Transcript AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ GATA ROMATOLOJİ B.D. Familial Mediterranean fever TNF-receptor-associated periodic syndrome Hyper-IgD syndrome Muckle-Wells syndrome Familial cold autoinflammatory syndrome Inheritance Autosomal recessive Autosomal dominant Autosomal recessive Autosomal dominant Autosomal dominant Ethnic distribution Jewish, Arab, Armenian,

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
Familial Mediterranean fever
TNF-receptor-associated
periodic syndrome
Hyper-IgD syndrome
Muckle-Wells syndrome
Familial cold autoinflammatory
syndrome
Inheritance
Autosomal recessive
Autosomal dominant
Autosomal recessive
Autosomal dominant
Autosomal dominant
Ethnic distribution
Jewish, Arab, Armenian, Turkish,
Italian
Broad ethnic distribution;
originally Irish/Scottish
Dutch, French
Northern European
Primarily European
Gene (chromosome)
MEFV (16p13.3)
TNFRSF1A (12p13)
MVK (12q24)
CIAS1 (1q44)
CIAS1 (1q44)
Protein
Pyrin (marenostrin)
55 kDa TNF-α receptor
Mevalonate kinase
Cryopyrin (PYPAF1, NALP3)
Cryopyrin (PYPAF1, NALP3)
Typical attack length
1-3 days
>7 days
3-7 days
1-2 days
30 min-72 h
Serosal manifestations
Mild abdominal pain to peritonitis;
pleurisy; pericardial involvement
usually asymptomatic; acute
scrotum
Mild abdominal pain to peritonitis;
pleurisy; pericarditis; scrotal pain
Abdominal pain, but peritonitis
uncommon; pleurisy rare
Abdominal pain; pleurisy rare
Absent
Musculoskeletal manifestations
Exercise-induced myalgia;
protracted febrile myalgia (rare);
monoarticular arthritis; chronic
arthritis of hip; sacroiliitis
Migratory myalgia;arthralgia more
common than arthritis; when
present, arthritis is monoarticular
or pauciarticular
Myalgia uncommon; self-limited
symmetric polyarticular nondestructive arthritis
Myalgia, arthralgia common;
large joint oligoarticular arthritis
Polyarthralgia, myalgia
Cutaneous manifestations
Erysipelas-like erythema (ELE);
Henoch-Schönlein purpura in 5%
of children
Migratory erythema often
accompanying myalgia
Erythematous macules and
papules most common; aphthous
ulcers of mouth, vagina
Urticarial rash (granulocytes
predominate)
Urticarial rash (granulocytes
predominate)
Lymphadenopathy
Uncommon
Sometimes found
Cervical adenopathy common
during attacks
Can occur
Absent
Neurosensory
Aseptic meningitis (rare)
Conjunctivitis, uveitis, periorbital
edema
Uncommon
Sensorineural deafness;
conjunctivitis, episcleriitis;
elevation of optic disc
Headache, conjunctivitis
Amyloidosis risk
Varies according to genotype,
environment
∼14% of cases
None reported
∼25% of cases
Infrequent (∼2%)
Genotype-phenotype
associations
M694V/M694V associated with
amyloidosis, arthritis, ELE,
possibly other severe
manifestations; E148Q low
penetrance
Cysteine mutations associated
with increased penetrance,
amyloidosis; R92Q, P46L are low
penetrance mutations
Nearly all cases have at least
one copy of V377I; HIDSassociated mutationsdistributed
throughout the gene
None to date
None to date
Treatment
Daily oral colchicine
Prednisone, etanercept
No established treatment; NSAID
for fever; statins investigational
In some cases, colchicines or
high-dose steroids
NSAID for fever, arthralgia; longterm steroids effective, but
limited by toxicity
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
TANIM
“Akdeniz ve Ortadoğu kökenli etnik gruplarda
görülen genetik bir hastalıktır”
Başlangıç
Genellikle çocukluk veya erken adölesan dönem
İlk atak
%80-90 oranında 20 yaşından önce
40 yaşından sonra başlagıçta tanı şüpheli?
Genetik
29 adet mutasyon tanımlandı
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
SİNONİMLERİ
•
•
•
•
•
•
•
•
Benign paroksismal peritonit
Periyodik ateş
Periyodik hastalık
Periyodik peritonit
Ermeni Hastalığı
Tekrarlayan poliserozit
Tekrarlayan herediter poliserozit
Ailesel Akdeniz Ateşi
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
EPİDEMİYOLOJİ
AAA etnik olarak sınırlı bir hastalıktır
Erkek/Kadın: 1.5-2
En sık;
• Sepharadik Yahudilerinde,
• Türklerde,
• Ermenilerde ve
• Araplarda
Hastalık geni en yüksek oranda;
• İspanyol kökenli Yahudiler “Sepharadik (1/5)
• Ermenilerde (1/5-6)
1
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
EPİDEMİYOLOJİ
2
PREVELANS
• Sepharadik Yahudilerinde; 1/250-1/1.000
• Doğu Avrupa Kökenli Yahudilerde (Ashkenazi) 1/73.000
• Türkiye: 14-26/10.000 (GATA ve Hacettepe)
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
GENETİK
• Otozomal resessif
• Otozomal dominant geçiş gösteren aileler de
bildirilmiştir
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
MEFV GENİNDEKİ MUTASYONLAR
2
1
633
(41) 277
3
4
5
6
7
8
9
350
96
231
23
116
33
33
10
Ekzon
551/(1105)
Baz Ç ifti
Sayısısı
5’
3’
UTR
sentromerik
UTR
telomerik
Amino asitler
1
Kodon
731
148
680 681 692 694 694 694 695 726 744 761
Normal AA
E
M
T
I
M
M
M
K
V
A
R
Mutant AA
Q
I
I
del
del
V
I
R
A
S
H
Bunların dışında, 2. ekzonda: E167D, T267I, 3. ekzonda: P369S, R408Q, 5. Ekzonda: F479L
A:alanin, E:glutamik as it, H:histidin, K:lös in, M:metionin, Q:glutamin, R: arginin, S:serin,
T:trionin, V:valin, del:delesyon
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
KLİNİK ÖZELLİKLER
1
AAA KLİNİĞİNİN BAĞIMSIZ 2 FENOTİPİK ÖZELLİĞİ VARDIR:
1. Peritonit, artrit veya plörit ile birlikte düzensiz
aralıklarla ortaya çıkan kısa süreli ateş atakları
Tedavisiz hastalarda klinik olarak nefropati ve genç
yaşlarda renal yetmezlik ile sonuçlanan AA amiloidozu
2. Tek başına AA tipinde amiloid (Fenotip II ?)
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
KLİNİK ÖZELLİKLER
Atak Süresi
• Genellikle 12-72 saat
• Eklem tutulumu varsa daha uzun
6
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
ABDOMİNAL ATAKLAR
Abdominal ataklar en sık görülen klinik bulgudur
• %90-95’de gözlenir, %68 ilk bulgu
• Titremeyle birlikte 39-40 derece ateş
• Şiddeti: hafif distansiyon... belirgin peritonit
1
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
ARTRİT ATAKLARI
1
Artrit atakları ikinci sıklıkta görülen klinik bulgudur
• Kuzey Afrikalı Yahudi hastaların %75’de; diğer ırklarda daha azdır
• M694V MEFV mutasyonu artritle ilişkili
• Hastaların %16’da ilk bulgudur (çocuklarda)
• Artrit atakları özellikle çocuklarda yıllarca tek bulgudur
• Karakteristik olarak alt ekstr. tek büyük eklem tutulumu vardır
• Diz, ayak bileği ve kalça en sık tutulan eklemlerdir
• Spondilit ile birlikte veya tek başına sakroileit görülebilir
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
ARTRİT ATAKLARI
Artrit atakları iki formda görülür
• AKUT veya SUBAKUT FORM
• KRONİK FORM
• AKSİYEL TUTULUM?
2
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
AKUT ARTRİT ATAĞI
3
• 39-40 derece ateş ile birlikte tek eklemde ani başlangıç vardır
• Tutulan eklem hassas, şiş ve hareketle ağrılıdır
• Hiperemi ve lokal ısı artışı akut durumda beklenenden daha azdır
• Semptomlarda 1-2 günde pik yapar daha sonra sekel
bırakmaksızın iyileşir
Akut atak 3-5 gün içinde düzelir,
tam iyileşme 1 hafta, bazen 1 ayı bulabilir
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
AKUT ARTRİT ATAĞI
4
• Sinoviyal efüzyon sıklıkla gösterilir
• Sinoviyal sıvı steril ve sinovitin ciddiyetine bağlı olarak
hafif bulanık ile pürülan arasındadır
• Sinoviyal sıvıda çok sayıda PMNL vardır
• Viskozitesi düşük fakat musin pıhtı testi normaldir
• Radyografide yumuşak doku şişmesi ve hafif osteoporoz
dışında bulgular normaldir
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
KRONİK ARTRİT ATAKLARI
• %5-6 1 aydan fazla süren uzamış artrit
• Diz ve kalça eklemi, bazen AB, nadiren TME
• Klinik kronik monoartrit, nadiren oligoartrit
• Efüzyon sık, çok fazla ise içi su dolu torba (fluid bag)
Kr. artrit atağı esnasında diğer ataklar da gözlenebilir
5
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
KRONİK ARTRİT ATAKLARI
KRONİK
KRONİK ARTRİT
ARTRİT ATAKLARINDA
ATAKLARINDA RADYOLOJİ
RADYOLOJİ
• Ciddi periartiküler osteoporoz
• Litik erozyonlar
• Osteonekroz
• Bazen periartiküler skleroz
• Eklem aralığında daralma
6
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
KRONİK ARTRİT ATAKLARI
KRONİK ARTRİT ATAKLARININ PROGNOZU
• Genellikle fonksiyon bozukluğu olmaz, %65-70’nde tam
fonksiyonel iyileşme gerçekleşir
• Prognoz kalça ekleminde kötüdür
• Olguların %80’de OA ve ON’a bağlı fonksiyon kaybı gelişir
• Kr. artrit atakları sonucu özellikle kalça ekleminde TKP’i
gerektiren deformiteler gelişebilir
7
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
AAA ve SPONDİLİT
• Normal toplumdan daha fazla
% 0,04 (11/3000)
• İnflamatuvar bel ağrısı
• Sakroileit ve oligoartrit
• Sindezmofit gelişimi olmaz
• Genellikle HLA B27 negatif
• Kolşisin etkisiz
• Bağımsız bir hastalık ?
Langevitz ve ark. Semin Arthritis Rheum 1997
8
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
PLEVRAL ATAK
Vakaların %5’de ilk bulgudur
• Yahudi,Türk ve Arap hastaların %25-50 ‘inde gözlenir
• Ermenilerde biraz daha sıktır
• Peritonite benzer:
* Ani başlar
* Çabuk iyileşir
* Akut febril plörit şeklindedir
1
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
ERİZİPEL BENZERİ ERİTEM
AAA’ nın en karakteristik bulgularındandır
• Bazı otörlerce patognomonik olarak
değerlendirilmektedir
• Görülme sıklığı %3-46
• Çocukların %20 ’nde görülür
• Ateş ile beraber ya da tek başına
gözlenebilir
• Bazen de artrit atağı ile birliktedir
1
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
ERİZİPEL BENZERİ ERİTEM
• Lezyonlar sıcak, hassas, şiş, keskin kenarlı plak şeklindedir
• Genellikle diz altında, bacağın ön yüzünde ve ayağın
dorsalindedir
• Lezyonlar tek taraflı veya simetrik ve 10-15 cm çapındadır
• Sıklıkla ateş ile birliktedir ve 24-48 saatte kaybolur
Histopatoloji; dermiste ödem ve hücre infiltrasyonu (başlıca PMNL)
2
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
DİĞER BULGULAR
• Perikardit
• Akut orşit atağı
• Tek başına ateş yüksekliği
• Ciddi kas ağrıları (febril myalji)
• Vaskülit
• Glomerulonefrit
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
AMİLOİDOZ
En önemli klinik sonuç amiloid nefropatisidir
PREKLİNİK EVRE:
• Proteinüri yok, amiloid rektal veya renal bx ile belirlenir
KLİNİK EVRE:
• Proteinürinin ortaya çıkması
• Proteinüri başlangıçta hafif ve intemitenttir
• Daha sonra sürekli hale gelir ve nefrotik düzeylere ulaşır
SONUÇ:
• Renal yetmezlik
Adrenal bezde birikmesi sonucu Adisson hastalığı
Barsaklarda birikimi sonucu malabsorbsiyon
4
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
LABORATUVAR BULGULARI
1
ATAK SIRASINDA
ATAKLAR ARASI DÖNEMDE
• Akut faz yanıtında artış
• ESR,
• Hafif anemi
• İnatçı fibrinojen yüksekliği
• Serum Ig’lerinde orta derecede artış
•
•
•
•
•
•
CRP,
Alfa-2 globulin,
Fibrinojen,
SAA,
Haptogloblobulin,
C3, C4
• Lökositoz
• Geçici albuminüri, mikroskopik
hematüri
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
TANI
3
MEFV mutasyonlarının bulunmasından sonra genetik önemli
ancak tanıda hala yetersiz
• Klasik olarak tipik klinik bulguları olan hastalarda genetik şart değil
• Genetik testler
• İki mutasyon taşıyanlarda belirsizlik yok
• Tek mutasyon taşıyanlarda
• Etnik köken, klinik bulgular, hastalık öyküsü ve kolşisine yanıt
• MEFV taşıyıcılığı yüksek olan bir etnik köken veya yöreye ait ve
öyküsü açık olmayan hastalarda tanıda sorun var
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
AYIRICI TANI
• Akut apandisit
• Akut intermitent porfirya (Ht, idrarda porfirin)
• Herediter anjioödem (Ateş yok)
• Jüvenil kronik artrit (Sistemik form) (Ateş seyri, poliartrit)
• Kristale bağlı artropatiler
• Septik artrit
• Bayanlarda jinekolojik problemler
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
TEDAVİ
1
KOLŞİSİN
• Kolşisin dozu kiloya bağımlı değildir
• Yaş ve atakların ciddiyetine bakmaksızın kolşisin 1mg/gün başlanır
• Eğer gerekiyorsa doz 1.5mg/gün ve daha sonra 2mg/gün’e çıkılır
• 1mg ’dan daha yüksek dozların günde iki doz olarak verilmesi önerilir
• 2mg/gün dozunda kolşisine cevap alınmazsa doz daha fazla arttırılmaz
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
TEDAVİ
TAM REMİSYON; (% 65 )
• Ataklar tamamen düzelir.
PARSİYEL REMİSYON; (% 30)
• Tüm atakların sıklığında ve şiddetinde azalma
• Veya atakların bir formunda (genellikle abdominal) azalma
• Fakat diğer formunda (genellikle artrit) değişiklik olmaması
(PR sağlanmış ise genellikle uzamış artrit atakları izlenmez)
TEDAVİYE CEVAPSIZ; (% 5)
• Maksimun doz kolşisine karşın ataklar devam eder
4
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
TEDAVİ
5
Profilaktik kolşisin tedavisi böbrek amiloidozisini önler
• 17 yıllık takipte kolşisin alan hiçbir hastada amiloidoz
gelişmemiş
• Kontrol grubunda ise %30 amiloidoz
Önlenebilen tek amiloidoz tipidir
Zemer ve ark. New Engl J 1986
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
TEDAVİ
TEDAVİYE CEVAPSIZ GRUPTA
AMİLOİDOZU ÖNLEMEK İÇİN!!!
Kolşisin tb DIB
2 mg/gün
6
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
TEDAVİ
7
KOLŞİSİN
• Kreatinin <1.5mg/dl, ve kolşisin dozu >1.5mg/gün ise
proteinürinin stabilleşmesi veya ortadan kalkması olasılığı
• Kolşisin mezangial proliferatif GN de etkilidir
• Rapidli progresif GN te etkili değildir
Livneh ve ark. Nephron 1992
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
TEDAVİ
KOLŞİSİN
• Diyare
• Myopati, nöropati
• Gebelik süresince kullanılan kolşisinin trizomi 21’e yol
açabileceği bildirilmiştir (2/91)
• Amniosentez ile takip önerilmiş
• Daha sonraki 1000 gebeliğin incelendiği çalışmalarda (-)
• Azospermi: BH’da (+)
AAA’da (-)
8
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
GATA ROMATOLOJİ B.D.
KOLŞİSİNE DİRENÇLİ VAKALARDA TEDAVİ
9
SÜLFASALAZİN
• Kronik artrit atakları
• Aksiyel tutulumu olan vakalarda
İNTERFERON
• Başka nedenle INF alfa alan hastalarda AAA ataklarının
sıklığı ve şiddeti azalmış
• Dirençli olgularda atak şiddetini azaltmış
Tunca ve ark. Br J Rheumatol 1997