Transcript Treatment Sub

Biszfoszfonát alkalmazása vesebetegekben
Dr. Szűcs Gabriella
DEOEC
Belgyógyászati Intézet
Reumatológiai Tanszék
Csont és vese
• Korral összefüggő problémák
– Osteoporosis + vesefunkció beszűkülés
• Vesebetegség + szekunder csontelváltozások
• Kezelés:
– Csont v. vese
– mindkettő
• Gyógyszerek mellékhatása
– Osteoporosis kezelés  vesekárosodás
– Vesebetegség kezelése (pl. steroid)  fokozott osteoporosis
Osteoporosis
CFU-GM
RANKL
Prefúziós
oszteoklaszt
RANK
Sokmagvú
szteoklaszt
A csökkent
ösztrogénszint
emelkedett
RANK Ligand
szintet
eredményez
Oszteoblasztok
Csontképződés
Boyle WJ, et al. nyomán módosítva (Nature. 2003;423:337-342).
Csontfelszívódás
OPG
Aktivált
oszteoklaszt
Increased bone
remodelling
Structural
deterioration
Increased
skeletal fragility
Increased
fracture risk
Vesebetegség
www.lfhk.cuni.cz/patfyz/Intranet/12.html
www.thedrugmonitor.com/RIT97.html
Normál csont
Osteoporosis
Osteomalacia
Hyperparathyreosis
Osteoporosis
Renalis osteodystrophia
» csontszövet
mikroarchitektúrája
károsodik
TERÁPIA
CSONTTÖRÉSI
RIZIKÓ
CSÖKKENTÉSE
fokozott törési rizikó
Csont struktúra
Csigolya
Osteodenzitometria (DEXA)
dual energy X-ray absorptiometry
Felszínre vonatkoztatott ásványi anyag tartalom g/cm2
Corticalis és trabecularis csonterősség becslése
AP L1 – L4
•Alkar
•Radius
•Proximalis femur nyak
•Mid 33%
•Teljes csípő
•Ultradistal
A biszfoszfonátok sejtszintű hatásmechanizmusa
1. A biszfoszfonátok ( ) kötődnek a
csontszövet hidroxiapatit
kristályaihoz
2. Csontreszorpció esetén a
biszfoszfonátok felszabadulnak a
csontmátrixból
3. Az osteoclastok felveszik a
biszfoszfonátokat
4. Az osteoclastok aktivitása csökken
5. Az osteoclastok apoptózisa fokozott
Adapted from: Russell RG, Rogers MJ. Bone 1999;25:97–106
Figure 2 Models for bisphosphonate targeting of (A) osteoclasts and
(B) macrophages
Dunstan CR et al. (2007) Therapy Insight: the risks and benefits of bisphosphonates for the treatment of tumor-induced bone
disease Nat Clin Pract Oncol 4: 42–55 doi:10.1038/ncponc0688
Biszfoszfonátok struktúrája
N-t nem tartalmazó vegyületek:
Toxikus ATP-analógok
osteoclastok apoptózisa
OH R1 OH
O= P
Biológiai
(antiresorptiv) aktivitás
C
HA-hoz való kötődés
(bone hook)
P= O
OH R2 OH
N-tartalmú vegyületek:
Mevalonát útvonalfehérje-prenilációt gátol
osteoclastok reszorpciós tevékenysége csökken
osteoclastok apoptosisa gyorsul
Biszfoszfonátok
Közös jellemzők:
• a szervezetben nem metabolizálódnak
• per os – rossz felszívódás (0,6-0,7%)
• a felszívódott 60%-a gyorsan kötődik, a többi a vesén keresztül
kiválasztódik –glomerulus filtratio + aktív tubularis secretio
• Csontban akkumulálódik: félélet idő: >10év
• Ca- és D-vitamin-pótlás szükséges
Biszfoszfonátok
Alendronát
Rizedronát
Ibandronát
Zoledronát
Dózis
10 mg/nap
70 mg/hét
5 mg/nap
53 mg/hét
150 mg/hó
3 mg/3 hó
5 mg/év
Bevitel módja
per os
per os
per os
intravénás inj.
intravénás inf.
15-20 perc
BMD- javulás
gerinc: 7-8%
csípő: 5%
csigolya: 3-6%
gerinc: 5%
csípő: 3-4%
gerinc: 4-5%
csípő: 3,1-3,5%
Markerek
csökkenése
50-70%
40-60%
40-60%
65-83%
Törési
kockázat
csigolya: -47%
csípő: -50%
csigolya: -41-49%
csípő: -40-60%
Mellékhatás
oesophagitis,
gyomorégés, nyelési
fájdalom
Hatástartam
tartós
- tartós
- kisebb
„maradék hatás”
Compliance
rossz
rossz
felső GI irritáció
ritkább
csigolya: -77%
csípő: -41%
első iv.: akut fázis
reakció
jobb
- paracetamol mellett jó
-influenzaszerű tünetek
- myalgia
100%
Problémák
• Eset riportok:
• Szignifikáns nephrotoxicitás normál
vesefunkciójú betegekben
• Nagydózisú pamidronát v zoledronát kezelés
Perazella et al, 2008, Kidney International
Pamidronát:
Collapsing FSGS
direkt podocyta károsodás
visceralis epithelialis sejtek
– nincs végső differenciálódás
Podocyta és tubularis epithelium
fokozott proliferatioja
Zoledronát
direkt tubularis epithelium
toxocitás
Perazella et al, 2008, Kidney International
Napi gyakorlat – biszfoszfonát kezelés osteoporosisban
Corticosteroid alkalmazása
relatív rizikó
Nonvertebralis
törés
1.33
Csípőtáji törés
1.61
Alkar törés
1.09
Vertebralis törés
2.6
2.5 mg/nap – ≥ 7.5
mg/nap
0.99  2.27
1.55  5.18
HORIZON: Overall AEs By Primary System Organ Class With ≥ 10% Incidence
Treatment Sub-population
Zoledronic acid
N=272
n (%)
Risedronate
N=273
n (%)
Total no. of patients with an AE
211 (77.6)
186 (68.1)
Musculoskeletal and connective tissue disorders
102 (37.5)
84 (30.8)
Infections and infestations
87 (32.0)
73 (26.7)
Gastrointestinal disorders
83 (30.5)
73 (26.7)
General disorders and administration
site conditions
74 (27.2)
36 (13.2)
Nervous system disorders
34 (12.5)
22 (8.1)
Injury, poisoning and procedural complications
30 (11.0)
21 (7.7)
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
27 (9.9)
29 (10.6)
Skin and subcutaneous tissue disorders
26 (9.6)
29 (10.6)
Primary system organ class
Renal Laboratory Values/Change Meeting Pre-specified Criteria
Treatment Sub-population
Criteria
Zoledronic acid
N
n (%)
Risedronate
N
n (%)
9-11 days visit
Increase in serum Cr>0.5mg/dL
267
1 (0.37)
264
1 (0.38)
Treatment emergent CrCL<30 mL/min1
267
0 (0.00)
263
2 (0.76)
26
0 (0.00)
21
0 (0.00)
Increase in serum Cr>0.5mg/dL
268
4 (1.49)
268
3 (1.12)
Treatment emergent CrCL<30 mL/min1
268
2 (0.75)
267
2 (0.75)
32
0 (0.00)
29
0 (0.00)
CrCL decreases ≥30% with baseline
value ≤60mL/min2
At any time during the study
CrCL decreases ≥30% with baseline
value ≤60mL/min2
1N
2N
= # of pts with baseline CrCL ≥ 30mL/min and at least one post-visit
= # of pts with baseline CrCL ≤ 60mL/min and at least one post-visit
Renal Event Incidence by Baseline Creatinine Clearance (2)
Treatment Sub-population
Visit / lab test
Baseline creatinine
clearance (mL/min)
Zoledronic acid
N
n (%)
N
Risedronate
n (%)
Last visit
Creatinine clearance
< 30 mL/min
>=30 - < 35
1
35 - < 40
2
40 - 50
> 50 - < 60
1
(100.00)
1
1 (100.00)
0
(0.00)
1
0
(0.00)
6
0
(0.00)
4
0
(0.00)
11
0
(0.00)
12
0
(0.00)
>=60
248
0
(0.00)
249
0
(0.00)
All patients
268
0
(0.00)
267
1
(0.37)
N is the number of patients with baseline and at least one post-baseline measurement at the specified visit as determined by
safety window.
n is the number of patients who reported the event at least once at the specified visit as determined by safety window.
Creatinine clearance† éves alakulása
ibandronate vs placebo*(DIVA vizsgálat)
Change in creatinine clearance
per year (mL/min/year)
150
100
50
0
–50
–100
–150
†Estimated
Placebo 2.5 mg 0.5 mg/3 1mg/3 2mg/3 2mg/2 3mg/3
daily months months months months months
oral
IV
IV
IV
IV
IV
Treatment group
by the Cockroft-Gault formula
*Box and whisker plot of individual values
DIVA, MF4411, MF4380 and MF4470 data on file
Biszfoszfonát kezelés krónikus vesebetegségben
• Korral összefüggő 2-4 st. krónikus
veseelégtelenségben (KVE) nincs szignifikáns
nephrotoxicitás
• törési rizikó csökkenés hasonló a normál
vesefunkciójú populációhoz (Jamal et al.)
Serum creatinin szint
Új vertebrális törés
Biszfoszfonát kezelés krónikus vesebetegségben
• Intravenás biszfoszfonátok (ibandronát és
zoledronát) biztonságos : GFR >30-35
mL/min/1.73 m2
• Nincs bizonyíték, hogy a KVE a javasolt dózisok
mellett tartósan romlik
• Kevés betegnél lehet átmeneti serum creatinin
emelkedés (+0.5 to 2.0 mg/dL)
• Ibandronate – legkisebb nephrotoxicus rizikó
Dialízis + Ibandronat
• Bergner et al. 2008, J Nephrol.
• 16 beteg ESRD
• IV ibandronát kezelés
• BMD szignifikánsan ↑
• Csont turnover markerek 
Osteoporosis kezelése
•
Csontresorptio gátlók
• Biszfoszfonátok
• Ösztrogének
• raloxifen (SERM)
• Stroncium ranelate
• Kalcitonin
• anabolikus steroidok
• tiazid diureticumok
•
Csontépítést serkentők
•
•
•
Teriparatid
Stroncium ranelate
anabolikus szteroidok
• Megfelelő Ca-bevitel
• D-vitamin-ellátottság
• Fizikai aktivitás
Cél: csonttörési rizikó csökkentése
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!