O making of das pesquisas científicas

Prof. Dr. Antonio Carlos Palandri Chagas [email protected]

Evolução da Humanidade

Mudança do Rumo da Humanidade Dificuldade de obter alimentação.

Alta incidencia de Doenças, principalmente as Infecto-contagiosas Ciencia+Pesquisa e Tecnologia = Alimentação Farta, Resolução da maioria das doenças Infecto contagiosas Baixa Expectativa de Vida ~ 30 anos Alta expectativa de Vida ~ 70 anos Evolução Tecnológica Aumento da Expectativa de Vida DOURADO, CHAGAS & CASELLA - 2010 DOURADO, CHAGAS & CASELLA - 2010

TECNOLOGIA E CIÊNCIA

A

TECNOLOGIA

iniciou se com a produção de instrumentos de trabalho, ferramentas que facilitaram a ação do homem sobre a natureza e a sua sobrevivência.

PARA CONSEGUIR AVANÇO TECNOLÓGICO FOI PRECISO FAZER CIÊNCIA O FAZER CIÊNCIA é procurar CONHECIMENTO.

CIÊNCIA

A Ciência mudou o mundo em todos os setores.

Energia nuclear Política, Medicina, Agricultura Transistor Microcircuitos, Computadores, Internet.

DNA Medicina, Biotecnologia

RELAÇÃO TECNOLOGIA, CIÊNCIA e PESQUISA INTER RELAÇÃO TECNOLOGIA

PESQUISA

CIÊNCIA INTER RELAÇÃO BENEFÍCIO DA HUMANIDADE

PESQUISA

Pesquisa é o INSTRUMENTO que a Ciência utiliza com a finalidade de contribuir para o desenvolvimento do Conhecimento.

A Pesquisa Médica pode ser do tipo:

-

Clínica - Experimental

Pesquisa Experimental Animal

É o conjunto de

procedimentos sistemáticos

em animais, baseados no raciocínio lógico, que tem por objetivo encontrar soluções para problemas propostos, mediante a utilização de métodos científicos que

reprodutíveis em seres humanos.

normalmente não são Dúvidas, problemas, questões de difícil solução Aplicação de uma Metodologia Científica adequada Obtenção de soluções, dados, parâmetros e respostas

Exemplo de Aplicação de Experimentação Animal:

Pré - clínica I II III IV

PRODUTO QUIMICO NA NATUREZA CULTURA BACT OU CÉLULAS CAMUND RATOS COELHOS HUMANO SADIO CÃES MACACO N PACIENTE NNN PACIENTE FARMACO VIGLILÂNCIA

Histórico da Experimentação Animal

•

Aristóteles

(384 - 322 ac)  início de dissecção em diferentes animais •

Erasistratus

(304 – 258 ac)  experimentação com animais vivos •

Época medieval

 proibição pelas autoridades eclesiásticas •

França (1800): Reinício da Experimentação Animal

com inauguração do primeiro Centro Experimental Biológico e Médico

Características desejáveis da Pesquisa Experimental

• Pesquisa que não pode ser desenvolvida em pacientes • Proximidade com o modelo humano • Baixa variabilidade dos resultados • Uniformidade estatística • Reprodutibilidade dos resultados

Limitações da experimentação animal

Efeitos nos animais nem sempre prediz acuradamente os efeitos nos seres humanos.

Diferenças entre espécies.

Ex: chocolate pode ser venenoso para cães (mais especificamente, teobromina, um componente do chocolate); cortisona e insulina são mortais para muitos animais Alguns sintomas são difíceis de descobrir em animais Ex: - pequenas dores

ANIMAIS MAIS UTILIZADOS EM PESQUISA EXPERIMENTAL

Camundongos

•

Origem :

camundongo selvagem (

Mus musculus

) •

Geneticistas -

linhagens (

Mus domesticus

) isogênicas e heterogênicas • •

Peso

macho 20-40g e

Longevidade

1-4 anos fêmeas 18-35g

Tamanho pequeno os tornam extremamente suscetíveis às alterações das condições ambientais (2 a 3ºC) fácil de manusear, porém o pequeno tamanho Tempo de vida curto



modelo útil para estudos relacionados com idade e toxicologia crônica Alterações genéticas favoráveis (Knock-out)

Utilização em laboratórios

•

Utilização experimental

 elucidação de processos fisiológicos e bioquímicos   microbiologia avaliação da segurança e eficácia de produtos farmacêuticos

Exemplos de algumas linhagens Balb/c

Suscetíveis à pneumonia crônica Usados para produção de anticorpos monoclonais

C57BL/6

Amplamente utilizados como linhagem padrão para manutenção de muitas mutações Suscetíveis à inoculação do bacilo da tuberculose

DBA/2

Apresentam deficiência de vitamina K Resistentes à infecções de

Plasmodium

e

Leishmania

Ratos

•

Origem :

rato Norway marrom  Rattus norvegicus • Primeira espécie de mamíferos a ser usada sistemicamente para propósitos científicos (França, 1856 - efeito da adrenalina em ratos albinos ) •

Peso

macho •

Longevidade

4 anos 300-400g •

Dieta universal

comida: 100g/dia água: 80 a 110 mL/dia e fêmeas 250-300g

Grande adaptabilidade

 modelo adequado para uma variedade de diferentes tipos de pesquisa

Utilização Experimental em:

     endocrinologia bioquímica farmacologia toxicologia fisiologia experimental → neurofisiologia → oncologia → imunologia → imunogenética → parasitologia

Exemplos de algumas linhagens

•

Wistar e Sprague-Dawley albino

Animais de fácil manipulação •

SHR

Incidência alta de hipertensão (200mmHg), sem lesões nos rins •

Lewis albino

Elevado nível de tiroxina, insulina e hormônio do crescimento Tornam-se obesos com dieta rica em gordura Desenvolvem miocardite

Hamster

•

Origem

Sírio (Mesocricetus auratus) Chinês (Cricetulus griseus) Europeu (Cricetus cricetus) • •

Peso

macho 85-130g e

Longevidade

3 anos fêmeas 95-150g

Utilização experimental : Hamster Chinês

Alta incidência de

Diabetes mellitus

Baixo nº cromossômico

(22): estudos citológicos (genética, cultura de tecido e radiação) É o modelo mais seguro para estudo dos

efeitos carcinógenos químicos

nos rins e nas bexigas - Tolerantes a

lavagens pulmonares

(estudo de inalação)

- Teratologia

(curto período de gestação)

Cães

• Origem Canis familiares

mongrel

) (Beagle, Corgi, Boxer, Labrador e cães de rua •

Condições especiais devem ser consideradas

 ecto e endoparasitoses e doenças infecto-contagiosas desnutrição, desidratação,

Utilização experimental

Grande semelhança aos seres humanos Técnicas e treinamento de transplantes e microcirurgias Modelos de Isquemia Miocárdica e Insuficiência Cardíaca

Occluder Demonstration of LAD occlusion model.

Chagas ACP et al, 1992

Infarto Agudo do Miocárdio

Coloração pelo Cloreto de Trifenil Tetrazólio Chagas ACP et al, 1992

Avaliação da Função Mitocondrial no Miocárdio Isquêmico

Chagas ACP et al, FASEB J 2000

Coelhos

•

Origem:

gênero Oryctolagus sp. (cuniculus, mais comumente).

A variedade albina é de fácil criação, especialmente a raça

New Zealand,

que chega a ter 4 – 5 kg de peso Apresenta algumas dificuldades de manutenção em biotérios, sensível à manipulação e pouco resistente às infecções. Existem muitas raças, todas utilizadas em estudos farmacológicos e imunológicos. É um ótimo modelo experimental utilizado para estudos da aterosclerose.

Porcos e Macacos

Porcos Ótimo para modelo de estudos com Válvulas Cardíacas, bem como em modelos de células tronco.

S egundo HUGHES em revisão publicada em 2003, para o avanço da terapia angiogênica seria necessário que os modelos experimentais adequados fossem testados para provar a eficiência e o potencial desta terapia antes da utilização em seres humanos.

Macacos

Utilizados em modelos de aterosclerose, pois as lipoproteinas de chimpanzés, assim como de baboons e macacos Rhesus, favorecem o desenvollvimento desta patologia.

Porcentagem de animais cedidos a alunos de Pós-graduação – FMUSP 1998

12 231 – 39% 378 -1% 14 729 - 46% 2 224 -1% 186 – 1% 2 008 – 6% Camundongos Cobaias Hamsters Cães Ratos Coelhos

ÉTICA NA EXPERIMENTAÇÃO ANIMAL

ÉTICA NA EXPERIMENTAÇÃO ANIMAL

• Animais são utilizados em pesquisas científicas pelo menos desde o século V a.C.

• O uso intensivo de animais em experimentos científicos foi crescente a partir dos anos 1800.

• Na década de 1950 aparecem estudos filosóficos apregoando a necessidade de regulamentar o uso de animais para fins científicos e didáticos.

• No Brasil não existe lei específica que regulamente a pesquisa que utiliza modelos animais. A legislação existente sobre o tema são as Normas para a Prática Didático-científica da Vivissecção de Animais (Lei 6.638 de 08/05/1979) e a Lei de Crimes Ambientais (Lei 9.605, de 12/02/1998).

Três R’s da Experimentação Animal

Russel & Burch - 1959

REPLACE - Substituição do uso de animais por métodos alternativos, tais como: testes por computador, etc.

in vitro , modelos matemáticos, cultura de células e/ou tecidos, simulação REDUCE - Redução do número de pesquisas realizadas em modelos animais, redução do número de animais utilizados nas pesquisas e aumento na qualidade do tratamento estatístico.

REFINE - Refinamento das técnicas utilizadas visando minorar a dor e o sofrimento dos animais, incluindo cuidados de analgesia e assepsia nos períodos pré, trans e pós-operatório.

Três R’s da Experimentação Animal

Smith - 1978

Reformulou a definição dos 3R's como sendo "todos os procedimentos que podem substituir completamente a necessidade de efetuar experiências com animais, reduzir o número de animais necessários, ou diminuir o sofrimento sentido pelos animais utilizados para o benefícios de humanos e outros animais

Critérios normativos mínimos para as pesquisas que utilizam animais

• Definir objetivos legítimos para a pesquisa em animais • Impor limites à dor e ao sofrimento • Garantir tratamento humanitário • Fiscalizar instalações e procedimentos • Garantir a responsabilização pública

BEM-ESTAR ANIMAL

n A experimentação

ainda é inevitável

, entretanto o número de animais utilizados deve ser o

mínimo

, sendo que estes devem ser mantidos sob

condições ótimas

Falta de conhecimento = Sofrimento animal

Sofrimento animal: Percepção da Dor Somente os seres humanos dor registram e SOLICITAM tratamento da A DOR em animais geralmente: Subdiagnosticada



Subestimada Pistas a observar

1. Claudicação ou locomoção alterada; 2. Elevação do membro lesionado; 3. Estabelecimento de posturas anormais; 4. Expressão de sofrimento e angústia; 5. Olhar para o local doloroso; 6. Lamber, coçar o local dolorido.

Pontos a Ponderar

•

Ciência e Tecnologia dependem de Pesquisa para se desenvolverem e trazer benefícios para a Humanidade

•

Na Pesquisa Médica existe ainda hoje a necessidade de se utilizarem modelos experimentais animais.

•

A Experimentação Animal tem obrigatoriamente ser bem planejada e elaborada, com o mínimo possível de animais, levando-se sempre em conta o modelo animal ideal para o bom resultado da pesquisa.

•

Todos os preceitos de Ética, Conforto assim como os de Sacrifício do animal, têm de ser rigorosamente aplicados.

Curso INCOR para Jornalistas Edição 2010

Medicina de Transição na Doença Cardiovascular

Prof. Antonio Carlos Palandri Chagas

Incor – FMUSP [email protected]

Importância Global das DCV

Acidentes; 9% Outras doenças cronicas; 9% Cancer +Doenças Resp. Cronicas + Diabetes; 22% Doenças Cardiovasculares 30% Doenças comunicáveis, Condições maternais, perinatais e deficiências nutricionais ; 30% Fonte: Organização Mundial da Saúde, http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/

Importância da DCV no Brasil Mortalidade proporcional acima de 30 anos - 2005 DCV (Nº=279304) Neoplasias (Nº=141709) D. Respiratorias (Nº=89610) C.Externas (Nº=69235) Total Mortes = 860 727 8% 10,40% DCV 32,40% 16,50% Fonte: www.datasus.gov.br

Burden of Diseases

Obs.: 1) 20 diseases account for 80% of deaths in the world.

2) CV diseases, cerebrovascular diseases and cancer account for about 70%.

WHO, 2005 Roberts R. J of Cardiovasc Trans Res 2008;1:11-16

Medicina de Transição (Translacional)

Definição: É a que transfere conhecimentos das ciências básicas, identificando estruturas e funções fisiológicas, visando o entendimento de mecanismos ou desenvolvimento de instrumentos diagnósticos ou terapêuticos de uso clínico.

Objetivos da Medicina de Transição

1) Encurtar o caminho bancada/leito 2) Integrar rapidamente o conhecimento científico com o desenvolvimento tecnológico

Conhecimento da Aterosclerose: Um Século de Evolução Interações Genética funcional Farmacogenética Observações clínicas 1ª causa de morte Genes- ambiente Fatores de Risco Moléculas, Genes- SNP Estudos randomizados Tto. médico e intervenções Inflamação, Estresse oxidativo Endotélio Estudos Laboratoriais Medicina regenerativa Estudos Clínicos Medicina baseada em Evidências Cel. Miocárdica compartimentos subcelulares Impacto sócioeconômico Miocárdio Isquêmico Diretrizes Fisiologia e Fisiopatologia vascular. FR

• • •

Principais Avanços Cinecoronariografia Tto. de Síndr. Coronária Aguda Cir. Revasc. Miocárdica

• • •

Imagem Tratamentos clínicos Intervenções percutâneas (ATC)

Notas Históricas em Aterosclerose

• A. I. Ignatowski, 1908:

Coelhos alimentados com mistura de ovos e leite



aterosclerose

•

N. W. Stuckey, 1910: Coelhos receberam fluído de músculo, suplemento com clara de ovo ou só a gema de ovo;

só a gema produziu aterosclerose

•

N. Anichkov e S. Chalatov, 1913: Coelhos alimentados com suplemento de colesterol puro



aterosclerose

As Dez Maiores Descobertas em Medicina Cap. 7. Friedman & Friedland

1961;55:33-50

Prêmio Nobel de Medicina, 1985

Brown MS and Goldstein JL.

Nobel Lecture, 9 december, 1985

Medicina de Transição :

• • • •

Exemplos:

•

Genoma humano

•

Células tronco – Piero Anversa- ensaios clínicos imediatos

•

Genes que determinam resposta a clopidogrel, AAS, anti-coagulante Genes da ECA vs. fumo Genes que determinam resposta a estatinas CARE - WOSCOPS Farmacogenética: terapêutica personalizada Miocardiopatias



MCH vs MS vs MP

Mais importante contribuição científica de 2007

BREAKTHROUGH OF THE YEAR: Human Genetic Variation

Pennisi. Science 2007;318:1842-3

9p21 e DAC

McPherson et al. Science 2007;316:1488-91

• • • • •

“72,000 GWA study” Muitos SNPs no locus 9p21 Confirmado em 23000 indivíduos, de 6 pop. independentes A forma heterozigótica ocorreu em 15-20% no risco de DAC ± 50% da pop. e associou-se a aumento de A forma homozigótica ocorreu em da pop. e associou-se a aumento de 40% no risco DAC ± 25% * A região 9p21 confere risco para DAC independente dos FR clássicos

Roberts R. J of Cardiovasc Trans Res 2008;1:11-16

“Escore” Genético: Predição de Ausência de IAM, AVCI ou Morte por DAC 100 98 96 94 92 90 0 No.em Risco EscoreGenotípico



6 7 8 9 10 11 12



13 0 122 309 574 894 913 726 465 229



6 7 8 9 10 11 12



13 2 122 304 573 894 900 719 462 228 4 6 8 Seguimento, anos 120 302 566 886 887 711 456 218 116 298 556 872 876 696 447 215 112 293 538 844 849 679 434 207 10 105 267 481 757 757 604 398 184 12 Kathiresan S et al. NEJM 2008;358:1240-9

Risco de Morte/IAM no Braço Placebo por Genótipo ADAMTS-1 Ala 227 Pro 5 CARE (n=1190) 4 WOSCOPS (n=820) 1,78 (1,11-2,87) Ambos reunidos (n=1988) 3 2 1,04 (0,80-1,34) (Referência) 1 0,65 Ala/Ala (- 58%) Ala/Pro (- 36%) Genótipo ADAMTS1 Pro/Pro (- 6%) Ajustado para DM, HAS, PAS, PAD e perfil lipídico iniciais

Benefícios da Pravastatina Segundo o Genótipo Genótipos ADAMTS1 Pravastatina vs. Placebo OR ajustada e IC95% para Morte/IAM CARE (n=2381) WOSCOPS (n=1565) Ambos (n=3946) reunidos Ala/Ala 0,77 (0,60-0,97) Ala/Pro 0,72 (0,53-0,98) P interação 0,008 = Pro/Pro 0,1 0,25 0,5 Pravastatina melhor 0,23 (0,10-0,49) 1 2 Placebo melhor 4 Ajustado para DM, HAS, PAS, PAD e perfil lipídico iniciais

A Tale of Two Monkeys

Rhesus Monkeys at Wisconsin Primate Research ULTRA-LEAN DIET This handsome fellow has lower glucose and insulin levels-and looks younger, too.

Center, both 24, show effects of two regimens .

NORMAL FARE This monkey has higher triglycerides and more oxidative damage to his cells.

Aplicações da Medicina de Transferência

• • • • • • • • • •

Aterosclerose - fatores de risco vs. doença história familiar; evolução clínica Hipertensão arterial (AVC?, IAM?) Resposta a desfibriladores implantáveis Respostas a medicamentos (ICC; HAS, anti-coagulantes; anti-plaquetários) Diabetes Planejamento de estudos: populações em risco vs. população geral Câncer - susceptibilidade; evolução clínica AIDS Envelhecimento - funções mentais Educação - habilidades mentais vs escolhas

Coronary Artery Disease Incidence Over 10 Years in Siblings of Patients with Premature Coronary Artery Disease 30 p=0.001

Predicted Observed 20 p=0.34

10 0 Men (n=404) Women (n=380)

Vaidya D et al. AM J Cardiol 2007;100:1410-5

Ciência de Transferência vs. Desenvolvimento:

• •

FAPESP - Xylela / laranja EMBRAPA : - soja - milho - uva Brasil é lider mundial na produção de alcool de cana de acúcar; 2

°

ou 3

°

em soja, carne, frango, aço e exportação de aço - café - álcool - petroléo / águas profundas

CIÊNCIA E TECNOLOGIA

Mudança conceitual

• Modelo linear

com defasagem

Pesquisa Tecnologia (conhecimento) (aplicação) • Modelo circular

sem defasagem Pesquisa Tecnologia Necessidade de aplicação estimula a pesquisa.

Novas tecnologias permitem novas descobertas.

Setor privado também faz pesquisas.

Ciclo virtuoso

MEDICINA na ERA MODERNA

•

Preditiva

genética; diagnósticos não-invasivos

•

Preventiva

medidas que impedem o aparecimento, progres são e complicações das doenças

• •

Personalizada Multidisciplinar

farmacogenética competências associa das

Medicina Integral - Futuro

Humanismo Ciência, Conhecimento Tecnologia Moderna Prática Médica Atualizada

•

Aumento da longevidade

•

Melhor qualidade de vida

•

Integração mente/corpo

•

Recuperação individual

•

Integração social do paciente

Ciência Atual : Qual rota seguir ?

Planejamento de Estudos Clínicos

•

Identificação de Problemas Relevantes

•

Definição do Protocolo de Pesquisa

•

Estrutura para Condução do Estudo

•

Financiamento

Ciência básica

PESQUISA BIOMÉDICA

Estudos Clínicos Evidência “Promessa” “Eficácia”

Aplicação

da evidência “Efetividade”

IDENTIFICAÇÃO DE PROBLEMAS RELEVANTES

80 % de excesso em óbitos por DCV ocorre em países em desenvolvimento

Total de Óbitos DCV 17.4 Milhões (30% do total) Países Desenvolvidos 3.5 milhões (20%) Países em Desenvolvimento 13.9 milhões (80%)

Fonte: World Health Report 2002

Mortality Trends Projections Developing Countries

Infectious Diseases Acidents Perinat. /maternal conditions 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1990 2000

Murray & Lopez AD. The Global Burden of Diseases .

Why Start a Clinical Trial?

1) To Answer an Important Question 2) To Answer it Clearly – which needs a lot of HARD end points, not only patients 3) To Avoid Bias, especially in Randomisation 4) To Obtain Results which are Widely Applicable in Clinical Practice 5) To check on Observational study Bias - HRT, Calcium Blockers, Vitamins etc !

QUESTÃO CLÍNICA ESTRUTURADA

P - Who is the patient or what problem is being addressed?

I - What is the intervention or exposure?

C – What is the comparison group?

O - What is the outcome or endpoint?

.

+ study design Richardson et al. . ACP Journal Club 1995;A-12

PROTOCOLO DE PESQUISA

O que é um Estudo Clínico ?

FATOR

Tratamento Teste Diagnóstico Fator de Risco Fator Prognóstico Custo de uma Estratégia DESFECHO Mortalidade/sobrevida Ocorrência de uma doença Diagnóstico de uma Doença Frequência de uma doença

CLINICAL TRIALS PRINCIPLES

Methodological Quality Hard Endpoints Moderate Effects Large Number of Events

Allocation concealment Blinding ITT Mortality Morbidity RRR 10-30%

PROTOCOLO DE PESQUISA

INTRODUÇÃO POR QUE FAZER O ESTUDO ?

OBJETIVOS MÉTODOS O QUE O ESTUDO PRETENDE DEMONSTRAR ?

COMO SERÁ FEITO O ESTUDO ?

ASPECTOS ÉTICOS ORÇAMENTO COMO PROTEJER OS SUJEITOS DE PESQUISA ?

O ESTUDO É VIÁVEL ?

Tipo do Estudo X Tipo de Questão

Revisões Sistemáticas

Enfoque Delineamento Tratamento Ensaio Clínico Randomizado Prevenção Ensaio Clínico Randomizado Fatores de Risco Estudo de Coorte/Caso-controle Registro Estudo Transversal Melhoria de Prática Estratégia Multifacetada Custo Análises Econômicas

A Hierarquia das Evidências _ +

Seleção Aferição Confusão Intervenção Seguimento Análise Interpretaçã o Publicação

Revisões sistemáticas Metanálises Estudos randomizados MBE Estudos de coorte Estudos de casos e controles Estudos transversais (prevalência) Estudos ecológicos Estudos de séries de casos Estudos in vitro Pesquisas em animais Experiência pessoal

METODOLOGIA ANÁLISE ESTATÍSTICA



Testes Estatísticos Utilizados



Medidas de Efeito e de Significância Estatística



Tamanho de amostra (Softwares/Programas para efetuar análises



Procedimentos para contabilizar dados faltantes, discrepantes e falsos.

não utilizados,

Organizacao de um Estudo

Comite Diretivo Comite de Publicação Comite de Validacao dos Desfechos Comite Independente de Monitorizacao E no caso de estudos multicentricos … Centros Coordenadores Regionais Centros Investigadores

“AO INVÉS DE VÁRIOS INVESTIGADORES REALIZAREM PROJETOS PEQUENOS, ELES DEVERIAM SER UNIR EM FAVOR DE GRANDES PROJETOS.

”

-

Sir Richard Peto (Br J Cancer 1976)

Decisão Clínica Baseada Em Evidências

Estudos randomizados Revisões sistemáticas

Evidência Científica

Preferência do Paciente

Análise Econômica

Decisão clínica

Prática Clínica

Conhe cimento Clínico Desfechos Relevantes

Morbi-mortalidade

“Treatment Gap”: Major Academic Centres

100 80 60 40 20 0 Lipid-Lowering Medication Treatment Rates CV Events Brigham and Women’s (1996)

27.1

LDS Hospital (1994–1997) Cleveland Clinic (1993–1999) PURSUIT Trial Centers (1995–1997)

18 26.5

25.1

2003 CAD outpts 600 CAD pts discharged post cath 5052 CAD pts post PTCA 8515 ACS pts Abookire SA et al. Arch Intern Med 2001:161:53-58. | Muhlestein JB et al. Am J Cardiol 2001;87:257-261. | Chan AW. Circulation 2002;105:691-696. | Aronow HD et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:411A.

GRACE:

elegíveis

.

Uso de condutas baseadas em evidências em pacientes

14% PTCA 14% IIb/IIIa 56% lliticos 48% HBPM n=5,373 n=4,480 n=3,254 n=1,963 n=4112 Granger CB et al. J Am Coll Cardiol 2001;37(2 Suppl A):503A.

SITES RECOMENDADOS

• • • • • • Datasus – SBC – http://www2.datasus.gov.br/DATASUS/index.php

http://www.cardiol.br

• Cardiosource – • The Heart org – http://www.cardiosource.org

http://www.theheart.org

• • • The Heart – http://www.heart.com

• PubMed – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ Diretrizes AMB/CFM CEBM Oxford – – http://www.projetodiretrizes.org.br/ http://www.cebm.net/ Trip Database – http://www.tripdatabase.com/ Diretrizes NICE – http://www.nice.org.uk/ Evidence Update IBGE – – http://plus.mcmaster.ca/EvidenceUpdates/ http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/ panorama_saude_brasil_2003_2008/default.shtm