Transcript O making of das pesquisas científicas
O making of das pesquisas científicas
Prof. Dr. Antonio Carlos Palandri Chagas [email protected]
Evolução da Humanidade
Mudança do Rumo da Humanidade Dificuldade de obter alimentação.
Alta incidencia de Doenças, principalmente as Infecto-contagiosas Ciencia+Pesquisa e Tecnologia = Alimentação Farta, Resolução da maioria das doenças Infecto contagiosas Baixa Expectativa de Vida ~ 30 anos Alta expectativa de Vida ~ 70 anos Evolução Tecnológica Aumento da Expectativa de Vida DOURADO, CHAGAS & CASELLA - 2010 DOURADO, CHAGAS & CASELLA - 2010
TECNOLOGIA E CIÊNCIA
A
TECNOLOGIA
iniciou se com a produção de instrumentos de trabalho, ferramentas que facilitaram a ação do homem sobre a natureza e a sua sobrevivência.
PARA CONSEGUIR AVANÇO TECNOLÓGICO FOI PRECISO FAZER CIÊNCIA O FAZER CIÊNCIA é procurar CONHECIMENTO.
CIÊNCIA
A Ciência mudou o mundo em todos os setores.
Energia nuclear Política, Medicina, Agricultura Transistor Microcircuitos, Computadores, Internet.
DNA Medicina, Biotecnologia
RELAÇÃO TECNOLOGIA, CIÊNCIA e PESQUISA INTER RELAÇÃO TECNOLOGIA
PESQUISA
CIÊNCIA INTER RELAÇÃO BENEFÍCIO DA HUMANIDADE
PESQUISA
Pesquisa é o INSTRUMENTO que a Ciência utiliza com a finalidade de contribuir para o desenvolvimento do Conhecimento.
A Pesquisa Médica pode ser do tipo:
-
Clínica - Experimental
Pesquisa Experimental Animal
É o conjunto de
procedimentos sistemáticos
em animais, baseados no raciocínio lógico, que tem por objetivo encontrar soluções para problemas propostos, mediante a utilização de métodos científicos que
reprodutíveis em seres humanos.
normalmente não são Dúvidas, problemas, questões de difícil solução Aplicação de uma Metodologia Científica adequada Obtenção de soluções, dados, parâmetros e respostas
Exemplo de Aplicação de Experimentação Animal:
Pré - clínica I II III IV
PRODUTO QUIMICO NA NATUREZA CULTURA BACT OU CÉLULAS CAMUND RATOS COELHOS HUMANO SADIO CÃES MACACO N PACIENTE NNN PACIENTE FARMACO VIGLILÂNCIA
Histórico da Experimentação Animal
•
Aristóteles
(384 - 322 ac) início de dissecção em diferentes animais •
Erasistratus
(304 – 258 ac) experimentação com animais vivos •
Época medieval
proibição pelas autoridades eclesiásticas •
França (1800): Reinício da Experimentação Animal
com inauguração do primeiro Centro Experimental Biológico e Médico
Características desejáveis da Pesquisa Experimental
• Pesquisa que não pode ser desenvolvida em pacientes • Proximidade com o modelo humano • Baixa variabilidade dos resultados • Uniformidade estatística • Reprodutibilidade dos resultados
Limitações da experimentação animal
Efeitos nos animais nem sempre prediz acuradamente os efeitos nos seres humanos.
Diferenças entre espécies.
Ex: chocolate pode ser venenoso para cães (mais especificamente, teobromina, um componente do chocolate); cortisona e insulina são mortais para muitos animais Alguns sintomas são difíceis de descobrir em animais Ex: - pequenas dores
ANIMAIS MAIS UTILIZADOS EM PESQUISA EXPERIMENTAL
Camundongos
•
Origem :
camundongo selvagem (
Mus musculus
) •
Geneticistas -
linhagens (
Mus domesticus
) isogênicas e heterogênicas • •
Peso
macho 20-40g e
Longevidade
1-4 anos fêmeas 18-35g
Tamanho pequeno os tornam extremamente suscetíveis às alterações das condições ambientais (2 a 3ºC) fácil de manusear, porém o pequeno tamanho Tempo de vida curto
modelo útil para estudos relacionados com idade e toxicologia crônica Alterações genéticas favoráveis (Knock-out)
Utilização em laboratórios
•
Utilização experimental
elucidação de processos fisiológicos e bioquímicos microbiologia avaliação da segurança e eficácia de produtos farmacêuticos
Exemplos de algumas linhagens Balb/c
Suscetíveis à pneumonia crônica Usados para produção de anticorpos monoclonais
C57BL/6
Amplamente utilizados como linhagem padrão para manutenção de muitas mutações Suscetíveis à inoculação do bacilo da tuberculose
DBA/2
Apresentam deficiência de vitamina K Resistentes à infecções de
Plasmodium
e
Leishmania
Ratos
•
Origem :
rato Norway marrom Rattus norvegicus • Primeira espécie de mamíferos a ser usada sistemicamente para propósitos científicos (França, 1856 - efeito da adrenalina em ratos albinos ) •
Peso
macho •
Longevidade
4 anos 300-400g •
Dieta universal
comida: 100g/dia água: 80 a 110 mL/dia e fêmeas 250-300g
Grande adaptabilidade
modelo adequado para uma variedade de diferentes tipos de pesquisa
Utilização Experimental em:
endocrinologia bioquímica farmacologia toxicologia fisiologia experimental → neurofisiologia → oncologia → imunologia → imunogenética → parasitologia
Exemplos de algumas linhagens
•
Wistar e Sprague-Dawley albino
Animais de fácil manipulação •
SHR
Incidência alta de hipertensão (200mmHg), sem lesões nos rins •
Lewis albino
Elevado nível de tiroxina, insulina e hormônio do crescimento Tornam-se obesos com dieta rica em gordura Desenvolvem miocardite
Hamster
•
Origem
Sírio (Mesocricetus auratus) Chinês (Cricetulus griseus) Europeu (Cricetus cricetus) • •
Peso
macho 85-130g e
Longevidade
3 anos fêmeas 95-150g
Utilização experimental : Hamster Chinês
Alta incidência de
Diabetes mellitus
Baixo nº cromossômico
(22): estudos citológicos (genética, cultura de tecido e radiação) É o modelo mais seguro para estudo dos
efeitos carcinógenos químicos
nos rins e nas bexigas - Tolerantes a
lavagens pulmonares
(estudo de inalação)
- Teratologia
(curto período de gestação)
Cães
• Origem Canis familiares
mongrel
) (Beagle, Corgi, Boxer, Labrador e cães de rua •
Condições especiais devem ser consideradas
ecto e endoparasitoses e doenças infecto-contagiosas desnutrição, desidratação,
Utilização experimental
Grande semelhança aos seres humanos Técnicas e treinamento de transplantes e microcirurgias Modelos de Isquemia Miocárdica e Insuficiência Cardíaca
Occluder Demonstration of LAD occlusion model.
Chagas ACP et al, 1992
Infarto Agudo do Miocárdio
Coloração pelo Cloreto de Trifenil Tetrazólio Chagas ACP et al, 1992
Avaliação da Função Mitocondrial no Miocárdio Isquêmico
Chagas ACP et al, FASEB J 2000
Coelhos
•
Origem:
gênero Oryctolagus sp. (cuniculus, mais comumente).
A variedade albina é de fácil criação, especialmente a raça
New Zealand,
que chega a ter 4 – 5 kg de peso Apresenta algumas dificuldades de manutenção em biotérios, sensível à manipulação e pouco resistente às infecções. Existem muitas raças, todas utilizadas em estudos farmacológicos e imunológicos. É um ótimo modelo experimental utilizado para estudos da aterosclerose.
Porcos e Macacos
Porcos Ótimo para modelo de estudos com Válvulas Cardíacas, bem como em modelos de células tronco.
S egundo HUGHES em revisão publicada em 2003, para o avanço da terapia angiogênica seria necessário que os modelos experimentais adequados fossem testados para provar a eficiência e o potencial desta terapia antes da utilização em seres humanos.
Macacos
Utilizados em modelos de aterosclerose, pois as lipoproteinas de chimpanzés, assim como de baboons e macacos Rhesus, favorecem o desenvollvimento desta patologia.
Porcentagem de animais cedidos a alunos de Pós-graduação – FMUSP 1998
12 231 – 39% 378 -1% 14 729 - 46% 2 224 -1% 186 – 1% 2 008 – 6% Camundongos Cobaias Hamsters Cães Ratos Coelhos
ÉTICA NA EXPERIMENTAÇÃO ANIMAL
ÉTICA NA EXPERIMENTAÇÃO ANIMAL
• Animais são utilizados em pesquisas científicas pelo menos desde o século V a.C.
• O uso intensivo de animais em experimentos científicos foi crescente a partir dos anos 1800.
• Na década de 1950 aparecem estudos filosóficos apregoando a necessidade de regulamentar o uso de animais para fins científicos e didáticos.
• No Brasil não existe lei específica que regulamente a pesquisa que utiliza modelos animais. A legislação existente sobre o tema são as Normas para a Prática Didático-científica da Vivissecção de Animais (Lei 6.638 de 08/05/1979) e a Lei de Crimes Ambientais (Lei 9.605, de 12/02/1998).
Três R’s da Experimentação Animal
Russel & Burch - 1959
REPLACE - Substituição do uso de animais por métodos alternativos, tais como: testes por computador, etc.
in vitro , modelos matemáticos, cultura de células e/ou tecidos, simulação REDUCE - Redução do número de pesquisas realizadas em modelos animais, redução do número de animais utilizados nas pesquisas e aumento na qualidade do tratamento estatístico.
REFINE - Refinamento das técnicas utilizadas visando minorar a dor e o sofrimento dos animais, incluindo cuidados de analgesia e assepsia nos períodos pré, trans e pós-operatório.
Três R’s da Experimentação Animal
Smith - 1978
Reformulou a definição dos 3R's como sendo "todos os procedimentos que podem substituir completamente a necessidade de efetuar experiências com animais, reduzir o número de animais necessários, ou diminuir o sofrimento sentido pelos animais utilizados para o benefícios de humanos e outros animais
Critérios normativos mínimos para as pesquisas que utilizam animais
• Definir objetivos legítimos para a pesquisa em animais • Impor limites à dor e ao sofrimento • Garantir tratamento humanitário • Fiscalizar instalações e procedimentos • Garantir a responsabilização pública
BEM-ESTAR ANIMAL
n A experimentação
ainda é inevitável
, entretanto o número de animais utilizados deve ser o
mínimo
, sendo que estes devem ser mantidos sob
condições ótimas
Falta de conhecimento = Sofrimento animal
Sofrimento animal: Percepção da Dor Somente os seres humanos dor registram e SOLICITAM tratamento da A DOR em animais geralmente: Subdiagnosticada
Subestimada Pistas a observar
1. Claudicação ou locomoção alterada; 2. Elevação do membro lesionado; 3. Estabelecimento de posturas anormais; 4. Expressão de sofrimento e angústia; 5. Olhar para o local doloroso; 6. Lamber, coçar o local dolorido.
Pontos a Ponderar
•
Ciência e Tecnologia dependem de Pesquisa para se desenvolverem e trazer benefícios para a Humanidade
•
Na Pesquisa Médica existe ainda hoje a necessidade de se utilizarem modelos experimentais animais.
•
A Experimentação Animal tem obrigatoriamente ser bem planejada e elaborada, com o mínimo possível de animais, levando-se sempre em conta o modelo animal ideal para o bom resultado da pesquisa.
•
Todos os preceitos de Ética, Conforto assim como os de Sacrifício do animal, têm de ser rigorosamente aplicados.
Curso INCOR para Jornalistas Edição 2010
Medicina de Transição na Doença Cardiovascular
Prof. Antonio Carlos Palandri Chagas
Incor – FMUSP [email protected]
Importância Global das DCV
Acidentes; 9% Outras doenças cronicas; 9% Cancer +Doenças Resp. Cronicas + Diabetes; 22% Doenças Cardiovasculares 30% Doenças comunicáveis, Condições maternais, perinatais e deficiências nutricionais ; 30% Fonte: Organização Mundial da Saúde, http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/
Importância da DCV no Brasil Mortalidade proporcional acima de 30 anos - 2005 DCV (Nº=279304) Neoplasias (Nº=141709) D. Respiratorias (Nº=89610) C.Externas (Nº=69235) Total Mortes = 860 727 8% 10,40% DCV 32,40% 16,50% Fonte: www.datasus.gov.br
Burden of Diseases
Obs.: 1) 20 diseases account for 80% of deaths in the world.
2) CV diseases, cerebrovascular diseases and cancer account for about 70%.
WHO, 2005 Roberts R. J of Cardiovasc Trans Res 2008;1:11-16
Medicina de Transição (Translacional)
Definição: É a que transfere conhecimentos das ciências básicas, identificando estruturas e funções fisiológicas, visando o entendimento de mecanismos ou desenvolvimento de instrumentos diagnósticos ou terapêuticos de uso clínico.
Objetivos da Medicina de Transição
1) Encurtar o caminho bancada/leito 2) Integrar rapidamente o conhecimento científico com o desenvolvimento tecnológico
Conhecimento da Aterosclerose: Um Século de Evolução Interações Genética funcional Farmacogenética Observações clínicas 1ª causa de morte Genes- ambiente Fatores de Risco Moléculas, Genes- SNP Estudos randomizados Tto. médico e intervenções Inflamação, Estresse oxidativo Endotélio Estudos Laboratoriais Medicina regenerativa Estudos Clínicos Medicina baseada em Evidências Cel. Miocárdica compartimentos subcelulares Impacto sócioeconômico Miocárdio Isquêmico Diretrizes Fisiologia e Fisiopatologia vascular. FR
• • •
Principais Avanços Cinecoronariografia Tto. de Síndr. Coronária Aguda Cir. Revasc. Miocárdica
• • •
Imagem Tratamentos clínicos Intervenções percutâneas (ATC)
Notas Históricas em Aterosclerose
• A. I. Ignatowski, 1908:
Coelhos alimentados com mistura de ovos e leite
aterosclerose
•
N. W. Stuckey, 1910: Coelhos receberam fluído de músculo, suplemento com clara de ovo ou só a gema de ovo;
só a gema produziu aterosclerose
•
N. Anichkov e S. Chalatov, 1913: Coelhos alimentados com suplemento de colesterol puro
aterosclerose
As Dez Maiores Descobertas em Medicina Cap. 7. Friedman & Friedland
1961;55:33-50
Prêmio Nobel de Medicina, 1985
Brown MS and Goldstein JL.
Nobel Lecture, 9 december, 1985
Medicina de Transição :
• • • •
Exemplos:
•
Genoma humano
•
Células tronco – Piero Anversa- ensaios clínicos imediatos
•
Genes que determinam resposta a clopidogrel, AAS, anti-coagulante Genes da ECA vs. fumo Genes que determinam resposta a estatinas CARE - WOSCOPS Farmacogenética: terapêutica personalizada Miocardiopatias
MCH vs MS vs MP
Mais importante contribuição científica de 2007
BREAKTHROUGH OF THE YEAR: Human Genetic Variation
Pennisi. Science 2007;318:1842-3
9p21 e DAC
McPherson et al. Science 2007;316:1488-91
• • • • •
“72,000 GWA study” Muitos SNPs no locus 9p21 Confirmado em 23000 indivíduos, de 6 pop. independentes A forma heterozigótica ocorreu em 15-20% no risco de DAC ± 50% da pop. e associou-se a aumento de A forma homozigótica ocorreu em da pop. e associou-se a aumento de 40% no risco DAC ± 25% * A região 9p21 confere risco para DAC independente dos FR clássicos
Roberts R. J of Cardiovasc Trans Res 2008;1:11-16
“Escore” Genético: Predição de Ausência de IAM, AVCI ou Morte por DAC 100 98 96 94 92 90 0 No.em Risco EscoreGenotípico
6 7 8 9 10 11 12
13 0 122 309 574 894 913 726 465 229
6 7 8 9 10 11 12
13 2 122 304 573 894 900 719 462 228 4 6 8 Seguimento, anos 120 302 566 886 887 711 456 218 116 298 556 872 876 696 447 215 112 293 538 844 849 679 434 207 10 105 267 481 757 757 604 398 184 12 Kathiresan S et al. NEJM 2008;358:1240-9
Risco de Morte/IAM no Braço Placebo por Genótipo ADAMTS-1 Ala 227 Pro 5 CARE (n=1190) 4 WOSCOPS (n=820) 1,78 (1,11-2,87) Ambos reunidos (n=1988) 3 2 1,04 (0,80-1,34) (Referência) 1 0,65 Ala/Ala (- 58%) Ala/Pro (- 36%) Genótipo ADAMTS1 Pro/Pro (- 6%) Ajustado para DM, HAS, PAS, PAD e perfil lipídico iniciais
Benefícios da Pravastatina Segundo o Genótipo Genótipos ADAMTS1 Pravastatina vs. Placebo OR ajustada e IC95% para Morte/IAM CARE (n=2381) WOSCOPS (n=1565) Ambos (n=3946) reunidos Ala/Ala 0,77 (0,60-0,97) Ala/Pro 0,72 (0,53-0,98) P interação 0,008 = Pro/Pro 0,1 0,25 0,5 Pravastatina melhor 0,23 (0,10-0,49) 1 2 Placebo melhor 4 Ajustado para DM, HAS, PAS, PAD e perfil lipídico iniciais
A Tale of Two Monkeys
Rhesus Monkeys at Wisconsin Primate Research ULTRA-LEAN DIET This handsome fellow has lower glucose and insulin levels-and looks younger, too.
Center, both 24, show effects of two regimens .
NORMAL FARE This monkey has higher triglycerides and more oxidative damage to his cells.
Aplicações da Medicina de Transferência
• • • • • • • • • •
Aterosclerose - fatores de risco vs. doença história familiar; evolução clínica Hipertensão arterial (AVC?, IAM?) Resposta a desfibriladores implantáveis Respostas a medicamentos (ICC; HAS, anti-coagulantes; anti-plaquetários) Diabetes Planejamento de estudos: populações em risco vs. população geral Câncer - susceptibilidade; evolução clínica AIDS Envelhecimento - funções mentais Educação - habilidades mentais vs escolhas
Coronary Artery Disease Incidence Over 10 Years in Siblings of Patients with Premature Coronary Artery Disease 30 p=0.001
Predicted Observed 20 p=0.34
10 0 Men (n=404) Women (n=380)
Vaidya D et al. AM J Cardiol 2007;100:1410-5
Ciência de Transferência vs. Desenvolvimento:
• •
FAPESP - Xylela / laranja EMBRAPA : - soja - milho - uva Brasil é lider mundial na produção de alcool de cana de acúcar; 2
°
ou 3
°
em soja, carne, frango, aço e exportação de aço - café - álcool - petroléo / águas profundas
CIÊNCIA E TECNOLOGIA
Mudança conceitual
• Modelo linear
com defasagem
Pesquisa Tecnologia (conhecimento) (aplicação) • Modelo circular
sem defasagem Pesquisa Tecnologia Necessidade de aplicação estimula a pesquisa.
Novas tecnologias permitem novas descobertas.
Setor privado também faz pesquisas.
Ciclo virtuoso
MEDICINA na ERA MODERNA
•
Preditiva
genética; diagnósticos não-invasivos
•
Preventiva
medidas que impedem o aparecimento, progres são e complicações das doenças
• •
Personalizada Multidisciplinar
farmacogenética competências associa das
Medicina Integral - Futuro
Humanismo Ciência, Conhecimento Tecnologia Moderna Prática Médica Atualizada
•
Aumento da longevidade
•
Melhor qualidade de vida
•
Integração mente/corpo
•
Recuperação individual
•
Integração social do paciente
Ciência Atual : Qual rota seguir ?
Planejamento de Estudos Clínicos
•
Identificação de Problemas Relevantes
•
Definição do Protocolo de Pesquisa
•
Estrutura para Condução do Estudo
•
Financiamento
Ciência básica
PESQUISA BIOMÉDICA
Estudos Clínicos Evidência “Promessa” “Eficácia”
Aplicação
da evidência “Efetividade”
IDENTIFICAÇÃO DE PROBLEMAS RELEVANTES
80 % de excesso em óbitos por DCV ocorre em países em desenvolvimento
Total de Óbitos DCV 17.4 Milhões (30% do total) Países Desenvolvidos 3.5 milhões (20%) Países em Desenvolvimento 13.9 milhões (80%)
Fonte: World Health Report 2002
Mortality Trends Projections Developing Countries
Infectious Diseases Acidents Perinat. /maternal conditions 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1990 2000
Murray & Lopez AD. The Global Burden of Diseases .
Why Start a Clinical Trial?
1) To Answer an Important Question 2) To Answer it Clearly – which needs a lot of HARD end points, not only patients 3) To Avoid Bias, especially in Randomisation 4) To Obtain Results which are Widely Applicable in Clinical Practice 5) To check on Observational study Bias - HRT, Calcium Blockers, Vitamins etc !
QUESTÃO CLÍNICA ESTRUTURADA
P - Who is the patient or what problem is being addressed?
I - What is the intervention or exposure?
C – What is the comparison group?
O - What is the outcome or endpoint?
.
+ study design Richardson et al. . ACP Journal Club 1995;A-12
PROTOCOLO DE PESQUISA
O que é um Estudo Clínico ?
FATOR
Tratamento Teste Diagnóstico Fator de Risco Fator Prognóstico Custo de uma Estratégia DESFECHO Mortalidade/sobrevida Ocorrência de uma doença Diagnóstico de uma Doença Frequência de uma doença
CLINICAL TRIALS PRINCIPLES
Methodological Quality Hard Endpoints Moderate Effects Large Number of Events
Allocation concealment Blinding ITT Mortality Morbidity RRR 10-30%
PROTOCOLO DE PESQUISA
INTRODUÇÃO POR QUE FAZER O ESTUDO ?
OBJETIVOS MÉTODOS O QUE O ESTUDO PRETENDE DEMONSTRAR ?
COMO SERÁ FEITO O ESTUDO ?
ASPECTOS ÉTICOS ORÇAMENTO COMO PROTEJER OS SUJEITOS DE PESQUISA ?
O ESTUDO É VIÁVEL ?
Tipo do Estudo X Tipo de Questão
Revisões Sistemáticas
Enfoque Delineamento Tratamento Ensaio Clínico Randomizado Prevenção Ensaio Clínico Randomizado Fatores de Risco Estudo de Coorte/Caso-controle Registro Estudo Transversal Melhoria de Prática Estratégia Multifacetada Custo Análises Econômicas
A Hierarquia das Evidências _ +
Seleção Aferição Confusão Intervenção Seguimento Análise Interpretaçã o Publicação
Revisões sistemáticas Metanálises Estudos randomizados MBE Estudos de coorte Estudos de casos e controles Estudos transversais (prevalência) Estudos ecológicos Estudos de séries de casos Estudos in vitro Pesquisas em animais Experiência pessoal
METODOLOGIA ANÁLISE ESTATÍSTICA
Testes Estatísticos Utilizados
Medidas de Efeito e de Significância Estatística
Tamanho de amostra (Softwares/Programas para efetuar análises
Procedimentos para contabilizar dados faltantes, discrepantes e falsos.
não utilizados,
Organizacao de um Estudo
Comite Diretivo Comite de Publicação Comite de Validacao dos Desfechos Comite Independente de Monitorizacao E no caso de estudos multicentricos … Centros Coordenadores Regionais Centros Investigadores
“AO INVÉS DE VÁRIOS INVESTIGADORES REALIZAREM PROJETOS PEQUENOS, ELES DEVERIAM SER UNIR EM FAVOR DE GRANDES PROJETOS.
”
-
Sir Richard Peto (Br J Cancer 1976)
Decisão Clínica Baseada Em Evidências
Estudos randomizados Revisões sistemáticas
Evidência Científica
Preferência do Paciente
Análise Econômica
Decisão clínica
Prática Clínica
Conhe cimento Clínico Desfechos Relevantes
Morbi-mortalidade
“Treatment Gap”: Major Academic Centres
100 80 60 40 20 0 Lipid-Lowering Medication Treatment Rates CV Events Brigham and Women’s (1996)
27.1
LDS Hospital (1994–1997) Cleveland Clinic (1993–1999) PURSUIT Trial Centers (1995–1997)
18 26.5
25.1
2003 CAD outpts 600 CAD pts discharged post cath 5052 CAD pts post PTCA 8515 ACS pts Abookire SA et al. Arch Intern Med 2001:161:53-58. | Muhlestein JB et al. Am J Cardiol 2001;87:257-261. | Chan AW. Circulation 2002;105:691-696. | Aronow HD et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:411A.
GRACE:
elegíveis
.
Uso de condutas baseadas em evidências em pacientes
14% PTCA 14% IIb/IIIa 56% lliticos 48% HBPM n=5,373 n=4,480 n=3,254 n=1,963 n=4112 Granger CB et al. J Am Coll Cardiol 2001;37(2 Suppl A):503A.
SITES RECOMENDADOS
• • • • • • Datasus – SBC – http://www2.datasus.gov.br/DATASUS/index.php
http://www.cardiol.br
• Cardiosource – • The Heart org – http://www.cardiosource.org
http://www.theheart.org
• • • The Heart – http://www.heart.com
• PubMed – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ Diretrizes AMB/CFM CEBM Oxford – – http://www.projetodiretrizes.org.br/ http://www.cebm.net/ Trip Database – http://www.tripdatabase.com/ Diretrizes NICE – http://www.nice.org.uk/ Evidence Update IBGE – – http://plus.mcmaster.ca/EvidenceUpdates/ http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/ panorama_saude_brasil_2003_2008/default.shtm