Transcript Presentatie Niels van de Donk

MULTIPEL MYELOOM
NIELS VAN DE DONK
Afdeling Hematology, VU University Medical Center Amsterdam
November 2014
Tot op het bot
Geschiedenis
Gelukkig zijn de mogelijkheden voor behandeling
sterk verbeterd de afgelopen jaren
Toekomst
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Oude Egypte: myeloom
Nerlich Oncol Reports 2006
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
1844
1844: Eerste beschrijving myeloom door Solly; 39jarige Sarah Newbury
R/ rabarber en sinaasappelschil
Solly Med Chir Trans Lond 1844
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Tweede goed beschreven casus: 1844
Thomas Alexander McBean, 45 jaar
Moe, botpijnen en botbreuken
Therapie van Dr Watson: aderlatingen + onderhoud met
bloedzuigers, zonder succes
Hierna staal + kinine
Henry Bence Jones beschrijft de urine van patient
1846 overlijd hij en volgt autopsie
Macintyre Med Chir Trans lond 1850; Bence Jones Philos Trans R Soc lon 1848
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Atrofie door eiwit in de urine
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
1846
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Otto Kahler
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Melphalan
1958: Blokhin, 3 van de 6 patienten respondeert op melfalan
1962: Daniel Bergsagel start fase 2 studies in myeloom in
MD Anderson Houston, TX
Derde geneesmiddel dat getest werd was melfalan
Respons in 8/24 patienten
Blokhin Ann NY Acad Sci 1958; Bergsagel Cancer Chemother Rep 1962
VU University Medical Center
Blokhin Ann NY Acad Sci 1958; Bergsagel Cancer Chemother Rep 1962
Amsterdam The Netherlands
Melphalan
1965: Osserman (Science):
rolstoel-gebonden patienten
kunnen weer golven (18-27
holes) en zwemmen (100-150
yards/dag) na melfalan!
Letter to the editor: 500-550
yards/dag
(Withheld, Science 1965)
Osserman Science 1965; Withheld Science 1965
Osserman Science 1965; Withheld Science 1965
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Melphalan en Prednison
1969: Alexanian start fase 3 studie met melfalan-prednsion (MP)
versus melfalan.
Overlevingswinst van 6 maanden met MP
Melfalan-prednison was de standaard voor myeloom behandeling
gedurende 40 jaar
Alexanian JAMA 1969
Alexanian JAMA 1969
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Myeloom: prognose
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
2014
Op de polikliniek
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Biologie
Van De Donk Blood 2012
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Verschijnselen van de ziekte
Kwaadaardige plasmacel in het beenmerg
Produceert overmaat aan eiwit
Kan de nier aantasten
Kan het bot aantasten
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Beenmergonderzoek
Geen normale bloedcelaanmaak
door verdringing van kwaadaardige plasmacellen
Bloedarmoede – anemie - moeheid
Tekort aan bloedplaatjes – trombocytopenie - bloedingen
Tekort aan witte bloedcellen – leucopenie - infecties
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
M proteïne
Geeft meestal geen klachten
Alleen indien
Heel hoog – “stroop” in de vaten
Kleine ketens – kunnen de nier beschadigen
Soms slaat M-proteine neer in weefsels of het bindt aan
gezonde cellen
Je kunt het effect van de therapie vervolgen
Soms maken plasmacellen geen M-proteïne – non secretor
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
NIER - schade
BLOED
Vorming tot fibrillen
AMYLOIDOSE
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Amyloidose
Fibrillen die neerslaan in de organen, die schade kunnen geven
Nieren
Hart
Darmen
Zenuwen
Maar kan overal
Hoeven maar heel weinig plasmacellen te zijn en weinig Mproteine
Heeft te maken met de eigenschap van het eiwit – “lui”, gaat
liggen
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Afbraak rode bloed cellen
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Het “kwaadaardig”eiwit – het M proteine
aantonen in het bloed en de urine
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Botziekte
De plasmacel
ZET de osteoclast AAN, die het bot afbreekt
ZET de osteoblast UIT, die het bot niet meer aan
kan maken
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
MAAKT BOT AAN
BREEKT BOT AF
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
CT-whole body
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
8 cm gekrompen
GZC III, 14092012
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Kalk komt uit het bot
Calcium te hoog in het bloed
Suf, verward
Obstipatie
Dorst
Veel plassen
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
CRAB – Calcium, Renal Failure, Anemia, Bone disease
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
BEHANDELING
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
DC
NK
B
NK
T
MM cell
Cytokine-mediated
signalling
PI3K/AKT
Adhesion-mediated
signalling
VEGF
TNF-
JAK/STAT3
Cytokines
inducing
immunosuppression
MAPK
IL-6
VEGF
IGF-1
SDF-1
MM cell
NF- B
MAPK
NF- B
CRE
c-FOS SRE homology
ICAM-1
VCAM-1
Failure of immune
surveillance
LFA1
MUC1
Adhesion
molecules
BMSC
VLA4
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
“Nieuwe” middelen
Thalidomide
Softenon
Lenalidomide
Revlimid
Bortezomib
Velcade
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Wat is het effect van de nieuwe middelen
bij patienten >65 jaar?
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
MP + THALIDOMIDE versus MP
een meta-analyse van 1682 patients
30-100% >75 years!
Fayers Blood 2011
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Hebben ook de oudste patienten baat bij MPT?
JA, ook > 75 jaar
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
MP + VELCADE versus MP
San Miguel - NEJM
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
MP + LENALIDOMIDE versus MP
Patients (%)
100
75
2-Year PFS
Median PFS
MPR-R
55%
Not reached
MPR
24%
14.1 months
MP
16%
13.0 months
HR 0.423
50
Log rank P < .001
25
HR 0.850
Log rank P = .307
0
0
5
10
15
20
25
Time (months)
30
35
40
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
HOVON 87
WANT WAT IS NU HET BEST MP +
THALIDOMIDE/LENALIDOMIDE OF BORTEZOMIB
R
MP-Thalidomide
9 kuren
MP-Lenalidomide
9 kuren
Onderhoud
Thalidomide
Onderhoud
Lenalidomide
Resultaten worden gepresenteerd op ASH 2014
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Voordelen versus nadelen van de nieuwe
middelen
Voordelen
Ziekte langer weg, langere overleving
Meer kans om de functie van de nieren te verbeteren
Nadelen
Bijwerkingen
Thalidomide/Revlimid
Thalidomide/Velcade
Revlimid/Velcade
Velcade
Trombose
Zenuwschade
Beenmergremming
Gordelroos
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Trombose voorkomen bij thalidomide en
lenalidomide
Indien in combinatie met andere middelen, mn
prednison of dexamethason
Meestal alleen nodig in het begin van de behandeling
Aspirine
Heparine bij mensen die al eens een trombose
hebben doorgemaakt
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Zenuwschade – polyneuropathie
voorkomen bij thalidomide en velcade
Doof gevoel – alsof je op watten loopt, tintelingen
Pijn
Bij thalidomide doof gevoel, neemt langzaam in de tijd toe
tijdens gebruik van thalidomide
Bij Velcade soms ook pijn, kan zo maar ineens ontstaan
Meldt het aan uw dokter/verpleegkundige – de dosis moet
aangepast!
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Gordelroos voorkomen bij Velcade
2 maal daags valaciclovir slikken - Zelitrex
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Nieuwe studies voor nieuw
gediagnosticeerde patienten >65 jaar
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
MLN9708 (ixazomib citrate)
MLN9708 is een proteasoom remmer, zoals velcade
(bortezomib) in pil vorm
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
HOVON-126: Ixazomib-thalidomidedexamethason
Gerandomiseerde fase II studie in NDMM in opmaat naar fase III versus
beste arm HOVON 87
Ixazomib tot aan progressie
9Td
Ixazomib 1x/week oraal
Thalidomide 100 mg/dag
Dexamethason 40 mg/week
9 cycli per 4 weken
Placebo tot aan progressie
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Hematologen moeten meer dan naar
alleen leeftijd kijken!
Dosering op voorhand al aanpassen
Combinaties – minder van meer middelen
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
HOVON-123
≥ 75 jaar oud
Aangepaste dosering MPV, iedere kuur 5 weken
Melphalan
Prednison
Velcade
6 mg/m2
30 mg/m2
1.3 mg/m2
dag 1-4
dag 1-4
keer per week, 4 keer
Geriatrische assessments om te onderzoeken of hiermee
feasibility beter voorspelt kan worden !
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Ook nog stamcel transplanteren?
Bij patienten < 65 jaar
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
< 65 jaar + Tx
INDUCTIE
VAD
SC Tx
HDM
Progressie vrije overleving ~ 2 jaar
Overall Survival ~ 4-5 jaar
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
< 65 jaar + Tx + novel agents +
onderhoud
INDUCTIE
1 Novel Agent *
SC Tx
HDM
* HOVON 50
* HOVON 65
Onderhoud *
Thalidomide
Bortezomib
Significant hogere respons rate
Progressie vrije overleving van ~ 2 naar ~ 3 jaar
Overall Survival ~ 4-5 naar minimaal 6 jaar
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Hoge dosis Melfalan alleen mogelijk met
ondersteuning van stamcellen
STAMCELLEN
INVRIEZEN
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Novel agents alone vs intensive
therapy + novel agents: HOVON95/EMN-02 trial
Registration
Induction
4 x VCD
Stem cell apheresis
Stem cell mobilization in all pts
-1500 patients R1
-Mei 2014 accrual voltooid
4 x VMP
2 x HDM Intensification
HDM
R2
2 x VRD
Lenalidomide
none
Lenalidomide
HDM/ASCT at relapse
Consolidation
Maintenance
until relapse
VU University Medical Center
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01208766?term=Sonneveld&rank=2
Amsterdam The Netherlands
Nieuwe studies voor patienten <65
HOVON-xxx
DARATUMAB + Velcade-thalidomidedexamethason (komt verderop aan de orde)
HOVON-129:
Carfilzomib-lenalidomide-dexamethason
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Ondersteunende therapie
Voorkomen verdere bot problemen (APD)
Pijnstilling
Infecties voorkomen
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Pijnstilling
Paracetamol – evt met codeine
Morfine
Kijk uit met NSAIDs – nierschade
Bij zenuwschade – anti-epilepsie middelen of antidepressiva
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Infecties
Minder witte bloedcellen
Minder goede antistoffen
Bij aanvang van de ziekte tijdens therapie overwegen
antibiotica uit voorzorg
Bij koorts sneller antibiotica dan gemiddeld, zeker
indien verschijnselen die wijzen op een infectie met
bacteriën
Bij Velcade voorkomen van gordelroos
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Wat als de ziekte niet meer reageert op
de huidige beschikbare middelen
Slimme combinaties
Pomalidomide (tweede generatie IMiD)
Carfilzomib (tweede generatie proteasoom remmer)
Antistof therapie
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Combinaties van oud en nieuw
Lenalidomide PLUS
Bortezomib – Dexamethason
REP - REPEAT studie
Bortezomib – Dexamethason – Cyclophospamide
Melphalan – Prednisone – Thalidomide
Revlimid – Endoxan - Prednisone
Adriamycin - Dexamethason
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Wat als de ziekte niet meer reageert op
de huidige beschikbare middelen
Slimme combinaties
Pomalidomide (tweede generatie IMiD)
Carfilzomib (tweede generatie proteasoom remmer)
Antistof therapie
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Van De Donk, expert opinion in pharmacother 2013
Daratumumab
2014
Behring en Ehrlich: magic bullet
Antistof therapie
•
•
•
•
Non Hodgkin’s Lymfoom: R-CHOP/R-CVP
CLL: FC-R
Hodgkin lymfoom: brentuximab vedotin
Multipel myeloom:….
Vele verschillende antistoffen in verschillende
fases van klinische ontwikkeling
mAbs targeting
mediators of
bone disease
NF- B
RANKL , OPG
mAbs targeting
growth factors and
receptors
Notch-1
TNF- , TGF- , IL-1 ,
bFGF, IL-6, VEGF
Raf
MEK
-catenin
VEGF, FGF-2, TNF- ,
TGF- , MMPs
PI-3K JAK
Notch-1
Adhesion molecules
Anti-apoptosis
Drug resistance
Proliferation
Anti-apoptosis
Drug resistance
Proliferation
mAbs inhibting
adhesion molecules
NF- B
Akt STAT3
P42/44 MAPK
Stromal cell
IL-6, IGF-I,
VEGF, WNT
Growth factors
RANKL, MIP-1
Osteoclast
Myeloma cell
Endothelial
cell
VEGF, FGF-2, MMPs
Fibronectine
VEGF, IL-6,
TGF- , IL-10
mAbs targeting
growth factors and
receptors
PD-1/PD-L1, KIR
mAbs
targeting
growth factors
and receptors
VEGF, IL-6,
TGF- , IL-10
Angiogenesis
mAbs targeting
mediators of
bone disease
VEGF, IL-6,
TGF- , IL-10
mAbs
activating
NK cells
PD-1/PD-L1,
CD200/CD200R
mAbs
activating
T cells
Bone resorption
Bone formation
DKK1,
sFRP-2
B cell
T cell
NK cell
Immune deficiency
Dendritic cell
Osteoblast
Van De Donk Leukemia 2012
Daratumumab: anti-CD38 antistof
Daratumumab
A human CD38 mAb with broad-spectrum killing activity
67
B
Figure 1A
Weeks post-injection of LEN/BORT refractory
MM cells of patient1 in RAG2-/- c-/- cells
wk16
28
left
flank control
start
treatment
32
53
wk16
28
32
53
control
start
treatment
Inger Nijhof, clinical cancer research 2014
right
flank
Best Change in Response Paraprotein (%)
100
IMWG Criteria (for measurable disease at baseline)
80
Cohort A 8mg/kg
Cohort B 8mg/kg
Cohort C 8mg/kg
Cohort D 16mg/kg
60
40
20
16 mg/kg: in the 4 of 7 responders who had >=5% BM PCs at study entry, the BM PCs were cleared following
SU S S F S S S S S SU S F S S SUU S SU F SU SU FUUUUUU
treatment.
16 mg/kg: in theS4SofS 7S responders
who had >=5% BM PCs at study entry, the BM PCs were cleared
0
U treatment.
S S SS S S SS
following
-20
-40
-60
-80
-100
S- Serum, U – Urine, F- FLC
Presented by:
DARATUMUMAB+LENALIDOMIDE
DARA + LENA (boosting
ADCC)
scaffold
implantation
-56
0 42
tumor
inoculation
49
56
63
70
77
84
91
98
105 112 days
BLI
LEN
DARA
PBMC-T
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Daratumumab + lenalidomide-dexamethasone vs len-dex
• Phase 3: DRd vs Rd
• Patients
– >1 line of therapy
– Not LEN refractory
• Stratification: ISS at screening, lines of therapy, R exposure
• Primary objective PFS
• PFS Rd 12 months; PFS DRd 17.1 months (HR 0.70) 500 patients
• Centraal goedgekeurd (METC)
Daratumumab + bortezomib-dexamethasone vs bort-dex
MMY3006
Screening
(-28 days)
Stratify by: Cytogenetics, ISS, region
Randomize #1
Arm A
Arm B
VTD
4 cycles
Stage 1
VTD + Dara
4 cycles
Induction Phase
Stem cell mobilization, conditioning, and transplant
VTD + Dara
2 cycles
VTD
2 cycles
Consolidation Phase
Subjects with PR or better
Stage 2
Randomize #2
Dara Q8Wk
until PD
Stratify by: dara treatment, response, MRD status
Observation
until PD
(maximum of 2 years)
Followed by
observation until PD
Follow-up
Maintenance Phase
Background: Targeting KSP with
ARRY-520 (Filanesib)
Filanesib is a targeted
Kinesin Spindle Protein
(KSP) inhibitor
KSP is a microtubule motor
protein critical to the function
of proliferating cells
KSP inhibition induces
aberrant mitotic arrest and
rapid cell death
1-acid glycoprotein (AAG)
is an acute-phase serum
protein used to diagnose and
monitor inflammatory
disorders
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
VERDER IN DE TOEKOMST
Personalized therapie
CAR T cells
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Clonale Dynamiek in Multipel Myeloom
Keats Blood 2012
Precision Medicine
Backbone therapy
Targeting central
disease process
AND
Targeted therapy
Diagnostic test
t(4;14)
MMSET inhibitor
BRAF mutated
BRAF inhibitor
t(14;16)
MAF inhibitor
CD38 Chimeric Antigen Receptor structure
Antibody part
VL
Linker
T cell signaling domains
VH
CD8a
4-1BB
CD3ζ
Single chain variable fragments
Transmembrane domain
Intracellular signaling domains
Killing capacity of CARs
Cartellieri et al. 2010
Myeloom: prognose
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands
Conclusie
Van bloedzuigers en
sinaasappelschillen,
via Melfalan-Prednison,
naar daratumumab en novel agents
VU University Medical Center
Amsterdam The Netherlands