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Patologia Extracellulare
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Le cellule aderiscono alle matrici extracellulari mediante
recettori per il collageno, lamininina, fibronectina etc, per
cui i segnali vengono trasmessi dalla matrice alla cellula
Fibronectina
Laminina
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Stretto rapporto tra cellule ed
ambiente esterno.
La matrice extracellulare può
Influenzare adesione, forma,
Movimento ed espressione genica
cellulare
I recettori della famiglia delle integrine collegano le molecole
extracellulari con il reticolo citoscheletrico
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La matrice extracellulare
• Membrana basale
• Tessuto connettivo
• Matrice provvisoria
Servono all’organizzazione, alle proprietà
fisiche e alla funzione dei tessuti
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Componenti dei tessuti
connettivali lassi
•
•
•
•
Fibre collagene
Fibre elastiche
Proteoglicani
Membrane basali
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La patologia della matrice extracellulare:
Comprende modificazioni quantitative e
qualitative dei suoi componenti ma anche
la comparsa di materiali anomali come
Ac. Ialuronico, C3, lipidi
Le masse ialine possono essere costituite
da fibrina, collageno, mucopolisaccaridi
o amiloide
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Patologia del collageno
• E’ la proteina più abbondante
• Rappresenta 1/3 delle proteine dell’organismo
Funzione:
• Garantire l’integrità dell’organismo e di riparare le
lesioni
Le anomalie conclamate generalizzate sono rare
• Possono essere congenite, nutrizionali, tossiche
Le patologie localizzate sono frequenti e riguardano
la riparazione delle ferite
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Struttura del collageno
20 tipi di collageno
Ciascuna molecola è costituita da tre
catene alfa avvolte tra loro come in una
fune
Sono stati identificate 38 diverse tipi di
catene polipeptidiche
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Collageni
Le varietà fibrillari di collageno conferiscono resistenza ai
tessuti
• I tipo: è il principale collageno fibrillare, da forza tensile ai
tessuti (cornea e tendini)
• II tipo: si trova nella cartilagine ialina delle articolazioni
• III tipo: è formato da fibrille più sottili e sostiene gli organi
dilatabili (vasi sanguigni)
Varietà non fibrillari
• IV tipo:. Le sue molecole formano tetrameri a X. Costituisce
lo scheletro delle membrane basali
• I tipi V, VI, IX e XII rivestono le altre fibre collagene
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Associazione di
collageno tipo II e
tipo IX in una
matrice cartilaginea
Organizzazione della
maggior parte delle fibre
componenti della ME dei
tendini
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Cellule che secernono
collageno:
Fibroblasti
Cellule muscolari lisce
Cellule epiteliali
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La sintesi avviene tramite la secrezione di piccoli precursori in grado di autoassemblarsi e coinvolge 13 enzimi ed un numero doppio di cofattori
Idrossilazione
Glicosilazione
Transferasi
Procollageno
Procollageno
Aggregazione delle triple eliche
Cross-linking
Lisil-ossidasi
Deaminazione ossidativa di Lys e Hyl
L’intero processo è soggetto ad errori
Alcuni avvengono all’interno della
cellula, altri riguardano la fibra che si
trova all’esterno
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Il successo della sintesi del
collagene dipende da una serie di
modificazioni Post-traduzionali:
• Allineanento delle 3 catene
• Formazione della tripla elica
• Clivaggio di peptidi terminali non
di natura collagene
• Legame crociato covalente
mediato dalla lisil ossidasi
Cu dipendente
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Difetti Genetici
Le malattie congenite possono originarsi da difetti:
• in geni che codificano il collageno
• in geni che codificano gli enzimi attivi negli eventi posttraduzionali
Sintomi a carico degli organi le cui funzioni meccaniche
dipendono dal collageno:
• Ossa
• Articolazioni
• Cute
• Grosse arterie
• Valvola mitralica
• Cristallino
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Malattie congenite
• Osteogenesis imperfecta
• Sindrome di Ehler-Danlos
I difetti delle catene polipeptidiche del collageno la
rendono una proteina “strutturalmente incompetente”
che viene demolita rapidamente all’interno ed all’esterno
della cellula
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Osteogenesis-imperfecta
(Osteopsatirosi o malattia di Lobstein tipo I
Sindrome di Vrolik tipo II°, Sindrome di van der Hoeve,
Sindrome di Eddowes)
A
•
•
•
trasmissione autosomica dominante
Mutazioni in uno dei geni del procollageno (Col1 A1 e 2)
variabilità del quadro clinico (anche 70 mutazioni)
Le molecole anomale non formano la tripla elica
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Osteogenesis-imperfecta
Gravità di quadri clinici
variabili
•
•
•
•
Bassa statura
Fragilità ossea
Sordità
Denti opalescenti (al
transilluminatore
Deformazioni delle ossa lunghe
Sclere di colore blu
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Osteogenesis-imperfecta
Gravità di quadri clinici variabili
• Bassa statura
• Fragilità ossea
• Sordità
• Denti opalescenti (al transilluminatore)
• Altri tipi di OI, si verificano raramente, sono sottotipi della forma
moderatamente grave (tipo IV).
Le complicazioni sono connesse ai problemi con le ossa deboli e fratture
multiple e possono comprendere:
• Perdita di udito (comune in tipo I e III);
• Insufficienza cardiaca (tipo II);
• Problemi respiratori e polmoniti a causa della deformità della parete
toracica;
• Problemi al cavo spinale o tronco cerebrale;
• Permanente deformità.
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Osteogenesis imperfecta
Tipo I: ritardo di accrescimento nel 50%, fratture ossee; cifosi e scoliosi
con iperestesibilità articolare, sclere bluastre e perdita dell'udito sia a
difetto neurosensoriale che a causa di anomalie ossee dell'orecchio medio e
interno. Talora si associa a dentinogenesi imperfecta.
Tipo II: fatale durante la vita intrauterina o nel periodo perinatale.
Fragilità ossea grave con fratture multiple che si manifestano nel feto in
utero.
Tipo III: fratture alla nascita con deformazioni progressive degli arti e
cifoscoliosi, sclere normali, bassa statura, dentinogenesi imperfecta
Tipo IV: la forma clinicamente meno grave, con statura normale o poco
ridotta, fragilità ossea moderata, fratture postnatali, sclere normali, udito
normale, deformità variabili. Talora si associa a dentinogenesi imperfecta
La malattia colpisce maschi e femmine con rapporto 1:1 e con incidenza di
1/20-50.000 nati vivi.
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Osteogenesis imperfecta
Malati Famosi
Michel Petrucciani
Pianista Jazz
Michael J Anderson
Attore
Nabil Shaban
Attore
He Pingping
Guinness World
Records
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Sindrome di Ehler-Danlos
• comprende un gruppo clinicamente e
geneticamente eterogeneo di patologie a
carico del tessuto connettivo
• 11 varianti
• Lassità delle articolazioni
• Ematomi cutanei
• Cute sottile ed iper-estensibile
• Problemi agli organi interni
Lesioni gravi:
Rottura dell’aorta e di altri organi cavi
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Sindrome di Ehler-Danlos
Difetto molecolare riguarda gli enzimi necessari per
le modificazioni post-traduzionali dei collageni di
tipo I e III
Classificazione e Tipi di EDS
• Classica (ex I e II)
forme più comuni
• Ipermobile (ex III)
• Vascolare (ex IV)
forma più grave
• Cifoscoliotica (ex VI)
• Artrocalasia (ex VII a, VII b)
• Dermatosparassi (ex VII c)
N.B.: La differenziazione tra le forme non è sempre netta e definita,
infatti possono essere presenti sintomi sovrapposti tra le varie forme.
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Sindrome di
Ehler-Danlos
Tipo Classico
I principali sintomi sono:
• Cute iperestensibile,
vellutata, traslucida e sottile.
• Cicatrici estese e
caratteristiche (a "carta di
sigaretta").
Pseudotumori molluscoidi.
Ipermobilità e lassità articolare.
Lussazioni ed instabilità articolare.
Scarso tono muscolare. Comparsa di
lividi a seguito di traumi anche minimi.
Ereditarietà di tipo autosomico
dominante per un difetto nei geni
COLA541, COLA5A2.
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Sindrome di Ehler-Danlos
Tipo Ipermobile
• I principali sintomi sono:
• Lussazioni ed instabilità articolare
accentuata.
• Dolore cronico, diffuso alle maggior parte
delle articolazioni e frequenti lussazioni, anche per traumi di
minima intensità.
• Scarso trofismo muscolare.
• Iperstensività della cute.
• Possono presentarsi anche disturbi cardiaci quale il prolasso
della valvola mitralica.
Ha un' ereditarietà di tipo autosomico dominante,
la causa di questa forma non è ancora conosciuta.
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Sindrome di Ehler-Danlos
Tipo Vascolare
• I principali sintomi sono:
• Rottura spontanea o eccessiva fragilità delle pareti delle
arterie, che risultano ben visibili attraverso la cute traslucida.
• Facilità di ematomi, anche per minimi traumi.
• Cute sottile ed iperestensibile.
• Ipermobilità articolare (solitamente lieve) e volto
caratteristico.
• Esoftalmo.
• Possibile rottura di organi interni molto irrorati (es: utero).
• Pneumotoraci spontanei.
E' la forma più grave: la rottura spontanea di un'arteria o di un
organo interno può causare il decesso del paziente per
emorragia.
Ereditarietà di tipo autosomico dominante. Difetto nel gene
COL3A1.
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Sindrome di Ehler-Danlos
Tipo Cifoscoliotico
•
•
•
•
•
•
•
•
I principali sintomi sono:
Grave scoliosi congenita progressiva.
Fragilità della sclera oculare.
Lassità delle articolazioni.
Ipotonia muscolare.
Perdita della capacità di deambulazione.
Lividi.
Fragilità tissutale
Ha un' ereditarietà di tipo autosomico recessivo dovuta ad
un deficit dell'enzima lisil-ossidasi (o protein-lisina 6ossidasi) coinvolto nelle modifiche post-traduzionali della
lisina, nelle procatene alfa del collagene.),
modificazione del gene PLOD1
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Sindrome di Ehler-Danlos
Tipo Artrocalasia
•
•
•
•
•
I principali sintomi sono:
Grave lassità delle articolazioni.
Lussazioni frequenti.
Ipotonia muscolare.
Scoliosi.
Bassa statura
Ha un' ereditarietà ti tipo autosomico dominante ed
è dovuta ad un difetto nel gene COL1A1, COL1A2.
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Sindrome di Ehler-Danlos
• Tipo Dermatosparassi
I principali sintomi sono:
• Grave fragilità cutanea.
• Cute iperestensibile.
• Faclie formazione di ecchimosi e lividi.
Ha un' ereditarietà di tipo autosomico recessivo ed è dovuta
alla mancanza del procollagene 1 N-peptidase per
alterazione del gene ADAMST2
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Altri Difetti Genetici
Forme latenti, frequenti
• Prolasso valvolare mitralico
• Aneurismi aortici
• Osteoartrite
• Certe forme di osteoporosi
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Difetti acquisiti
Carenze Nutrizionali:
• Deficiente idrossilazione da carenza
di Vit. C (scorbuto)
Collageno con emivita breve (cadute dentali, sanguinamenti,
deiscenza delle cicatrici)
Vit C
Cofattore in reazioni di idrossilazione
< Idrossilazione
Prolina
- Cross-linking
Lisina
Fibre collagene difettose
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Difetti di cross-linking
Diminuito cross-linking
• Omocistinuria: malattia genetica autosomica recessiva per mutazione
•
•
•
•
•
•
di un gene sul braccio lungo del cromosoma 21.
Manifestazioni cliniche:
un fenotipo "marfanoide", con corporatura alta e sottile,
aracnodattilia, pectus excavatum, cifoscoliosi ed osteoporosi;
Danni al cristallino con miopia per lussazione del cristallino
Ritardo mentale (60% dei pazienti) e comportamenti schizofrenici.
Danni cardiovascolari: trombosi arteriose e venose, degenerazione
dell'aorta e delle grandi arterie, iperplasia e fibrosi dello strato intimale
dei vasi arteriosi e venosi.
trombosi venosa profonda complicata spesso da embolia polmonare e
trombosi arteriosa a livello coronarico, cerebrale e periferico.
l’omocisteina blocca la formazione di legami crociati stabili
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Difetti di cross-linking
Eccessivo cross-linking:
• invecchiamento e diabete
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Digestione ad opera di enzimi
• Normalmente le collagenasi sono sotto il controllo di
potenti inibitori
• Intervengono nel catabolismo nel ricambio del collageno:
Guarigione delle Ferite
Riassorbimento dell’osso
• Patologie: Collagenasi prodotte da fibroblasti, cellule
infiammatorie, batteri
Osteoartrite o artrosi distruzione della matrice
cartilaginea ialina
Malattie della cornea
Collagenasi batteriche. Es: Clostridium hystoliticum
(cangrena gassosa)
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Altre Patologie
• Calcificazione del collageno: invecchiamento tendini
• Alcaptonuria (ocronosi) per carenza di omogentisinico –
ossidasi accumulo di ac. omogentisinico che denatura
il collageno artrite cronica progressiva
Malattia ereditaria. La carenza dell'enzima omogentisinico ossidasi,
bloccando la demolizione di fenilalanina e tirosina determina l'accumulo di
pigmenti detti alcaptoni.
I segni caratteristici sono:
•Aspetto bruno-azzurro della pelle,
evidente sulla punta del naso, alle orecchie, alle sclere.
• Artropatie diffuse.
• Presenza degli alcaptoni nelle urine (di colore scuro
e diventano nere se esposte alla luce (si può riscontrare
nei pannolini dei lattanti).
L'alcaptonuria non incide sulla durata media della vita;
l'interessamento delle articolazioni è l'aspetto più grave e invalidante.
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Altre Patologie
• Epidermolisi bollosa: mancanza di
fibrille di ancoraggio- filamenti di
collageno di tipo VII- tra membrana
basale e derma:
10-14 malattie genetiche della cute e
delle mucose caratterizzate da sviluppo
di bolle in seguito a traumi anche minimi
Cicatrici interdigitali
Contrattura delle articolazioni
Cicatrici corneali
Infezioni croniche
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Elastina
E’ prodotta da:
fibroblasti
e
cellule muscolari
lisce
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Elastina
Condivide con il collageno il cross-linking e l’enzima responsabile lisil-ossidasi
Il collageno è una tripla elica,
formata da tre catene proteiche.
Nello spazio extracellulare
formano fibre inestensibili
Le catene polipeptidiche di elastina
formano fibre elastiche estensibili.
La differenza è dovuta alle
differenti sequenze aminoacidiche
(2 lisina + 2 lisina desmosina )
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Patologia dell’elastina
Difetti genetici
• Cutis laxa -> riduzione di fibre elastiche
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Sindrome di Marfan
E’ una malattia autosomica dominante legata al gene FBN1 sul
cromosoma 15, che codifica per una proteina la fibrillina,
essenziale per la formazione delle fibre elastiche. Senza il
supporto della fibrillina molti tessuti sono deboli (rottura dei vasi)
Le manifestazioni sono a carico dello:
• Scheletro (deformità della colonna vertebrale)
• Ipermobilità articolare
• Polmoni
• Cuore e vasi sanguigni (prolasso mitralico)
• Caratterizzata da arti insolitamente
lunghi (aracnodattilia)
• Disturbi oculari
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Difetti acquisiti
• Elastosi solare o dermatoeliosi o
dermatosi attinica
• Invecchiamento
Digestione ad opera di elastasi
• Enfisema
• Veleni di serpenti
• Batteri (clostridium hystoliticum)
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Digestione ad opera di
elastasi
•Enfisema
•Veleni di serpenti
•Batteri (clostridium
hystoliticum)
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Membrane basali
Sono strati sottili di matrice extracellulare
specializzata che separano le cellule che la
sintetizzano dal tessuto connettivo:
Endotelio capillare
Epitelio
Cell. Muscolari
Adipociti
Cell.di Schwann
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Membrane basali
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Ispessimento patologico
Riflette uno stato irritativo delle cellule che producono la
membrana basale
• Mucosa bronchiale dei soggetti asmaticilamina vitrea
• Soggetti diabetici (mb pericapillari)
si formano prodotti della glicosilazione avanzata (AGE Advanced
glycosylation end-products) a carico delle macromolecole della
MB
Soggetti affetti da porfiria
Eccessive assunzioni di Fenacitina ispessimento dei tessuti
renali e pararenali
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Proteoglicani
Componenti di:
• Interstizio connettivale
• Membrane basali
• Membrane cellulari
Coinvolti nel:
• Riconoscimento cellulare
• Adesione
• Crescita
Mantengono liquidi nel Comp.
Interstiziale
Proteggono le cartilagini dal carico
meccanico
Sintetizzati da condrociti
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Patologia dei proteoglicani
Patologia delle articolazioni
• Degenerazione extracellulare della
cartilagine: Artrite degenerativa o artrosi
Riduzione di proteoglicani
Mixedema o edema mucoso: è dovuto
all’accumulo di proteoglicani
• Ipotiroidismo avanzato (accumulo di ac.
Ialuronico nell’interstizio dei tessuti)
• Ma anche nella malattia di Graves (mixedema
pretibiale)
Patologia Extracellulare
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Le cellule aderiscono alle matrici extracellulari mediante
recettori per il collageno, lamininina, fibronectina etc, per
cui i segnali vengono trasmessi dalla matrice alla cellula
Fibronectina
Laminina
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Stretto rapporto tra cellule ed
ambiente esterno.
La matrice extracellulare può
Influenzare adesione, forma,
Movimento ed espressione genica
cellulare
I recettori della famiglia delle integrine collegano le molecole
extracellulari con il reticolo citoscheletrico
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La matrice extracellulare
• Membrana basale
• Tessuto connettivo
• Matrice provvisoria
Servono all’organizzazione, alle proprietà
fisiche e alla funzione dei tessuti
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Componenti dei tessuti
connettivali lassi
•
•
•
•
Fibre collagene
Fibre elastiche
Proteoglicani
Membrane basali
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La patologia della matrice extracellulare:
Comprende modificazioni quantitative e
qualitative dei suoi componenti ma anche
la comparsa di materiali anomali come
Ac. Ialuronico, C3, lipidi
Le masse ialine possono essere costituite
da fibrina, collageno, mucopolisaccaridi
o amiloide
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Patologia del collageno
• E’ la proteina più abbondante
• Rappresenta 1/3 delle proteine dell’organismo
Funzione:
• Garantire l’integrità dell’organismo e di riparare le
lesioni
Le anomalie conclamate generalizzate sono rare
• Possono essere congenite, nutrizionali, tossiche
Le patologie localizzate sono frequenti e riguardano
la riparazione delle ferite
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Struttura del collageno
20 tipi di collageno
Ciascuna molecola è costituita da tre
catene alfa avvolte tra loro come in una
fune
Sono stati identificate 38 diverse tipi di
catene polipeptidiche
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Collageni
Le varietà fibrillari di collageno conferiscono resistenza ai
tessuti
• I tipo: è il principale collageno fibrillare, da forza tensile ai
tessuti (cornea e tendini)
• II tipo: si trova nella cartilagine ialina delle articolazioni
• III tipo: è formato da fibrille più sottili e sostiene gli organi
dilatabili (vasi sanguigni)
Varietà non fibrillari
• IV tipo:. Le sue molecole formano tetrameri a X. Costituisce
lo scheletro delle membrane basali
• I tipi V, VI, IX e XII rivestono le altre fibre collagene
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Associazione di
collageno tipo II e
tipo IX in una
matrice cartilaginea
Organizzazione della
maggior parte delle fibre
componenti della ME dei
tendini
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Cellule che secernono
collageno:
Fibroblasti
Cellule muscolari lisce
Cellule epiteliali
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La sintesi avviene tramite la secrezione di piccoli precursori in grado di autoassemblarsi e coinvolge 13 enzimi ed un numero doppio di cofattori
Idrossilazione
Glicosilazione
Transferasi
Procollageno
Procollageno
Aggregazione delle triple eliche
Cross-linking
Lisil-ossidasi
Deaminazione ossidativa di Lys e Hyl
L’intero processo è soggetto ad errori
Alcuni avvengono all’interno della
cellula, altri riguardano la fibra che si
trova all’esterno
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Il successo della sintesi del
collagene dipende da una serie di
modificazioni Post-traduzionali:
• Allineanento delle 3 catene
• Formazione della tripla elica
• Clivaggio di peptidi terminali non
di natura collagene
• Legame crociato covalente
mediato dalla lisil ossidasi
Cu dipendente
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Difetti Genetici
Le malattie congenite possono originarsi da difetti:
• in geni che codificano il collageno
• in geni che codificano gli enzimi attivi negli eventi posttraduzionali
Sintomi a carico degli organi le cui funzioni meccaniche
dipendono dal collageno:
• Ossa
• Articolazioni
• Cute
• Grosse arterie
• Valvola mitralica
• Cristallino
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Malattie congenite
• Osteogenesis imperfecta
• Sindrome di Ehler-Danlos
I difetti delle catene polipeptidiche del collageno la
rendono una proteina “strutturalmente incompetente”
che viene demolita rapidamente all’interno ed all’esterno
della cellula
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Osteogenesis-imperfecta
(Osteopsatirosi o malattia di Lobstein tipo I
Sindrome di Vrolik tipo II°, Sindrome di van der Hoeve,
Sindrome di Eddowes)
A
•
•
•
trasmissione autosomica dominante
Mutazioni in uno dei geni del procollageno (Col1 A1 e 2)
variabilità del quadro clinico (anche 70 mutazioni)
Le molecole anomale non formano la tripla elica
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Osteogenesis-imperfecta
Gravità di quadri clinici
variabili
•
•
•
•
Bassa statura
Fragilità ossea
Sordità
Denti opalescenti (al
transilluminatore
Deformazioni delle ossa lunghe
Sclere di colore blu
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Osteogenesis-imperfecta
Gravità di quadri clinici variabili
• Bassa statura
• Fragilità ossea
• Sordità
• Denti opalescenti (al transilluminatore)
• Altri tipi di OI, si verificano raramente, sono sottotipi della forma
moderatamente grave (tipo IV).
Le complicazioni sono connesse ai problemi con le ossa deboli e fratture
multiple e possono comprendere:
• Perdita di udito (comune in tipo I e III);
• Insufficienza cardiaca (tipo II);
• Problemi respiratori e polmoniti a causa della deformità della parete
toracica;
• Problemi al cavo spinale o tronco cerebrale;
• Permanente deformità.
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Osteogenesis imperfecta
Tipo I: ritardo di accrescimento nel 50%, fratture ossee; cifosi e scoliosi
con iperestesibilità articolare, sclere bluastre e perdita dell'udito sia a
difetto neurosensoriale che a causa di anomalie ossee dell'orecchio medio e
interno. Talora si associa a dentinogenesi imperfecta.
Tipo II: fatale durante la vita intrauterina o nel periodo perinatale.
Fragilità ossea grave con fratture multiple che si manifestano nel feto in
utero.
Tipo III: fratture alla nascita con deformazioni progressive degli arti e
cifoscoliosi, sclere normali, bassa statura, dentinogenesi imperfecta
Tipo IV: la forma clinicamente meno grave, con statura normale o poco
ridotta, fragilità ossea moderata, fratture postnatali, sclere normali, udito
normale, deformità variabili. Talora si associa a dentinogenesi imperfecta
La malattia colpisce maschi e femmine con rapporto 1:1 e con incidenza di
1/20-50.000 nati vivi.
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Osteogenesis imperfecta
Malati Famosi
Michel Petrucciani
Pianista Jazz
Michael J Anderson
Attore
Nabil Shaban
Attore
He Pingping
Guinness World
Records
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Sindrome di Ehler-Danlos
• comprende un gruppo clinicamente e
geneticamente eterogeneo di patologie a
carico del tessuto connettivo
• 11 varianti
• Lassità delle articolazioni
• Ematomi cutanei
• Cute sottile ed iper-estensibile
• Problemi agli organi interni
Lesioni gravi:
Rottura dell’aorta e di altri organi cavi
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Sindrome di Ehler-Danlos
Difetto molecolare riguarda gli enzimi necessari per
le modificazioni post-traduzionali dei collageni di
tipo I e III
Classificazione e Tipi di EDS
• Classica (ex I e II)
forme più comuni
• Ipermobile (ex III)
• Vascolare (ex IV)
forma più grave
• Cifoscoliotica (ex VI)
• Artrocalasia (ex VII a, VII b)
• Dermatosparassi (ex VII c)
N.B.: La differenziazione tra le forme non è sempre netta e definita,
infatti possono essere presenti sintomi sovrapposti tra le varie forme.
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Sindrome di
Ehler-Danlos
Tipo Classico
I principali sintomi sono:
• Cute iperestensibile,
vellutata, traslucida e sottile.
• Cicatrici estese e
caratteristiche (a "carta di
sigaretta").
Pseudotumori molluscoidi.
Ipermobilità e lassità articolare.
Lussazioni ed instabilità articolare.
Scarso tono muscolare. Comparsa di
lividi a seguito di traumi anche minimi.
Ereditarietà di tipo autosomico
dominante per un difetto nei geni
COLA541, COLA5A2.
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Sindrome di Ehler-Danlos
Tipo Ipermobile
• I principali sintomi sono:
• Lussazioni ed instabilità articolare
accentuata.
• Dolore cronico, diffuso alle maggior parte
delle articolazioni e frequenti lussazioni, anche per traumi di
minima intensità.
• Scarso trofismo muscolare.
• Iperstensività della cute.
• Possono presentarsi anche disturbi cardiaci quale il prolasso
della valvola mitralica.
Ha un' ereditarietà di tipo autosomico dominante,
la causa di questa forma non è ancora conosciuta.
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Sindrome di Ehler-Danlos
Tipo Vascolare
• I principali sintomi sono:
• Rottura spontanea o eccessiva fragilità delle pareti delle
arterie, che risultano ben visibili attraverso la cute traslucida.
• Facilità di ematomi, anche per minimi traumi.
• Cute sottile ed iperestensibile.
• Ipermobilità articolare (solitamente lieve) e volto
caratteristico.
• Esoftalmo.
• Possibile rottura di organi interni molto irrorati (es: utero).
• Pneumotoraci spontanei.
E' la forma più grave: la rottura spontanea di un'arteria o di un
organo interno può causare il decesso del paziente per
emorragia.
Ereditarietà di tipo autosomico dominante. Difetto nel gene
COL3A1.
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Sindrome di Ehler-Danlos
Tipo Cifoscoliotico
•
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I principali sintomi sono:
Grave scoliosi congenita progressiva.
Fragilità della sclera oculare.
Lassità delle articolazioni.
Ipotonia muscolare.
Perdita della capacità di deambulazione.
Lividi.
Fragilità tissutale
Ha un' ereditarietà di tipo autosomico recessivo dovuta ad
un deficit dell'enzima lisil-ossidasi (o protein-lisina 6ossidasi) coinvolto nelle modifiche post-traduzionali della
lisina, nelle procatene alfa del collagene.),
modificazione del gene PLOD1
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Sindrome di Ehler-Danlos
Tipo Artrocalasia
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I principali sintomi sono:
Grave lassità delle articolazioni.
Lussazioni frequenti.
Ipotonia muscolare.
Scoliosi.
Bassa statura
Ha un' ereditarietà ti tipo autosomico dominante ed
è dovuta ad un difetto nel gene COL1A1, COL1A2.
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Sindrome di Ehler-Danlos
• Tipo Dermatosparassi
I principali sintomi sono:
• Grave fragilità cutanea.
• Cute iperestensibile.
• Faclie formazione di ecchimosi e lividi.
Ha un' ereditarietà di tipo autosomico recessivo ed è dovuta
alla mancanza del procollagene 1 N-peptidase per
alterazione del gene ADAMST2
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Altri Difetti Genetici
Forme latenti, frequenti
• Prolasso valvolare mitralico
• Aneurismi aortici
• Osteoartrite
• Certe forme di osteoporosi
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Difetti acquisiti
Carenze Nutrizionali:
• Deficiente idrossilazione da carenza
di Vit. C (scorbuto)
Collageno con emivita breve (cadute dentali, sanguinamenti,
deiscenza delle cicatrici)
Vit C
Cofattore in reazioni di idrossilazione
< Idrossilazione
Prolina
- Cross-linking
Lisina
Fibre collagene difettose
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Difetti di cross-linking
Diminuito cross-linking
• Omocistinuria: malattia genetica autosomica recessiva per mutazione
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di un gene sul braccio lungo del cromosoma 21.
Manifestazioni cliniche:
un fenotipo "marfanoide", con corporatura alta e sottile,
aracnodattilia, pectus excavatum, cifoscoliosi ed osteoporosi;
Danni al cristallino con miopia per lussazione del cristallino
Ritardo mentale (60% dei pazienti) e comportamenti schizofrenici.
Danni cardiovascolari: trombosi arteriose e venose, degenerazione
dell'aorta e delle grandi arterie, iperplasia e fibrosi dello strato intimale
dei vasi arteriosi e venosi.
trombosi venosa profonda complicata spesso da embolia polmonare e
trombosi arteriosa a livello coronarico, cerebrale e periferico.
l’omocisteina blocca la formazione di legami crociati stabili
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Difetti di cross-linking
Eccessivo cross-linking:
• invecchiamento e diabete
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Digestione ad opera di enzimi
• Normalmente le collagenasi sono sotto il controllo di
potenti inibitori
• Intervengono nel catabolismo nel ricambio del collageno:
Guarigione delle Ferite
Riassorbimento dell’osso
• Patologie: Collagenasi prodotte da fibroblasti, cellule
infiammatorie, batteri
Osteoartrite o artrosi distruzione della matrice
cartilaginea ialina
Malattie della cornea
Collagenasi batteriche. Es: Clostridium hystoliticum
(cangrena gassosa)
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Altre Patologie
• Calcificazione del collageno: invecchiamento tendini
• Alcaptonuria (ocronosi) per carenza di omogentisinico –
ossidasi accumulo di ac. omogentisinico che denatura
il collageno artrite cronica progressiva
Malattia ereditaria. La carenza dell'enzima omogentisinico ossidasi,
bloccando la demolizione di fenilalanina e tirosina determina l'accumulo di
pigmenti detti alcaptoni.
I segni caratteristici sono:
•Aspetto bruno-azzurro della pelle,
evidente sulla punta del naso, alle orecchie, alle sclere.
• Artropatie diffuse.
• Presenza degli alcaptoni nelle urine (di colore scuro
e diventano nere se esposte alla luce (si può riscontrare
nei pannolini dei lattanti).
L'alcaptonuria non incide sulla durata media della vita;
l'interessamento delle articolazioni è l'aspetto più grave e invalidante.
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Altre Patologie
• Epidermolisi bollosa: mancanza di
fibrille di ancoraggio- filamenti di
collageno di tipo VII- tra membrana
basale e derma:
10-14 malattie genetiche della cute e
delle mucose caratterizzate da sviluppo
di bolle in seguito a traumi anche minimi
Cicatrici interdigitali
Contrattura delle articolazioni
Cicatrici corneali
Infezioni croniche
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Elastina
E’ prodotta da:
fibroblasti
e
cellule muscolari
lisce
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Elastina
Condivide con il collageno il cross-linking e l’enzima responsabile lisil-ossidasi
Il collageno è una tripla elica,
formata da tre catene proteiche.
Nello spazio extracellulare
formano fibre inestensibili
Le catene polipeptidiche di elastina
formano fibre elastiche estensibili.
La differenza è dovuta alle
differenti sequenze aminoacidiche
(2 lisina + 2 lisina desmosina )
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Patologia dell’elastina
Difetti genetici
• Cutis laxa -> riduzione di fibre elastiche
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Sindrome di Marfan
E’ una malattia autosomica dominante legata al gene FBN1 sul
cromosoma 15, che codifica per una proteina la fibrillina,
essenziale per la formazione delle fibre elastiche. Senza il
supporto della fibrillina molti tessuti sono deboli (rottura dei vasi)
Le manifestazioni sono a carico dello:
• Scheletro (deformità della colonna vertebrale)
• Ipermobilità articolare
• Polmoni
• Cuore e vasi sanguigni (prolasso mitralico)
• Caratterizzata da arti insolitamente
lunghi (aracnodattilia)
• Disturbi oculari
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Difetti acquisiti
• Elastosi solare o dermatoeliosi o
dermatosi attinica
• Invecchiamento
Digestione ad opera di elastasi
• Enfisema
• Veleni di serpenti
• Batteri (clostridium hystoliticum)
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Digestione ad opera di
elastasi
•Enfisema
•Veleni di serpenti
•Batteri (clostridium
hystoliticum)
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Membrane basali
Sono strati sottili di matrice extracellulare
specializzata che separano le cellule che la
sintetizzano dal tessuto connettivo:
Endotelio capillare
Epitelio
Cell. Muscolari
Adipociti
Cell.di Schwann
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Membrane basali
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Ispessimento patologico
Riflette uno stato irritativo delle cellule che producono la
membrana basale
• Mucosa bronchiale dei soggetti asmaticilamina vitrea
• Soggetti diabetici (mb pericapillari)
si formano prodotti della glicosilazione avanzata (AGE Advanced
glycosylation end-products) a carico delle macromolecole della
MB
Soggetti affetti da porfiria
Eccessive assunzioni di Fenacitina ispessimento dei tessuti
renali e pararenali
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Proteoglicani
Componenti di:
• Interstizio connettivale
• Membrane basali
• Membrane cellulari
Coinvolti nel:
• Riconoscimento cellulare
• Adesione
• Crescita
Mantengono liquidi nel Comp.
Interstiziale
Proteggono le cartilagini dal carico
meccanico
Sintetizzati da condrociti
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Patologia dei proteoglicani
Patologia delle articolazioni
• Degenerazione extracellulare della
cartilagine: Artrite degenerativa o artrosi
Riduzione di proteoglicani
Mixedema o edema mucoso: è dovuto
all’accumulo di proteoglicani
• Ipotiroidismo avanzato (accumulo di ac.
Ialuronico nell’interstizio dei tessuti)
• Ma anche nella malattia di Graves (mixedema
pretibiale)