Experiência com a caspofungina no tratamento da fungemia persistente nos recém-nascidos

Orientador : Dr. Paulo R. Margotto Giancarlo Q. Fonseca - Interno - ESCS Julio Cesar A. Guimarães - Interno - ESCS

INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Aspectos Gerais

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A incidência de infecção fúngica no período neonatal tem aumentado ao longo dos últimos anos – 1,2% dos recém-nascidos (RN) que ficam internados na UTI por mais de 3 dias vão apresentar infecção fúngica 19 .

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Nos RN de menos de 1500g que sobrevivem mais de 3 dias a incidência de infecção fúngica varia entre 4 a 15% 19 .



A mortalidade por infecção fúngica é alta (30-75%) nesses RN de muito baixo peso 19 .

INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Aspectos Gerais



A infecção fúngica no recém-nascido (RN) pode estar presente ao nascimento - infecção fúngica congênita (ou candidíase congênita) ou ser adquirida mais tardiamente durante a internação hospitalar - infecção fúngica adquirida.



Em ambos os tipos de infecção, o fungo mais frequentemente encontrado é a (75%) . Outras infecções fúngicas neonatais associadas a espécies não-albicans são menos frequentes:

Candida tropicalis

(10%) e

Candida albicans Candida parapsilosis

(6%) 4 .

INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Aspectos Gerais



Infecções fúngicas neonatais causadas por fungos não pertencentes ao gênero Candida: 1.

2.

3.

4.

5.

Coccidioidomicose (Coccidioides immitis); Malassezia (Malassezia furfur); Criptococose (Cryptococcus neoformans); Histoplasmose (Histoplasma capsulatum) e Aspergilose (Aspergillus fumigatus e outras espécies de Aspergillus spp).

INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Aspectos Gerais



A maioria dos RN torna-se colonizado por Candida spp durante a vida intra-uterina ou durante a passagem pelo canal de parto 2 , uma vez que a

Candida albicans

fungo mais freqüentemente encontrado na flora vaginal e do trato gastrointestinal em adultos 8 .

é o



A colonização dos RN ocorre inicialmente na pele ou a partir da deglutição ou aspiração de secreção vaginal contaminada 1, 13 .



Após as duas primeiras semanas de hospitalização ocorre principalmente através das mãos dos profissionais de saúde que cuidam desses RN 1,2 .



INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Riscos

Prematuridade;

 

Na idade gestacional abaixo de 32 semanas o RN prematuro apresenta um decréscimo do número de neutrófilos, de células T e apresenta estrutura cutânea imatura (camada córnea quase que ausente) 19 .

Candida spp e Malassezia spp são os fungos mais freqüentemente envolvidos nas infecções fúngicas sistêmicas nos RN prematuros com peso ao nascimento inferior a 1500gramas 14,12 .



Entubação endotraqueal e traqueostomia 1 ;



O uso de cateter predispõe à ocorrência de infecção fúngica sistêmica basicamente por dois mecanismos: rompimento da barreira cutânea com a passagem do cateter e devido à infusão de solução de nutrição parenteral no cateter, particularmente as soluções hipertônicas de glicose e lipídeos 20,1 .

INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Riscos



Uso de antibióticos por tempo prolongado (largo espectro) 3,12,14,18 .



O uso de tais antibióticos inibe o crescimento da flora normal bacteriana do trato gastrointestinal favorecendo a proliferação local e disseminação de Candida spp, principalmente em RN prematuros.



Uso de cateter venoso central ou arterial 3,11,12,14 ;



Infecção causada pelo fungo central 6,10,15,16,17 .

Malassezia furfur está associada à infusão de nutrição parenteral, que contem lipídeos, através de cateter venoso



INFECÇÃO FÚNGICA Introdução – Riscos

Nutrição parenteral com uso concomitante de esteróides e bloqueadores de H 2 ;



Diminuem a acidez gástrica e esta acidez é importante fator na prevenção da colonização do trato gastrintestinal.

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Quimioterapia; Procedimentos cirúrgicos; Transplantes de órgãos; Imunodepressão.

INFECÇÃO FÚNGICA Inrodução - Histórico



Até 1940: poucos fármacos disponíveis para o tratamento;

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1ª. droga no combate à infecção: anfotericina B;



Problemas: nefrotoxicidade e hepatotoxicidade



Anos 80: descoberta dos azóis;

 

Primeiro: Cetoconazol Segundo: Fluconazol e Itraconazol



Melhor segurança em relação aos outros



Uso generalizado: resistência induzida

INFECÇÃO FÚNGICA Introdução - Histórico



Anos 90: descoberta das formulações lipídicas de anfotericina B



Lipossómica, complexo lipídico e dispersão coloidal



Diminuição da nefrotoxicidade



Alto custo



Atualmente: equinocandinas



1ª. geração: Caspofungina

CASPOFUNGINA



Lipopéptido semi-sintético;



Derivado do fungo

Glarea lozoyensis

;



Inibe a síntese do 1,3-β- D-glucano ;



1,3-β- D-glucano:

   

Parede celular de vários fungos patogênicos Não existe nas células humanas Estabilidade osmótica à parede celular Determinante para o crescimento e divisão celular

CASPOFUNGINA



Fungistático: bloqueio da síntese da parede celular e redução do crescimento do fungo



Fungicida: alteração da integridade da parede celular, célula perde a força mecânica, há incapacidade de resistir à pressão osmótica intracelular e lise celular



Eficaz em 35-50% doentes refratários à Anfotericina B.

CASPOFUNGINA

     

Atividade na candidíase invasiva ; Altamente eficaz nas situações de resistência aos azóis; Vantagem: ausência de resistência cruzada; Perfil farmacocinético permite uma única dose diária; Principal eliminação: hepática; Principais limitações:

  

Penetração pouco significativa no SNC Não existência de formulação oral



Peso molecular elevado Elevado custo

VORICONAZOL



Molécula derivada do fluconazol;



Substituição do anel triazólico por um grupo de pirimidina com um átomo de flúor;



Adição de um grupo α-metil - maior potência e atividade antifúngica;



Apresenta espectro de atividade maior:

 Fungos filamentosos como Aspergillus spp.  Candida com resistência intrínseca ao fluconazol 

Cryptococcus neoformans.

VORICONAZOL



Ação: inibição do ergosterol;



Ergosterol: estrutura lipídica que confere estabilidade à membrana celular fúngica;



Fungistático para leveduras;



Fungicida aos fungos filamentosos pois exerce maior atividade intrínseca na inibição da enzima 14-alfa esterol desmetilase.

VORICONAZOL

 

Aspectos fortes

  

Largo espectro antifúngico; Apresentação VO; Excelente biodisponibilidade VO e EV.

Aspectos limitantes

 

Não está imune à resistência cruzada; Contra-indicada em nefropatas com inferior a 50ml/min; clearance da creatinina



Atualmente está contra-indicada na forma EV pois incorpora-se como veículo sulfobutiléter-β-ciclodextrina risco de toxicidade por acumulação deste excipiente;



Custo elevado.

CASPOFUNGINA e VORICONAZOL

Fonte: Boletim do CIM Maio-Junho 2004

Materiais e Métodos



Revisão retrospectiva descritiva;



Banco de dados - crianças que receberam caspofungina em pelo menos 2 doses de Jun 2001 a Mar 2004;

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Caspofungina foi adicionada em candidíase persistente às convencionais terapias antifúngicas;



Revisados perfis detalhados da terapia das crianças avaliadas;



Coletados IG, peso do RN ao nascer, diagnósticos essenciais, infecções, antibióticos usados, esteróides e ranitidina;

Materiais e Métodos



Foram feitas hemoculturas de espécies de cândida pelo menos 1 vez ao dia até o mínimo de 3 culturas serem estéreis;



Monitorização durante o período de cultura positiva: renal, oftalmológica, cardiológica e cerebral;



Monitorização renal e hepática pelo menos 1 vez na semana;



Eletrólitos monitorizados: Cálcio, Magnésio e Fósforo pelo menos 1 vez na semana;



Contagem completa do hemograma realizada pelo menos 1 vez no estudo.

Perfil dos Pacientes

     

Amostra: 13 crianças (7 mulheres e 6 homens); Todos receberam pelo menos 2 doses de caspofungina na UTI neonatal; 12 crianças eram prematuras com IG mediana menor que 27semanas; Peso mediano das crianças: 727g (530-1000g); Todas as 12 crianças: doença da membrana hialina, suporte ventilatório, ducto arterioso aberto; 7 crianças: enterocolite necrosante;

Perfil dos Pacientes

 

1 criança: 5600g, 47 XYY, hidrocefalia congênita, doença de Hirschsprung, displasia broncopulmonar, múltiplos episódios de sepse bacteriana e sonda gástrico; Antes da candidemia 11 crianças receberam antibioticoterapia sistêmica por 1 semana ou mais e 9 crianças possuíam bacteremia dentre as quais:

 4 crianças: Staphylococcus aureus meticilina-resistente;  3 crianças: Staphylococcus epidermides;  1 criança: bacteremia polimicrobiana;  1 criança: estreptococos do grupo B.

Perfil dos Pacientes



Antibióticos usados: cefepime por 10 dias (1 criança);



Ampicilina + cefotaxima foram utilizadas em todas as 13 crianças como antibioticoterapia empírica durante a espera do resultado da cultura (48hs ou mais);



1 criança usou fluconazol para ITU antes da candidemia;

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3 crianças receberam ranitidina;



2 crianças receberam, respectivamente, corticóides antes da candidemia (hidrocortisona e dexametasona).

Detalhes da Candidemia



Todas as 13 crianças: cultura para candida positiva;

 5 crianças: Candida albicans   6 crianças: C. parapsilosis 1 criança: C. tropicalis  1 criança: C. albicans + C. parapsilosis 

8 crianças: infecção fúngica renal com 5 delas apresentando cultura positiva de urina;



2 crianças: meningite fúngica;



3 crianças: pneumonia concomitante à fungemia;

Detalhes da Candidemia

   

5 crianças: trombose intravascular; 1 criança (estava isolada das demais): diarréia + pneumonia; Não havia criança com endoftalmite; A terapia antifúngica foi utilizada imediatamente após cultura sangüínea positiva; Terapia inicial nas 13 crianças

 4 crianças: formulação lipídica de anfotericina B;  8 crianças: anfotericina B “deoxycholate” seguida de formulação lipídica de anfotericina B se a primeira falhasse;  1 criança: fluconazol

Detalhes da Candidemia



Antes da introdução da caspofungina foram retirados os cateteres intravasculares de 10 crianças, com duração média de 4-5 dias (variava de 1 a 7 dias);



As outras 3 crianças que não retiraram os cateteres apresentaram complicações com remoções e reinserções de cateter;



A candidemia persistiu em todos os pacientes que fizeram uso de anfotericina B, sendo adicionado a esta fluconazol em 8 crianças e flucitosina em 1 criança, com duração média de 7 dias (após inicialização da anfotericina B);

Detalhes da Candidemia

    

A média de tempo de tratamento com a anfotericina B foi de 14-15 dias (0 - 15 dias); A média de tempo de tratamento com fluconazol e flucitosina foi de 9 dias (2- 23 dias); Todos os pacientes receberam caspofungina em combinação com outro antifúngico; Dose de caspofungina: 1mg/Kg/dia e 1,5mg/Kg/dia em 5 crianças; Caspofungina não foi usada durante toda a duração por falta de informações sobre o seu uso.

Resultados



Esterilização microbiológica das culturas de sangue foram realizadas em 11 dos 13 pacientes depois de adicionada a caspofungina;



O tempo médio de esterilização depois do uso de caspofungina foi de 3 dias (Variando de 1 – 21 dias);



3 pacientes desenvolveram candidíase recorrente da mesma espécie (2, 35 e 60 dias) após completarem o esquema inicial de caspofungina;

Resultados



6 dos 13 pacientes sobreviveram;



Dos 7 pacientes que faleceram, 2 receberam apenas duas doses de caspofungina antes de falecerem e continuaram a apresentar candidemia persistente no momento da morte.

Resultados



Dos 7 pacientes que faleceram, 2 receberam apenas duas doses de caspofungina antes de falecerem e continuaram a apresentar candidemia persistente, por

C.

Albicans,no momento da morte.



Os outros 5 casos de falecimento ocorreram depois do resultado negativo de hemocultura para candida.(Obteve-se 3 resultados negativos consecutivos de hemocultura pelo menos 17 dias antes da morte);



3 desses pacientes tiveram candidemia recorrente e estavam em uso de antifúngicos no momento da morte.

Perfil de Segurança da Caspofungina



A média de duração da terapia de casponfungina na coorte foi de 18 dias (Variando de 2 – 43 dias);



A maior duração de recebimento de caposfungina foi de 47 dias, que incluiu dois dias separados de tratamento;



2 pacientes faleceram entre os 2 dias de início do tratamento com caspofungina;



11 pacientes não apresentaram sérios eventos adversos relacionados diretamente com o uso da caspofungina;

Perfil de Segurança da Caspofungina



1 paciente desenvolveu severa tromboflebite depois da dose inicial. Ele tolerou as doses subseqüentes após uma grande diluição por um período extenso;



2 pacientes apresentaram hipopotassemia juntamente com o uso de caspofungina, com niveis séricos de potássio abaixo de 1.7mEq/dl;



A função renal, refletida pela monitorização sanguínea da uréia nitrogenada e da creatinina, manteve-se estável durante a administração de caspofungina;

Perfil de Segurança da Caspofungina



Uma elevação 3 vezes acima do normal das aminotrasferases foram percebidas em 4 pacientes sendo que eles receberam a medicação por um período de 23 a 43 dias.



Hiperbilirrubinemia direta isolada ocorreu em apenas 1 paciente.

Grupo Controle

   

13 crianças com infecção por cândida foram acompanhadas na UTI neonatal e não receberam medicação com caspofungina; Média de peso ao nascer: 860g (400-1405g); Média de IG: 25 semanas (24 – 30 semanas); Infecções das outras 13 crianças:

 7 crianças: Candida albicans;  5 crianças: Candida parapsilosis;  1 criança: Candida glabata.

Grupo Controle



Das 13 crianças:



2 crianças apresentaram líquido amniótico com cultura positiva para cândida + infecção fúngica placentária confirmada + cultura de sangue negativa;



11 crianças apresentaram candidemia confirmada pela hemocultura das quais;

 4 crianças apresentavam infecção fúngica renal;  2 crianças apresentavam pneumonia;  1 criança apresentava trombose venosa.

Grupo Controle

   

O tempo médio de diagnóstico das crianças foi de 17 dias (1 – 137d); Em 6 crianças o tempo médio de ataque de infecção foi de 6 dias; Das 13 crianças:



8 crianças foram tratadas com anfotericina B, sendo 4 delas tratadas com a medicação em forma lipídica;



4 crianças receberam combinação com fluconazol;



1 criança recebeu flucitosina; 6 crianças morreram

DISCUSSÃO



Infecções por Candida: maior causa de sepses fúngica neonatal com alta mortalidade e morbidade;



Causas mais comuns de infecção:

Candida albicans

e

Candida parapsilosis

;



Fármacos normalmente utilizados para fungemia: anfotericina B lipídica e fluconazol;

DISCUSSÃO



A infecção persistente está relacionada com o sistema imunológico comprometido e com resistência fúngica;



Em 60% casos pode haver infecções fúngicas renal, cardíaca e oftalmológica;



Cerca de 10% das crianças com baixo peso ao nascer possuem fungemia em menos de 14 dias de vida;

DISCUSSÃO



Os RN com fungemia possuem maior desafio para o tratamento eficaz;



O uso de caspofungina é bem tolerado e possui efeitos adversos em poucos indivíduos;



Efeitos adversos da caspofungina: hipocalemia, hiperbilirrubinemia e elevação de ALT (TGP);



Este trabalho é o primeiro dos EUA com o uso de caspofungina;

DISCUSSÃO

   

A caspofungina, quando adicionada aos outros antifúngicos, mostrou-se eficaz em culturas de sangue esterilizadas em 11 das 13 crianças submetidas ao medicamento; Foram identificados somente 5 das 13 crianças com cultura esterilizada de sangue no grupo controle; A caspofungina associada a outro antifúngico revela recuperação de alguns pacientes com candidemia persistente; Em Costa Rica houve um trabalho que revelou recuperação de crianças com caspofungina e que não respondiam com anfotericina B;

DISCUSSÃO



Não é possível afirmar se o acréscimo da caspofungina aos outros antifúngicos se deu pela eficácia deste fármaco ou se pelo efeito resultante da politerapia antifúngica;



O controle de sangue foi escolhido porque é o ponto final de infecção fúngica sistêmica e permite, de maneira significativa, discutir o risco de mortalidade;

Discussão

  

As limitações dessa revisão retrospectiva são demonstradas em algumas questões: O teste de resistência não foi executado em isolamentos de fungos na maior parte dos casos e não havia nenhum dado farmacocinético; A dose utilizada foi de 1mg/kg. Uma dose maior, de 1,5mg/kg, foi utilizada em alguns casos. Isso foi baseado em uma direta extrapolação de dose/peso de adultos onde se utiliza inicialmente 75mg e uma manutenção de 50mg diariamente.

Uma dose carregada é capaz de atingir melhores concentrações em um dia de tratamento e parece desejável;

Discussão



Entretanto, essa dosagem em neonatos seria 3 ou mais vezes maior do que a dose por peso. Com isso, doses baixas são mais seguras até que sejam encontradas posologias mais seguras e dados farmacocinéticos mais estruturados que tornem disponíveis em neonatos, e preferencialmente, em pré-termos.



Ambos os pacientes com meningite fúngica responderam à adição da caspofungina. Em adultos, existem relatos isolados de sucesso no tratamento de infeccção intracraniana por fungos com caspofungina.

Discussão



A taxa de mortalidade de 53%, encontrada na coorte do estudo, está dentro da variação reportada da mortalidade do grupo controle;



Embora a caspofungina não tenha sido associada com nenhum evento adverso sério na maioria dos pacientes, 2 infantes faleceram entre dois dias de uso da droga;



Em nosso estudo, o maior efeito adverso evidenciado foi a elevação das transaminases hepáticas, sendo que em todos os casos ocorreu de maneira assintomática;

Discussão



A longa duração do tratamento com caspofungina, geralmente superior a 3 semanas, parece correlacionar-se com a elevação das enzimas hepáticas. Porém, foi difícil distinguir os efeitos da sepse, uso concomitante de outras drogas, nutrição parenteral e prematuridade dos relatos de efeitos na função hepática;



Caspofungina é uma adição promissora ao tratamento de candidemia persistente em neonatos em uma população cujas opções terapêuticas são poucas;



Os resultados do trabalho são limitados pela pequena amostra da população estudada e pela presença de vários agentes conflitantes;

Discussão

 Doses apropriadas de caspofungina, em neonatos, ainda precisam ser determinadas através de estudos farmacocinéticos conduzidos, especificamente, em infantes prematuros. Os danos de uma de uma dose segura cumulativa e a duração do tratamento ainda não estão elucidados;  Em conclusão, caspofungina pode ser uma eficaz adição ao armamento terapêutico para candidemia refratária ao tradicional antifúngicos utilizados em neonatos.

1.

2.

3.

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5.

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Margotto R., Paulo. Web Page: www.paulomargotto.com.br/infeccoes.asp 20.

Boletim do CIM Maio-junho 2004 http://www.ordemfarmaceuticos.pt/ordemfarmaFiles/files /ofFileS1_920.pdf