Transcript Diapositiva 1
Slide 1
Nuevos avances en el tratamiento
del cáncer medular de tiroides
T. Ramón y Cajal
Hospital Santa Cruz y San Pablo
Barcelona
Slide 2
EPIDEMIOLOGIA
• Frecuencia: 3-5% de tumores de tiroides
CANCER*
MEDULAR*
DE*TIROIDES*
• EUROPA:
– Incidencia: 1500-2000 casos/100.000 hab
– Prevalencia enf. avanzada: 400-500/ año
• ESPAÑA:
– Incidencia: 80 casos/año
– Prevalencia enf.avanzada: 30-40/año
50% N+
15% M1
30-50% RLR
40% RD
Grande E et al Endocrinologia y Nutrición 2015
Slide 3
Slide 4
Cancer 2014;120:3287-301
Slide 5
CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO
HEREDITARIO:
(mut. germinal RET)
exon 11, codon 634
exon 16, codon 918
ESPORÁDICO:
-NO mut. somáticas RET
-Mut. somáticas RET:
exon 16, codon 918
exon 11, codon 630,634
exon 10, codon 609,620
exon 15, codon 891
80% MEN2A
95% MEN2B
35%
65%
60%
21%
9%
9%
Slide 6
MUTACIONES EN RET
Slide 7
PRONÓSTICO
• Edad >40 años
• TNM al diagnóstico
• CEA preoperatorio
• IHC: calcitonina neg, CEA positivo
• Ratio procalcitonina/calcitonina
• RET mutado
100 CMT esporádicos
Mediana seg. 10 años
43% mut RET (79% M918T)
Slide 8
SUPERVIVENCIA
Mediana supervivencia
2-3 años
LOCALIZACIONES
• Ganglionar
• Pulmón
• Hueso
• Hígado
Slide 9
ESTADIFICACIÓN
Slide 10
GUÍAS PARA ENFERMEDAD
IRRESECABLE/ AVANZADA: ETA/ATA
1. Progresión siempre confirmada por imagen cada 6-12
meses
2. Metástasis única en SNC: cirugía/radiocirugía
3. Metástasis óseas: cirugía/ tto percutáneo/ radioterapia
4. Metástasis pulmonares: abordaje locorregional
5. Metástasis hepáticas: cirugía, radiofrecuencia o
embolización
6. Los pacientes con volumen tumoral significativo/
enfermedad progresiva por RECIST deben recibir
tratamiento con TKI / ensayo clínico /QT 1ª línea con
esquemas con DTIC
7. Tratamiento de diarrea y monitorización del Cushing
Slide 11
QUIMIOTERAPIA
N Engl J Med. 1974 Jan 24;290(4):193-7.
Chemotherapy of thyroid cancer with adriamycin. Experience with
30 patients.
Gottlieb JA, Hill CS Jr.
Cancer. 1985 Nov 1;56(9):2155-60.
A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus
cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma.
Shimaoka K, Schoenfeld DA, DeWys WD, Creech RH, DeConti R.
Br J Cancer. 2000 Sep;83(6):715-8.
Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an
alternating combination of doxorubicin-streptozocin and 5 FUdacarbazine. Groupe d'Etude des Tumeurs à Calcitonine (GETC).
Nocera M1, Baudin E, Pellegriti G, Cailleux AF, Mechelany-Corone C,
Schlumberger M.
Slide 12
FÁRMACOS TKIs
DIANA
ESTUDIO
N
RR
PFS
LENVATINIB
Schlumberger
2012
VEGFR1-3
PDGFR
FDGFR
II
59
21RP/- (36%)
9
MOTESANIB
Schlumberger
2009
VEGFR1-3
PDGFR
KIT
RET
II
91
2RP/44 (50%)
12
SUNITINB
De Souza 2010
VEGFR1-3
PDGFR
KIT, FLT3
RET,
CSF-1R
II
25
8RP/13 (92%)
--
SORAFENIB
Lam 2010
RAF,
VEGFR2-3,
PDGFR,
RET
II
21
21%
--
PAZOPANIB
(Bible 2014)
VEGFR1-3,
c-KIT,
PDGFR
II
35
14%
--
Slide 13
VANDETANIB: único fármaco aprobado por FDA, EMA y
AEMPS para pacientes con enfermedad localmente
avanzada o metastásica AGRESIVA y SINTOMÁTICA
Slide 14
VANDETANIB
Slide 15
ESTUDIO PIVOTAL ZETA
Slide 16
Slide 17
Slide 18
CABOZANTINIB: aprobado por FDA y EMA
para enfermedad progresiva
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
ZETA
(VANDETANIB)
EXAM
(CABOZANTINIB
INCLUSIÓN
PS 0-2
Enf local. avanzada
Calcitonina >500
irresecable o diseminada
• Enf. medible RECIST
>90% pacientes
• Progresión <14 m
• PS 0-3
Randomización
2:1
2:1
OBJETIVO 1º
PFS RECIST
PFS
OBJETIVO 2º
OS,RR, DCR, respuesta
marcadores, Segur/toler.
OS, RR, Seguridad/toler.
Cross-over
si
no
PFS
30m (estimada) vs 19m
HR 0.27
11m vs 4 m
HR 0.28
RR
45% VS 13%
28% VS 0%
DCR
87% VS 71%
-
OS
HR 0.83 (CI95% 0.61.14)
HR 0.83 (CI95% 0.61.14) HR 0.53 RET+
Slide 23
TOXICIDAD GRADO 3-4
ZETA
EXAM
Diarrea
25 (11%)
34 (16%)
Sd mano-pie
---
27( 13%)
Fatiga
13 (6%)
20 (9%)
HTA
20 (9%)
18 (8%)
QTc largo
18 (8%)
---
Astenia
6 (3%)
12 (6%)
Pérdida peso
20 (9%)
10 (5%)
Pérdida apetito
9 (4%)
10 (5%)
Rash cutaneo
8 (4%)
2 (1%)
ZETA
EXAM
2%
5%
Grado 5
Reduccion dosis 35%
79%
Retiradas
22%
8%
MANEJO TOXICIDAD
Grande et al Adv Ther 2013
Slide 24
EXPERIENCIA NACIONAL VANDETANIB
ESPAÑA
Numero pacientes
1L
2L
3L
22 pacientes (18 evaluab.)
59%
23%
18%
RR
28%
SD
55%
PD
17%
mPFS
15.4 m (7.7-23)
Toxicidad grado 1/2
Rash, faiga y diarrea (32%)
Sd mano-pie 13%
Mucositis 13%
HTA 9%
Toxicidad grado 3/4
Rash 13%
Reducción dosis 40%
Capdevila at al, ASCO 2014
Slide 25
OTRAS TKis, NUEVAS DIANAS
Inhibidores de RET
Inhibidores HSP90
Inhibidores mTOR
Inhibidores MEK
Inhibidores JAK
Inhibidores RAS
Inhibidores AKT
Links et al, Eur J End 2015
Slide 26
ENSAYOS en curso
DISEÑO
OBJETIVO 1º
ClinicalTrials.gov
VANDETANIB
Fase IV
Randomizado
300 vs 150mg
PFS
NCT01496313
VANDETANIB +
BORTEZOMIB
Fase I/II
ORR
Respuesta
biomarcadores
NCT00923247
Slide 27
GUÍAS PARA ENFERMEDAD
IRRESECABLE/ AVANZADA: ETA/ATA
1. Progresión siempre confirmada por imagen cada 6-12
meses
2. Metástasis única en SNC: cirugía/radiocirugía
3. Metástasis óseas: cirugía/ tto percutáneo/ radioterapia
4. Metástasis pulmonares: abordaje locorregional
5. Metástasis hepáticas: cirugía, radiofrecuencia o
embolización
6. Los pacientes con volumen tumoral significativo/
enfermedad progresiva por RECIST deben recibir
tratamiento con TKI / ensayo clínico /QT 1ª línea con
esquemas con DTIC
7. Tratamiento de diarrea y monitorización del Cushing
Slide 28
INICIO DE TRATAMIENTO SISTÉMICO
NO INICIAR A:
•Pacientes con calcitonina elevada sin evidencia de
enfermedad radiológica
•Pacientes con bajo volumen tumoral
•Pacientes con enfermedad estabilizada
Slide 29
CONSENSO ALGORITMO TRATAMIENTO
Grande E et al Endocrinologia y Nutrición 2015
Slide 30
CONCLUSIONES
PRESENTE CMT:
• La identificación de RET, VEGFR, EGF y MET, claves de la
carciogénesis del CMT ha permitido el desarrollo de tratamientos
dirigidos que impactan en supervivencia de los pacientes con
enfermedad avanzada
• El curso indolente de una proporción de pacientes y la frecuencia
de efectos adversos graves obliga a seleccionar los casos más
agresivos para el uso de TKIs
FUTURO CMT:
• La investigación de biomarcadores pronósticos y predictivos de
respuesta
• La investigación de la mejor secuencia de agentes o la eficacia de
la combinación de los mismos
• La investigación de otros genes implicados potenciales dianas
terapéuticas
Slide 31
Muchas gracias!
Slide 32
Slide 33
OBJETIVOS ZETA
• PRIMARIO:
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
• SECUNDARIOS:
–
–
–
–
–
–
Tasa respuestas
Tasa de control de la enfermedad a 24 sem
Respuesta marcadores (CT y CEA)
Supervivencia global
Tiempo a empeoramiento del dolor
Seguridad y tolerabilidad (CTCAE 3.0)
Slide 34
Slide 35
OBJETIVOS EXAM
• PRIMARIO:
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
• SECUNDARIOS:
–
–
–
–
–
Tasa respuestas
Supervivencia global
Seguridad
Farmacocinética
Asociación de eficacia/niveles de CT/CEA/RET
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ZETA: TOXICIDAD GRADO ≥3
MANEJO TOXICIDAD
Grande et al Adv Ther 2013
Nuevos avances en el tratamiento
del cáncer medular de tiroides
T. Ramón y Cajal
Hospital Santa Cruz y San Pablo
Barcelona
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EPIDEMIOLOGIA
• Frecuencia: 3-5% de tumores de tiroides
CANCER*
MEDULAR*
DE*TIROIDES*
• EUROPA:
– Incidencia: 1500-2000 casos/100.000 hab
– Prevalencia enf. avanzada: 400-500/ año
• ESPAÑA:
– Incidencia: 80 casos/año
– Prevalencia enf.avanzada: 30-40/año
50% N+
15% M1
30-50% RLR
40% RD
Grande E et al Endocrinologia y Nutrición 2015
Slide 3
Slide 4
Cancer 2014;120:3287-301
Slide 5
CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO
HEREDITARIO:
(mut. germinal RET)
exon 11, codon 634
exon 16, codon 918
ESPORÁDICO:
-NO mut. somáticas RET
-Mut. somáticas RET:
exon 16, codon 918
exon 11, codon 630,634
exon 10, codon 609,620
exon 15, codon 891
80% MEN2A
95% MEN2B
35%
65%
60%
21%
9%
9%
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MUTACIONES EN RET
Slide 7
PRONÓSTICO
• Edad >40 años
• TNM al diagnóstico
• CEA preoperatorio
• IHC: calcitonina neg, CEA positivo
• Ratio procalcitonina/calcitonina
• RET mutado
100 CMT esporádicos
Mediana seg. 10 años
43% mut RET (79% M918T)
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SUPERVIVENCIA
Mediana supervivencia
2-3 años
LOCALIZACIONES
• Ganglionar
• Pulmón
• Hueso
• Hígado
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ESTADIFICACIÓN
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GUÍAS PARA ENFERMEDAD
IRRESECABLE/ AVANZADA: ETA/ATA
1. Progresión siempre confirmada por imagen cada 6-12
meses
2. Metástasis única en SNC: cirugía/radiocirugía
3. Metástasis óseas: cirugía/ tto percutáneo/ radioterapia
4. Metástasis pulmonares: abordaje locorregional
5. Metástasis hepáticas: cirugía, radiofrecuencia o
embolización
6. Los pacientes con volumen tumoral significativo/
enfermedad progresiva por RECIST deben recibir
tratamiento con TKI / ensayo clínico /QT 1ª línea con
esquemas con DTIC
7. Tratamiento de diarrea y monitorización del Cushing
Slide 11
QUIMIOTERAPIA
N Engl J Med. 1974 Jan 24;290(4):193-7.
Chemotherapy of thyroid cancer with adriamycin. Experience with
30 patients.
Gottlieb JA, Hill CS Jr.
Cancer. 1985 Nov 1;56(9):2155-60.
A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus
cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma.
Shimaoka K, Schoenfeld DA, DeWys WD, Creech RH, DeConti R.
Br J Cancer. 2000 Sep;83(6):715-8.
Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an
alternating combination of doxorubicin-streptozocin and 5 FUdacarbazine. Groupe d'Etude des Tumeurs à Calcitonine (GETC).
Nocera M1, Baudin E, Pellegriti G, Cailleux AF, Mechelany-Corone C,
Schlumberger M.
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FÁRMACOS TKIs
DIANA
ESTUDIO
N
RR
PFS
LENVATINIB
Schlumberger
2012
VEGFR1-3
PDGFR
FDGFR
II
59
21RP/- (36%)
9
MOTESANIB
Schlumberger
2009
VEGFR1-3
PDGFR
KIT
RET
II
91
2RP/44 (50%)
12
SUNITINB
De Souza 2010
VEGFR1-3
PDGFR
KIT, FLT3
RET,
CSF-1R
II
25
8RP/13 (92%)
--
SORAFENIB
Lam 2010
RAF,
VEGFR2-3,
PDGFR,
RET
II
21
21%
--
PAZOPANIB
(Bible 2014)
VEGFR1-3,
c-KIT,
PDGFR
II
35
14%
--
Slide 13
VANDETANIB: único fármaco aprobado por FDA, EMA y
AEMPS para pacientes con enfermedad localmente
avanzada o metastásica AGRESIVA y SINTOMÁTICA
Slide 14
VANDETANIB
Slide 15
ESTUDIO PIVOTAL ZETA
Slide 16
Slide 17
Slide 18
CABOZANTINIB: aprobado por FDA y EMA
para enfermedad progresiva
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
ZETA
(VANDETANIB)
EXAM
(CABOZANTINIB
INCLUSIÓN
PS 0-2
Enf local. avanzada
Calcitonina >500
irresecable o diseminada
• Enf. medible RECIST
>90% pacientes
• Progresión <14 m
• PS 0-3
Randomización
2:1
2:1
OBJETIVO 1º
PFS RECIST
PFS
OBJETIVO 2º
OS,RR, DCR, respuesta
marcadores, Segur/toler.
OS, RR, Seguridad/toler.
Cross-over
si
no
PFS
30m (estimada) vs 19m
HR 0.27
11m vs 4 m
HR 0.28
RR
45% VS 13%
28% VS 0%
DCR
87% VS 71%
-
OS
HR 0.83 (CI95% 0.61.14)
HR 0.83 (CI95% 0.61.14) HR 0.53 RET+
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TOXICIDAD GRADO 3-4
ZETA
EXAM
Diarrea
25 (11%)
34 (16%)
Sd mano-pie
---
27( 13%)
Fatiga
13 (6%)
20 (9%)
HTA
20 (9%)
18 (8%)
QTc largo
18 (8%)
---
Astenia
6 (3%)
12 (6%)
Pérdida peso
20 (9%)
10 (5%)
Pérdida apetito
9 (4%)
10 (5%)
Rash cutaneo
8 (4%)
2 (1%)
ZETA
EXAM
2%
5%
Grado 5
Reduccion dosis 35%
79%
Retiradas
22%
8%
MANEJO TOXICIDAD
Grande et al Adv Ther 2013
Slide 24
EXPERIENCIA NACIONAL VANDETANIB
ESPAÑA
Numero pacientes
1L
2L
3L
22 pacientes (18 evaluab.)
59%
23%
18%
RR
28%
SD
55%
PD
17%
mPFS
15.4 m (7.7-23)
Toxicidad grado 1/2
Rash, faiga y diarrea (32%)
Sd mano-pie 13%
Mucositis 13%
HTA 9%
Toxicidad grado 3/4
Rash 13%
Reducción dosis 40%
Capdevila at al, ASCO 2014
Slide 25
OTRAS TKis, NUEVAS DIANAS
Inhibidores de RET
Inhibidores HSP90
Inhibidores mTOR
Inhibidores MEK
Inhibidores JAK
Inhibidores RAS
Inhibidores AKT
Links et al, Eur J End 2015
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ENSAYOS en curso
DISEÑO
OBJETIVO 1º
ClinicalTrials.gov
VANDETANIB
Fase IV
Randomizado
300 vs 150mg
PFS
NCT01496313
VANDETANIB +
BORTEZOMIB
Fase I/II
ORR
Respuesta
biomarcadores
NCT00923247
Slide 27
GUÍAS PARA ENFERMEDAD
IRRESECABLE/ AVANZADA: ETA/ATA
1. Progresión siempre confirmada por imagen cada 6-12
meses
2. Metástasis única en SNC: cirugía/radiocirugía
3. Metástasis óseas: cirugía/ tto percutáneo/ radioterapia
4. Metástasis pulmonares: abordaje locorregional
5. Metástasis hepáticas: cirugía, radiofrecuencia o
embolización
6. Los pacientes con volumen tumoral significativo/
enfermedad progresiva por RECIST deben recibir
tratamiento con TKI / ensayo clínico /QT 1ª línea con
esquemas con DTIC
7. Tratamiento de diarrea y monitorización del Cushing
Slide 28
INICIO DE TRATAMIENTO SISTÉMICO
NO INICIAR A:
•Pacientes con calcitonina elevada sin evidencia de
enfermedad radiológica
•Pacientes con bajo volumen tumoral
•Pacientes con enfermedad estabilizada
Slide 29
CONSENSO ALGORITMO TRATAMIENTO
Grande E et al Endocrinologia y Nutrición 2015
Slide 30
CONCLUSIONES
PRESENTE CMT:
• La identificación de RET, VEGFR, EGF y MET, claves de la
carciogénesis del CMT ha permitido el desarrollo de tratamientos
dirigidos que impactan en supervivencia de los pacientes con
enfermedad avanzada
• El curso indolente de una proporción de pacientes y la frecuencia
de efectos adversos graves obliga a seleccionar los casos más
agresivos para el uso de TKIs
FUTURO CMT:
• La investigación de biomarcadores pronósticos y predictivos de
respuesta
• La investigación de la mejor secuencia de agentes o la eficacia de
la combinación de los mismos
• La investigación de otros genes implicados potenciales dianas
terapéuticas
Slide 31
Muchas gracias!
Slide 32
Slide 33
OBJETIVOS ZETA
• PRIMARIO:
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
• SECUNDARIOS:
–
–
–
–
–
–
Tasa respuestas
Tasa de control de la enfermedad a 24 sem
Respuesta marcadores (CT y CEA)
Supervivencia global
Tiempo a empeoramiento del dolor
Seguridad y tolerabilidad (CTCAE 3.0)
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OBJETIVOS EXAM
• PRIMARIO:
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
• SECUNDARIOS:
–
–
–
–
–
Tasa respuestas
Supervivencia global
Seguridad
Farmacocinética
Asociación de eficacia/niveles de CT/CEA/RET
Slide 36
ZETA: TOXICIDAD GRADO ≥3
MANEJO TOXICIDAD
Grande et al Adv Ther 2013