nieuwe middelen
•
•
•
•
Sommigen oud en vertrouwd
Andere nieuw en veelbelovend
Sommige zo-zo
Voor allen geldt: we hebben geen resultaten
van fase 3 onderzoek, dus we weten niet of
het complicaties echt voorkomt
• Resultaten verwacht 2015-2016
25-4-2014
Huisartsenzorg Diabetes Regio Deventer
46
Toename gebruik
diabetesmiddelen
Stichting Farmaceutische Kengetallen
2010
Tot slot
25-4-2014
• Het wordt pas spannend
als het echt werkt
• Glucose-regulatie is echt
maar één aspect van
diabetesbehandeling
• Probeer te begrijpen wat
uw medicijnen doen en
denk kritisch na over vooren nadelen
Huisartsenzorg Diabetes Regio Deventer
48
Lid van de kudde?
25-4-2014
Huisartsenzorg Diabetes Regio Deventer
49