Diagnostische aanwinsten voor reumatoïde artritis en osteoporose

.05

Diagnostische actualiteiten

Reumatoïde artritis INLEIDING

Reumatoïde artritis (RA) is een systemische auto immuunziekte waarvan de oorzaak vooralsnog onbekend is. Ze is de meest voorkomende inflamma toire gewrichtsaandoening in de wereld (1% van de wereldbevolking is aangetast waarvan 2 maal meer vrouwen dan mannen). De aandoening wordt gekenmerkt door progressief evoluerende boterosies en vernietiging van het kraakbeen. Een vroegtijdige diagnose is noodzakelijk om zo vlug mogelijk een behandeling in te stellen en zodanig het ziekteproces te vertragen.

DIAGNOSE

De diagnose wordt gesteld aan de hand van klinische, radiologische en biologische kenmerken. In de begin fase steunt de diagnose voornamelijk op de kliniek: ochtendstijfheid (>1 uur), perifere en symmetrische polyartritis (synovitiden), het geheel reeds meer dan 6 weken evoluerend. Door de verbetering van het therapeutische arsenaal was de nood naar een vroegtijdige diagnose groot, vandaar de zoektocht naar geschikte biologische parameters ter bevestiging van een beginnende reumatoïde polyartritis.

Tot recent was dé routinetest bij uitstek de bepaling van de reumafactor (RF). Aanwezigheid van RF is tot op heden het enige biologische criterium dat weerhouden wordt binnen het diagnostisch panel opgesteld door het

American College of Rhumatology

(ACR) van 1987.

Meer specifieke merkers, zoals de anti-filaggrine antilichamen die zowel de anti-keratine (AKA) als de anti-perinucleaire factor antilichamen (APF) omvatten, werden opgespoord. Deze testen kennen echter een lage gevoeligheid en een gebrek aan standaardisatie.

Vrij recentelijk werd aangetoond dat hogergenoemde antilichamen bij RA-patiënten hetzelfde gecitrullineerde eiwit van filaggrine herkennen. Immunologische testen voor de bepaling van de antilichamen gericht tegen dit gecitrullineerde eiwit werden ontwikkeld (anti-CCP = anti-Cyclic Citrullinated Peptides, type IgG). Hun performantie ten opzichte van de klassieke merkers werd het onderwerp van meerdere studies.

laboratorium

Diagnostische aanwinsten voor reumatoïde artritis en

KLINISCHE TOEPASSING

De anti-CCP antilichamen hebben een grotere specificiteit voor RA dan de reumafactor (weinig vals positieven) (tabel 1). Een positief resultaat betekent de aanwezigheid van anti-CCP antilichamen die vooral voorkomen bij patiënten met RA en niet zozeer bij aanverwante gewrichtsaandoeningen (tabel 2).

Bij minstens 35% van de RA-patiënten met negatieve reumafactor zijn de anti-CCP antilichamen positief.

Tabel 1 Vergelijking tussen anti-CCP en andere parameters Test

AKA APF RF Anti-CCP RF + anti-CCP

Gevoeligheid (%)

30 – 60 40 – 90 70 – 75 75 – 80 > 80

Specificiteit (%)

90 75 – 90 85 > 95 > 98

Tabel 2 Overzicht anti-CCP positieve aandoeningen Patiëntengroep

Bloeddonoren Reumatoïde artritis RF+ RF Systemische Lupus Erythematosus Sclerodermie Sjögren-syndroom Polymyositis/dermatomyositis Andere reuma-pathologie Borreliosis (Lyme) Inflammatoir darmlijden Virale infectie Auto-immuun thyroïditis 1 1 6 2 0

% anti-CCP positief

1 - 2 > 90 > 35 8 5 3 0 De anti-CCP antilichamen hebben een gevoeligheid van 75 à 80% (m.a.w. 20 à 25% van de RA-patiënten zijn anti-CCP negatief). De helft van alle patiënten die later naar RA evolueren, zijn reeds in de beginfase anti-CCP positief.

Uit de praktijk blijkt dat het ideale antilichaam niet bestaat en dat de bepaling van één enkele test niet geschikt is voor de bevestiging van RA. De vergelijking met andere anti-filaggrine-methoden doet vermoeden dat een combinatie van testen een betere serologische diagnostiek oplevert. De bepaling van RF en anti-CCP moeten in eerste instantie volstaan op voorwaarde dat de aanvraag gericht gebeurt. Andere anti-filaggrine testen hebben hun nut als de anti-CCP antilichamen negatief zijn.

PROGNOSTISCHE WAARDE

Anti-CCP positiviteit lijkt geassocieerd te zijn met de meer erosieve vormen van RA. Zo zullen op het moment van de diagnose de radiologische boterosies intenser zijn bij patiënten met positieve anti-CCP dan bij diegene met negatieve anti-CCP maar even erg na 4 jaar evolutie. De kliniek correleert dan weer beter met de IgM reumafactor.

PRAKTIJK

Afname: droge buis (serum) Interpretatie: < 25 U/mL: negatief 25-50 U/mL: twijfelachtig, later herbepalen > 50 U/mL: positief

BESLUIT

De anti-CCP antilichamen waarvan het belang bij reumatoïde artritis vrij recentelijk is aangetoond, ondersteunen de diagnose door hun hoge specificiteit – in tegenstelling tot de reumafactor – en door hun vroegtijdige detectie. Hierdoor kan een gepaste behandeling vroeger worden ingesteld.

Deze vroegtijdige merkers hebben ook een prog nostische waarde: de meer erosieve vormen van reumatoïde artritis zijn vaker anti-CCP positief.

2 Diagnostische actualiteiten laboratorium

osteoporose

Osteoporose INLEIDING

Osteoporose is een atrofie van het skelet gekenmerkt door een verlaagde botmassa en een micro-architecturale afbraak van het beenweefsel. Ze leidt tot brozere botten met een verhoogde kans op fracturen. De aandoening treft voornamelijk ouderen (vrouwen > mannen). De incidentie neemt toe met de levensduur, de ziekte vormt dan ook een groot probleem binnen de volksgezondheid.

Vandaag de dag kan de botremodellering aan de hand van verschillende biologische parameters op een eenvoudige, niet-invasieve manier geëvalueerd worden.

MERKERS VAN BOTREMODELLERING

De botremodellering is een complex botvernieuwings proces waarbij “oud” bot vervangen wordt door “nieuw” bot door de continue samenwerking van osteoclasten, verantwoordelijk voor de botafbraak, en osteoblasten, verantwoordelijk voor de botvorming.

Belangrijke risicofactoren voor botverlies zijn menopauze, leeftijd, bepaalde aandoeningen (vb.

hyperparathyroïdie, diabetes type I, anorexia nervosa) of behandelingen met corticoïden of schildklierhormonen.

Tabel 3 somt de meest interessante en performante merkers op van botvorming en van botafbraak.

Tabel 3 Biochemische merkers van botremodellering Specimen

Serum

Botvorming

* Osteocalcine * Alkalische fosfatase, totaal en botfractie (ostase)

Botafbraak

* C-terminaal telopeptide van collageen I (CTX) Urine * N-terminaal telopeptide van collageen I (NTX) * Collageen crosslinks ((desoxy) pyridinoline) Bij de klinische interpretatie van de botmerkers dient steeds rekening gehouden met pre-analytische variabiliteitsfactoren. Factoren zoals leeftijd, geslacht, hormonale status, nier- of leverfunctie, ziekte, medicatie of recente fracturen zijn niet “controleer baar” en maken een voorzichtige interpretatie van de resultaten noodzakelijk. Ander factoren zoals uur van staalafname, staalbewaring of de invloed van een maaltijd, zijn daarentegen wel “controleerbaar” en hun standaardisatie zal toelaten de pre-analytische merkervariabiliteit te verminderen.

De diagnose van osteoporose wordt uiteindelijk niet door de botmerkers gesteld. Ze is veeleer gebaseerd op de meting van de botmineraaldichtheid (BMD). De bepaling van de botmerker(s) moet beschouwd worden als zijnde complementair met de BMD-meting.

KLINISCHE TOEPASSING

De botmerkers vinden hun klinische toepassing bij de osteoporotische patiënt om:

1. te helpen bij de therapeutische beslissing:

Een verhoogde concentratie van een botafbraak merker voorspelt een 2 tot 6 maal hogere kans op botverlies dan wanneer de merker normaal is. Ze is geassocieerd aan een verhoogd risico op een osteo porotische fractuur, onafhankelijk van de BMD. Een verlaagde BMD en een verhoogde CTX verdubbelt het relatieve risico op een heupfractuur bij de oudere vrouw (van 2.2% naar 4.8%).

2. de doeltreffendheid van de ingestelde behandeling op te volgen:

De botmerkerconcentraties dalen na enkele weken behandeling (de merkers voor botafbraak dalen vlugger dan die voor de botvorming). De daling van de concentratie op korte termijn is gecorreleerd met een toename van de BMD op lange termijn (figuur 1). Welke merker ook gekozen wordt, voor de therapeutische follow-up dient men steeds dezelfde merker aan te vragen (bepaling vóór aanvang therapie en 3 tot 6 maanden later).

3

Figuur 1 BMD op lange termijn met verandering van de botmerkers % verandering BMD

3 Actieve behandeling 0 -3 2 jaar Placebo

% verandering botmerker

30 0 Placebo -30 3 maanden Actieve behandeling Meetfoutmarge Een significante BMD-verandering wordt vaak pas gezien na 2 jaar behandeling. Rekening houdend met een 10 à 15% meetvariabiliteit, wordt een significante daling in botmerkerconcentratie reeds waargenomen na 3 maanden behandeling.

OPMERKINGEN

Bij een recente beenbreuk is de verhoogde botmerker concentratie niet representatief voor de botremodel lering als dusdanig, maar eerder een voorbijgaand fenomeen van botherstel.

De bepaling van osteocalcine moet vermeden worden bij nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min). Bij ernstige leverinsufficiëntie moeten alle botmerkers met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden.

PRAKTIJK

Staalafname:

Osteocalcine: droge buis (serum), Ostase: CTX: moet het labo bereiken binnen de 3u droge buis (serum) droge buis (serum), ’s morgens (bij voorkeur nuchter) NTX: Crosslinks: 2de urinelozing, ’s morgens, nuchter 24u-urine.

Interpretatie:

Voor een significante toename van de BMD (> 3%) met een specificiteit van 90% (≤ 10% vals positieven) moeten de merkerconcentraties ná behandeling in de volgende percentages dalen ten opzichte van vóór de behandeling: NTX urine: CTX serum: - 45 tot - 65% - 35 tot - 55% Osteocalcine, ostase: - 20 tot - 40% (opmerking: de eerste cijfers komen overeen met een hormonale substitutiebehandeling, de tweede cijfers met een bisfosfonaten-behandeling).

BESLUIT

Een verhoogde botmerkerconcentratie is een sterk bewijs van een toegenomen botremodellering en laat toe om het botverlies en de bijhorende kans op fractu ren te voorspellen. Omgekeerd wijst een daling van de concentratie op een therapeutische doeltreffendheid.

4 Diagnostische actualiteiten laboratorium Laboratorium LBS ©2005. Alsembergsesteenweg 196-202, 1190 Brussel.

Tel.: 02 349 67 11 • Fax: 02 346 11 51 • email: [email protected]