ASPECTOS BIOLOGICOS DEL CANCER

Elke Pastor Pastor Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas Dr. Eduardo Cáceres Grazziani Lima Perú Hugo Marsiglia Jefe de la Unidad de Patología Mamaria Instituto Gustave Roussy París - Francia

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GENERALIDADES

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Iniciadores

Célula

Lesión del ADN Neoplasia

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INICIADORES

Virus y bacterias Herencia, Dieta, Hormonas

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INICIADORES: RADIACIONES IONIZANTES Radiaciones ionizantes



,



,



, x…

ē

Deleciones Amplificaciones Translocaciones Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 5 2008-09

Iniciadores: Agentes químicos Agentes químicos

Enlace covalente

Ácidos nucleicos

Activación protooncogenes Inactivación genes supresores

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INICIADORES: AGENTES VIRALES O BACTERIANOS

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CLASIFICACION

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DE ACUERDO AL TIPO DE TEJIDO DE ORIGEN

Carcinoma:

se inicia en la piel o en los tejidos que recubren órganos internos ( células epiteliales) – Adenocarcinoma: glandular – Carcinoma escamoso; produce queratina – Carcinoma a células transicionales; tracto urinario Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 10 2008-09

DE ACUERDO AL TIPO DE TEJIDO DE ORIGEN

Sarcoma

: inicia en hueso, cartílago, grasa, musculo, vasos sanguíneos, u otro tejido conectivo Sarcoma ontogénico Condrosarcoma Liposarcoma Rabdo leiomio-sarcoma Angiosarcoma Fibrosarcoma Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 11 2008-09

•

DE ACUERDO AL TIPO DE TEJIDO DE ORIGEN

Leucemia:

se inicia en la médula ósea roja que produce un gran numero de células malignas que entran a circulación sanguínea • Aguda o Crónica • Mieloide, Linfoide •

Linfoma, mieloma múltiple

: Se inicia en las células del sistema inmune Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 12 2008-09

CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES CLASIFICACIÓN: OMS 2007

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CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES CLASIFICACIÓN: OMS 2007

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COMITÉ CONJUNTO NORTEAMERICANO DE CÁNCER (AJCC)

Los tumores que se parecen mucho a su tejido original, se dice que son

muy diferenciados

y cuanto menos se parecen son

poco diferenciados

Los tumores que no se parecen a ningún tejido son

indiferenciados

. Suelen ser muy agresivos, pero esto no es una regla universal.

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COMITÉ CONJUNTO NORTEAMERICANO DE CÁNCER (AJCC) GRADO

Astrocitoma G I      GX: No es posible asignar grado G1: Bien Diferenciado G2: Moderadamente diferenciado G3: Mal Diferenciado G4: Indiferenciado Astrocitoma G IV Astrocitoma G II Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 16 2008-09

CLASIFICACION

•T1 = N0 •T2 = N1 •T3 = N2 •T4 = N3 Se asigna un número a T de acuerdo con el tamaño o la invasión del tumor primario (en el sitio original),se asigna otro número a N de acuerdo con los ganglios linfáticos afectados y otro número a M según si hay metástasis a distancia.

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¿COMO SE PRODUCE?

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VAMOS A PARTIR DE LA DEFINICIÓN…

Entendamos al

cáncer

como una que agrupa a un conjunto

enfermedad genética

heterogéneo de patologías las que han perdido el equilibrio de la relación

proliferación/muerte celular

, causado por mecanismos

genéticos y epigenéticos

dan su y ganado características que le condición de malignidad; metástasis Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 19 2008-09

VAMOS A PARTIR DE LA DEFINICIÓN…

Epitelio normal Adenoma temprano Adenoma Intermedio Adenoma Tardío Carcinoma Supresor de tumor

APC

oncogen

K ras

Oncogen??

DCC

Supresor tumoral Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 20 2008-09

ADN + HISTONAS o NO HISTONAS Nucleosomas

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¿Qué son los genes?

Un gen es una porción de ADN que controla una característica hereditaria

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Pentosa Purinas Bases Pirimidinas Acido fosfórico

ADN

ADN

Desoxirribosa Adenina - Guanina Timina - Citosina

¿QUÉ SON ÁCIDOS NUCLEICOS?

ARN

ARN

Ribosa Adenina - Guanina Uracilo - Citosina

Transcripción Transducción Replicación

ADN ARN PROTEINA

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ADN ARN PROTEÍNA

Cadena de aminoácidos G E N Proteína RIBOSOMA

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ADN

ALTERADO

PROTEÍNA

ALTERADA

Cadena de aminoácidos Proteína alterada

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¿QUÉ SON MUTACIONES?

Las mutaciones son cambios permanentes en el ADN, y se clasifican en o pocos

las génicas

son son aquellas que sólo afectan a uno nucleótidos de un solo gen y las

aberraciones cromosómicas

que afectan al cariotipo.

Deleciones Cambios de una base Inserciones

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¿QUÉ SON MUTACIONES?

Aberraciones cromosómicas Amplificación Un gran número de tumores cursa con la amplificación (es decir la repetición de secuencias) de oncogenes presentes en un número de copias mucho mayor al normal, lo que aumenta su tasa de expresión.

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¿QUÉ SON MUTACIONES?

Aberraciones cromosómicas Traslocación

Traslocaciones cromosómicas: cuando parte de un cromosoma se liga con otro, puede afectar la estructura de un protooncogén y determinar su activación. Este es el caso del cromosoma Filadelfia (de la leucemia mieloide crónica) en que se produce una traslocación 9,22 originando un oncogén (BCR-ABL).

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¿ Como se produce el cáncer?

Tejido normal Tejido cancerígeno

Célula Núcleo celular Metastasis

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ORIGEN GENÉTICO DEL CÁNCER

Protooncogen, son genes normales que codifican proteínas, que pueden influir en el ciclo celular favoreciendo los proceso proliferativos o inhibiendo la muerte celular o apoptosis mutaciones

ONCOGEN

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¿ COMO SE PRODUCE EL CÁNCER?

Mecanismos

genéticos

y epigenéticos

ONCOGENES

GENES SUPRESORES • Son protooncogenes mutados • Protooncogenes son genes normales que codifican proteínas, que pueden influir en el ciclo celular favoreciendo los proceso proliferativos o inhibiendo la muerte celular o apoptosis Ej. LMC: ABL …… 9q34 BCR…… 22q11 Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 31 2008-09

PROTOONCOGENES

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¿ COMO SE PRODUCE EL CÁNCER?

Mecanismos

genéticos

y epigenéticos

GENES SUPRESORES ONCOGENES

Controlan la división celular Ej. Gen retinoblastoma (Rb1) Ubicación en 13q14 Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 33 2008-09

GENES SUPRESORES TUMORALES

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…una enfermedad genética

Genes que regulan la proliferación Proliferación sin freno Angiogénesis Invasión Genes que regulan la apoptosis Genes que regulan la reparación del ADN Genes que regulan el envejecimiento celular Genes supresores tumorales Capacidad de inmortalidad Capacidad de mantener y transmitir mutaciones Capacidad infinita de replicación Inhibición de genes supresores Adhesión Motilidad Inmunidad Metastización

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ADEMÁS SE SABE..

Mecanismos

genéticos

y epigenéticos Predisposición hereditaria del cáncer Síndromes hereditarios de cáncer y cánceres familiares (fuerte predisposición) Sin evidente predisposición familiar (débil predisposición) Mutaciones que afectan: reparación del ADN, estabilidad genómica, control del ciclo celular Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 36 2008-09

Cáncer esporádico Cáncer hereditario Cáncer familiar I II III Cáncer de mama Cáncer de Ovario Cáncer de próstata Cáncer de colon Predisposición hereditaria del cáncer

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Perfil de en expresión génica cáncer de mama Tumor hereditario Tumor esporádico Tumor hereditario

Genes Gen sobreexpresado Gen normal Gen hipoexpresado/ausente

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GENES QUE REGULAN LA PROLIFERACIÓN

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PERDIDA DEL CONTROL DE CRECIMIENTO

División normal de la célula Suicidio o apoptosis Célula no reparada División celular del cáncer Primera mutación Segunda mutación Tercera mutación Cuarta o mas mutaciones Crecimiento descontrolado Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 40 2008-09

¿Qué es ciclo celular?

cdk2 -ciclinas Las células poseen mecanismos para coordinar los procesos de síntesis como para marcar el comienzo y final de cada fase del ciclo

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SUSTANCIAS QUE INDUCEN LA PROLIFERACIÓN CELULAR

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SUSTANCIAS QUE INDUCEN LA PROLIFERACIÓN CELULAR

2.

Receptores de factores de crecimiento 1. Factores de crecimiento

Estimulantes: PDGF Inhibidores Factor de Necrosis Tumoral

 Receptor de tirosina kinasa

RTKs

1

Receptores de EGFRc cerb-B

4. Factores de transcripción que se unen al ADN

Myc(myc), Myb(myb), Fos(fos), Jun(jun) 3.

Señales de transducción

4.

Núcleo

Genes diana o factores de transcripción Quinasas Raf (raf), y las quinasas dependiente de ciclinas o CDKs Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 43 2008-09

GENES QUE REGULAN LA PROLIFERACIÓN

Mutación puntual

ras

Constante señal de proliferación Traslocación

c-myc

abl-bcr

Impide salir a la célula del ciclo celular Señal de división celular Linfoma de Burkitt LMC Amplificación

rEGF

Efecto mitógeno Ca de cabeza y cuello

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GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS

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GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS

Apoptosis Los organismos multicelulares tienen un mecanismo complejo y muy regulado por el que se produce el suicidio celular o muerte celular programada Extrínsecos Intrínsecos Factores membrana: de receptores

Citocinas FasL

de necrosis tumoral

(TNF)

de la , factores Vía

mitocondria

flavoproteinas : Citocromo inductoras de apoptosis caspasas y activadoras de (autodestrucción celular) c, la las Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 46 2008-09

GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS:

VÍAS DE ACTIVACIÓN DE LAS CASPASAS

DD DD DD Adaptador FADD

TNF TRAIL FAS

Mitocondria Citocromo C

APAF1 Caspasa 9 POD POD Núcleo POD Caspasa 8 POD Caspasa 3 Muerte celular Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 47 2008-09

GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS

Rol de los genes

Bcl-2

Familia de proteínas

bcl-2

Proapoptóticas

BAD, Bax o BID

Antiapoptóticas

bcl 2 y bcl XL

Al sobreexpresarse: 1.

Provoca resistencia apoptosis 2.

Permite aberraciones la a acumulación la de Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 48 2008-09

GENES QUE REGULAN LA REPARACIÓN DEL ADN

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Genes que regulan la reparación del ADN

Los genes reparadores

ACAC C A A C TCAC ACAG AGTGTGTGTC Errores de confrontación entre cadenas ADN MSH6 PMS2 MLH1 MSH2 Reparación Son genes que generar enzimas capaces de reparar y mantener la estabilidad genómica del ADN que ha sido dañado por algún agente carcinogénico ADN reparado Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 50 2008-09

GENES QUE REGULAN LA REPARACIÓN DEL ADN

BRCA-1 y 2

Ca de mama

Copias defectuosas MLH2 y MLH6 XPA, XPD MLH1,

Ca de Colón Acumulación de mutaciones en Células de la piel Xeroderma pigmentosa

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GENES QUE REGULAN EL ENVEJECIMIENTO CELULAR

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GENES QUE REGULAN EL ENVEJECIMIENTO CELULAR

El telómero (producido por telomeras) es el reloj biológico de las células humanas, localizado en la punta de los cromosomas En cada segmento, división celular se pierde parte de este acortándose progresivamente hasta un determinado momento se inicia el mecanismo de apoptosis

telomerasa

90% de las células cancerosas expresan esta enzima

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GENES QUE REGULAN EL ENVEJECIMIENTO CELULAR

Longitud del telómero Longitud del telómero sin telomerasa con telomerasa Mantiene la proliferación Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 54 2008-09

GENES SUPRESORES

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GENES SUPRESORES

• Son genes reguladores del crecimiento celular: suprimirlo • Primer gen supresor identificado fue retinoblastoma

Rb

• La mutación de estos genes significa la pérdida de la función supresora • Son numerosos los genes oncosupresores estudiados, entre los más conocidos tenemos

p53

, retinoblastoma

RB, DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT

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Daño del ADN

p53

Detención del daño celular

Ciclo celular * = Checkpoints

R *

S- PHASE

*

G1 *

*

MITOSIS

G2

*

Corrección del ADN (+) Corrección del ADN (-) Apoptosis Progresión del ciclo celular

Supresión tumoral

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GENES SUPRESORES: MUTACIONES

Genes normales, previenen cáncer 1º Mutación Susceptible a errores 2º Mutación o perdida Permite desarrollar el cáncer Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 58 2008-09

MECANISMOS EPIGENÉTICOS

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EPIGENÉTICA Y CÁNCER

• Es la encargada de regular la expresión de los genes. • Fenómenos epigenéticos: metilación, acetilación • El 90 por ciento de los tumores tienen una alteración epigenética

Epigenoma

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MECANISMOS EPIGENÉTICOS

A todos aquellos cambios en el ADN sin secuencia, pero si de la alteración de su remodelación de la cromatina que modifican la conoce como regulación transcripcional de los genes, se les

eventos epigenéticos

Genotipo Fenotipo

Cambios en el fenotipo sin alterar el genotipo

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MECANISMOS EPIGENÉTICOS

Mecanismos epigenéticos en el cáncer:

Silenciamiento génico/epigenético: metilación del promotor génico y en la represión transcripcional

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Metilaci ón: indispensable para activación genética

Alteraci ón del DNA Mutación : Deleción hipermetilación

Hipermetilación silenciamiento transcripcional P érdida de Función p53 P érdida de los puntos de chequeo Pérdida de Apoptosis S íntesis alterada de DNA Tumorigenesis Poliploidismo Resistencia a drogas Inestabilidad Genómica Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 63 2008-09

Proliferación celular descontrolada

Invasión Angiogénesis

Tumor benigno

Metástasis Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 64 2008-09

Table 3.1 The Six Hallmarks of Cancer with Involved Oncogenic and Tumor Suppressive Molecules (Selection) Hallmark Loss of growth control 1. Self-sufficiency in growth signals Involved Oncogenic and Tumor Suppressive Molecules (Selection) p53, TGF-β, RTKs, Ras, pRB, cyclin D, cdk4, p16/ARF, p27, Akt, PTEN, cytokine receptors, 2. Insensitivity to antigrowth signals 3. Resistance to apoptosis JAK/STAT, APC, β-catenin, myc Caspase 8, FLIP, Bcl-2, Apaf-1, HSPs, IAPs, Akt, 4. Induction and sustaining angiogenesis PTEN VEGF, PDGF, FGF, TSP-1, angiostatin, 5. Tissue invasion and metastasis endostatin 6. Limitless replicative potential MMPs, integrins, E-Cadherin p53, pRB, telomerase Adapted from Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70.

Seis marcas del cáncer con oncogenes y genes supresores

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CARCINOGÉNESIS MULTI-ETAPAS

Inicializado Incremento de la proliferación celular Adicional genéticas y epigenética alteraciones Preneoplasia Forman et al. Ann Rev Nutr, 2004 Neoplasia

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INVASIÓN

Esta propiedad de las células tumorales es gracias a la producción de enzimas proteolíticas, como la metaloproteasas: cologenasas Pérdida de contacto Motilidad celular Degradación de la matriz extracelular Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 67 2008-09

PERDIDA DE CONTACTO

Es la capacidad de desprenderse con facilidad de las células tumorales y formar émbolos tumorales que propician la diseminación regional y a distancia. Una proteína implicada es la

Pérdida de contacto

MOTILIDAD CELULAR

Rasgo inherente al potencial maligno de las neoplasias, debido a la facilitando la superproducción de factores de motilidad, invasión y metastización. Estos factores:

EGF (epidermal growth factor), HGF (hepatocyte growth factor) TGF

α y el

TGF β 1 (transforming growth factor)

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DEGRADACIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

Matriz extracelular Metaloproteasa colagenasa

Fibras conjuntivas

tPA

Sustancia fundamental

uPA

Lámina basal Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 69 2008-09

ANGIOGÉNESIS

La angiogénesis se define como la formación de nuevos vasos a partir de vasos preexistentes Debido a su alta velocidad de reproducción celular de los tumores requieren de proveedores de nutrientes así como la eliminar los detritus que ocasiona este comportamiento, originando la

angiogénesis

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ANGIOGÉNESIS

1.

Digestión de la membrana basal que rodea el vaso por proteasas segregadas por células endoteliales (factores estimulantes

VEGF vascular endotelial growth factor, FGF fibroblast growth factor)

2.

Migración de células endoteliales circulantes hacia el punto de formación del vaso , en donde proliferan para formar un brote Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 71 2008-09

ANGIOGÉNESIS

3. Posterior proliferación y diferenciación de células endoteliales para alargar el brote y formar el lumen del nuevo vaso 4.

Secreción de factores crecimiento por las de células endoteliales que atraen a células de soporte como los pericitos y liso, y células de músculo formación de la membrana basal.

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METÁSTASIS

• • • • •

Invasión Escape inmunológico Adhesión a la pared endotelial Migración transendotelial Nueva generación de neovascularización en las metástasis

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Escape inmunológico

Un sistema inmune alterado

Bloqueo maduración y de linfocitos células dendríticas debido a la de la función y acción de factores séricos elevados pacientes

(ICAM-1 y VEGF)

portadores en de neoplasias Célula tumoral gigante rodeada de células NK (Toronto University) Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 74 2008-09

ADHESIÓN A LA PARED ENDOTELIAL MIGRACIÓN TRANSENDOTELIAL

La célula tumoral circulante, una vez sorteada la vigilancia inmunitaria del huésped, debe

adherirse penetrar

firmemente a la pared del vaso para posteriormente a través de éste y crecer en el tejido extravascular

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ADHESIÓN A LA PARED ENDOTELIAL MIGRACIÓN TRANSENDOTELIAL

Endotelio Migración transendotelial Proteínas implicadas en la metástasis:

integrinas

, adhesión de las células tumorales a los capilares y otros tejidos.

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PROCESO DE METASTASIS EN EL CANCER

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BIBLIOGRAFÍA

• Halperin, Edward C.; Pérez, Carlos A.; Brady, Luther W. Perez and Brady's Principles and Practice of Radiation Oncology, 5th Edition • Bases genéticas y moleculares del cáncer / 1a. Parte y 2da parte Cáncer: molecular and genetic basis Luis Ferbeyre Binelfa, Juan Carlos Salinas García • Oncogenes y genes supresores de tumores.

randan, Nora Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

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BIBLIOGRAFÍA

• Apoptosis Phil Dash Basic Medical Sciences, St.George’s, University of London.

www.sgul.ac.uk/dept/immunology/~dash • Molecular Biology of Human Cancers WOLFGANG ARTHUR SCHULZ Department of Urology and Center for Biological and Medical Researc. Heinrich Heine University, Dusseldorf, Germany.

• Radiobiology for the Radiologist Eric Hall Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 3 : Aspectos Biológicos del cáncer E. Cáceres, E. Pastor, H. Marsiglia 79 2008-09