Transcript Visão da ANVISA para estudos com produtos oncológicos
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PROPOSTA DE GUIA PARA
BIOISENÇÃO
Seção I - Bioisenção em razão da forma farmacêutica
Seção II - Bioisenção para as menores dosagens
Seção III - Bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica
(SCB)
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SEÇÃO I
Bioisenção em razão da forma farmacêutica
• OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS
OU SIMILARES SÃO DISPENSADOS PARA:
Soluções aquosas: parenterais, orais, otológicas, oftálmicas e as administradas como inalatórios orais ou
sprays nasais com ou sem dispositivo que contêm o mesmo fármaco na mesma concentração em relação
ao medicamento de referência e excipientes bem estabelecidos para a forma farmacêutica, via de
administração e em concentrações adequadas a função pretendida. A requerente deverá avaliar o
potencial impacto (por exemplo, formação de complexo, alteração de viscosidade, dentre outros), sobre a
segurança e eficácia do medicamento, de qualquer diferença entre as formulações dos medicamentos
teste e referência.
Soluções de uso oral que contêm excipientes que comprovadamente afetam a biodisponibilidade do
fármaco (como por exemplo, manitol, sorbitol, laurilsulfato de sódio, etoxilato de óleo de rícino,
polissorbato 80 e outros tensoativos). A requerente deverá avaliar seu impacto sobre a motilidade
gastrintestinal, permeabilidade intestinal do fármaco e interação com transportadores de membrana,
apresentando justificativa inclusive acerca da quantidade utilizada.
Pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou parenterais, desde que cumpram com
os requisitos anteriores.
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SEÇÃO I
Bioisenção em razão da forma farmacêutica
Gases.
Soluções oleosas parenterais que contêm o mesmo fármaco, na mesma
concentração em relação ao medicamento de referência e
qualitativamente os mesmos excipientes presentes no medicamento de
referência, em concentrações compatíveis com a função pretendida.
Medicamentos de uso oral que contêm fármacos destinados a ação local
no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 – Fármacos de ação local no
trato gastrintestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade
relativa / bioequivalência (acessível no web site da Anvisa).
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SEÇÃO I
Bioisenção em razão da forma farmacêutica
Medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos sistêmicos, que contêm o
mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e
excipientes bem estabelecidos para a forma farmacêutica, via de administração e em
concentrações adequadas a função pretendida. A requerente deverá avaliar o potencial
impacto (por exemplo, formação de complexo, alteração de viscosidade, dentre outros),
sobre a segurança e eficácia do medicamento, de qualquer diferença entre as formulações
dos medicamentos teste e referência.
• OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS
OU SIMILARES NÃO SÃO DISPENSADOS PARA:
Adesivos transdérmicos ou suspensões (otológicas, oftálmicas, e as administradas como
inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo). Para esses medicamentos a
equivalência terapêutica deverá ser demonstrada por meio de estudo de bioequivalência,
farmacodinâmico ou clínico.
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SEÇÃO II
Bioisenção para as menores dosagens
•
OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA AS MENORES DOSAGENS DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS,
SIMILARES OU NOVOS SÃO DISPENSADOS PARA :
FFLI, mesma forma farmacêutica, formulações proporcionais contendo fármaco(s) que
apresentam farmacocinética linear na faixa terapêutica e produzidas pelo mesmo fabricante
se os perfis de dissolução entre as dosagens forem semelhantes conforme o GUIA PARA
REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
E PERFIL DE DISSOLUÇÃO. Não sendo possível utilizar a maior dosagem no estudo de
bioequivalência deve-se justificar tecnicamente.
FFLM (retardada ou prolongada), mesma FF, formulações proporcionais contendo fármaco(s)
que apresentam farmacocinética linear na faixa terapêutica e produzidas pelo mesmo
fabricante no mesmo local de fabricação se os perfis de dissolução entre as dosagens forem
semelhantes conforme o GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO
RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E PERFIL DE DISSOLUÇÃO. Deverão ser
utilizados no mínimo 3 meios de dissolução contemplando a temperatura e toda a faixa de
pH da via de administração pretendida (por exemplo, no caso de sistemas de liberação
colônica: temperatura 37 ± 1ºC e pH 1,2; 4,5; 6,8 e 7,5). Não sendo possível utilizar a maior
dosagem no estudo de bioequivalência deve-se justificar tecnicamente.
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FORMULAÇÕES PROPORCIONAIS
I - Todos os componentes da formulação estiverem exatamente na mesma
proporção em todas as diferentes dosagens ou no caso de a razão entre os
excipientes e o peso total da formulação estiver dentro dos limites estabelecidos
para alteração moderada estabelecida em norma específica de alterações pósregistro;
II - Casos excepcionais deverão ser devidamente justificados, e serão avaliados
quanto à pertinência pela gerência de medicamentos.
• RECOMENDAÇÕES DA ANVISA PARA ALTERAÇÕES PÓS-REGISTRO
Alterações nível II (moderada): dispensam estudo de BE (RDC nº. 48/09)
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SEÇÃO I
Bioisenção baseada no sistema de classificação
biofarmacêutica (SCB)
•
•
Art. xº A bioisenção baseada no SCB será aplicável apenas a medicamentos
genéricos ou similares orais de liberação convencional que contenham fármacos
presentes no capítulo III desta Resolução (“Lista de fármacos candidatos a
bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica”), formulados
com excipientes que não apresentem impacto sobre a biodisponibilidade e que
apresentem rápida dissolução in vitro.
Art. xº Deverão ser apresentados dados comprobatórios da alta solubilidade dos
fármacos descritos no capítulo III desta Resolução. Um fármaco será
considerado altamente solúvel se sua maior dose administrada oralmente como
uma formulação de liberação convencional (dose máxima por administração
descrita em bula) solubiliza-se completamente em até 250 mL de cada uma das
soluções tampão utilizadas dentro da faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8), a 37 ±
1ºC. Deve-se testar no mínimo três condições de pH (1,2; 4,5 e 6,8) utilizandose, no mínimo, três (03) replicatas para cada condição, devendo o coeficiente
de variação (CV%) ser menor que 5%. Caso um n > 3 seja utilizado, todas as
replicatas deverão ser consideradas no cálculo do desvio médio.
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MEDICAMENTOS ADMINISTRADOS
ORALMENTE E DESTINADOS À AÇÃO SISTÊMICA
TGI
Enterócito
Sangue
Transp. Ativo (mediado
por carreadores)
Ka
Kd
Kel
Fármaco em Ka
solução
F
Transp. paracelular
Desintegração
Dissolução
Ka
Transp. transcelular
Transportador de efluxo
Transportador de influxo
Junção oclusiva
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PRIMEIRA LEI DE FICK
Descreve o transporte passivo (difusão) de sólidos
através de uma membrana semi-permeável
• CONDIÇÃO SINK
A concentração plasmática sempre será menor que a concentração do
lúmen intestinal.
• DIFERENÇAS NA PERMEABILIDADE INTESTINAL
A diferenciação celular (morfologia celular) e a expressão de
transportadores são diferentes entre as diferentes partes do intestino:
duodeno, jejuno, íleo e colon. Fatores que somados às alterações
bioquímicas/fisiológicas da membrana durante o dia e ao conteúdo
luminal, podem ocasionar diferenças na permeabilidade intestinal.
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EXTENSÃO DE ABSORÇÃO X PERMEABILIDADE DA MEMBRANA INTESTINAL
Assumindo que um determinado fármaco já se encontre em solução sob as
condições do TGI, poderíamos esperar uma boa correlação entre a extensão
de
absorção
e
a
permeabilidade
da
membrana
intestinal
Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995
Lobenberg & Amidon, Eur J Pharmac Biopharm, 50:3-12, 2000
METOPROLOL
(modelo de alta
permeabilidade)
FUROSEMIDA
(modelo de baixa
permeabilidade)
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SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB)
...dividindo os fármacos em 4 classes
Amidon e colaboradores (1995) concluíram que a solubilidade do fármaco (nas condições do TGI) e a
permeabilidade intestinal são parâmetros chave no processo de absorção de fármacos, culminando com a
elaboração do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB).
Assumindo que nenhum componente da formulação é capaz de afetar a motilidade gastrintestinal ou a
permeabilidade da membrana intestinal.
Alguns estudos estabelecem a meia-vida média de esvaziamento gástrico (12 a 22 min – 7 voluntários).
Ex: Estudo conduzido com 50 e 200ml de água, avaliando as fases do trânsito intestinal: período quiescente,
contrações irregulares, contrações intensas, (Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995
Oberle et al., Gastroenterology, 99: 1275-1282, 1990).
Classe
Solubilidade
Permeabilidade
Passo limitante da
absorção*
I
Alta
Alta
Tempo de esvaziamento
gástrico ou dissolução in vivo
II
Baixa
Alta
Dissolução in vivo
III
Alta
Baixa
Permeabilidade
IV
Baixa
Baixa
Dissolução in vivo e
permeabilidade
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MÉTODO PARA DETERMINAR A SOLUBILIDADE
• MÉTODO CLÁSSICO DO SHAKE-FLASK
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MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE
ALTA PERMEABILIDADE INTESTINAL E BAIXO CLOGP – FALSO
NEGATIVO
BAIXA PERMEABILIDADE INTESTINAL E ALTO CLOGP – FALSO
POSITIVO
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MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE
•
•
PERMEABILIDADE – BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA
PERMEABILIDADE – PERFUSÃO INTESTINAL EM HUMANOS (Ex.
Confirmação da Cimetidina e da Ranitidina como baixa permeabilidade
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MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE
• BALANÇO DE MASSAS
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MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE
Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995
Oberle et al., Gastroenterology, 99: 1275-1282, 1990
• MONOCAMADA CELULARES
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MONOCAMADA CELULARES
..........Valores e Limitações
•
PARA CÉLULAS CACO-2
<1X10-6 CM/S FÁRMACO COM BAIXA ABSORÇÃO (0-20%).
1-10 X 10-6 CM/S MODERADAMENTE ABSORVIDO (20-70%).
>10 X 10-6 CM/S ALTAMENTE ABSORVIDO (70-100%).
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MONOCAMADA CELULARES
..........Valores e Limitações
variação na expressão de transportadores de membrana;
ausência de enzimas metabólicas (CYP 3A4);
variações nas junções intercelulares
baixa permeabilidade de compostos hidrofílicos com baixo
peso molecular;
presença de co-solventes;
adesão do fármaco ao filtro;
variabilidade entre diferentes laboratórios.
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THE BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM: CAN IT HELP PREDICT
BIOEQUIVALENCE OUTCOME?
A CRO RETROSPECTIVE ANALYSIS (S. LAMOUCHE1, H. LEONARD1, É. SHINK1, M.
TANGUAY1)
PURPOSE
The purpose of this study was to conduct a retrospective analysis to determine if the BCS may help
predict in vivo bioequivalence (BE) outcome.
METHODS
918 BE studies (FDA, EMEA, HPFB) with non-complicated IR oral dosage forms, representing 178
different compounds, were included in a descriptive analysis. Assignment of drugs to their predicted
BCS class was done according to readily available databases and information from the literature.
RESULTS
Overall, BE failure rate was generally low and similar (~11%) for highly soluble compounds (BCS I and
III). Solubility appears to be the most discriminating factor with regards to BE outcome, as
demonstrated by higher failure rate for Class II compounds (28%). The failure rate was surprisingly low
(10%) for Class IV compounds.
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RETROSPECTIVA DE 1000 ESTUDOS DE BD/BE ANVISA
BCS 1 - BIO X NBIO
BCS 2 - BIO X NBIO
14%
34%
NON-BIO
NON-BIO
BIO
BIO
66%
86%
BCS 3 - BIO X NBIO
BCS 4 - BIO X NBIO
28%
40%
NON-BIO
NON-BIO
BIO
BIO
60%
72%
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O QUE MOTIVOU AS DIFERENÇAS PARA OS
FÁRMACOS CLASSE III?
EXCIPIENTES?
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BIOISENÇÃO PARA CLASSE 3?
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BIOISENÇÃO PARA CLASSE 3?
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Classe III
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Classe I
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RANITIDINA
Bioequivalentes
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Chen et al. Pharm Res., p1-8, 2006
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MODULAÇÃO DA PERMEABILIDADE INTESTINAL
POR EXCIPIENTES
Rege et al., J Pharm Sci, v.90, p.1776-1786, 2001
Cornaire et al., Arzneimittelforschung, 50(6):576-9, 2000.
Adkin et al., J Pharm Sci, 84:1405Y1409,1995
Laurilsulfato
de sódio aumenta moderadamente a permeabilidade de quase
todos os fármacos no modelo Caco-2
Manitol reduz a BD da cimetidina
Polissorbato 80 aumenta transporte A p/ B de furosemida, hidroclorotiazida
e cimetidina (inibição de efluxo)
Cremophor EL e polissorbato 80 aumenta a absorção de digoxina in vitro
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MODULAÇÃO DA PERMEABILIDADE INTESTINAL
......POR EXCIPIENTES
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REGULAMENTAÇÃO POR DIFERENTES AUTORIDADES
SANITÁRIAS
FDA
OMS
Conhecidos,
condizentes com a
função.
Novos
excipientes
ou
quantidades
anormais,
avaliar
impacto na BD
Classe
I:
Sugere
similares
Excipientes em outras quantidades
formulações do mesmo dos mesmos excipientes.
ativo em quantidades
similares. Excipientes Classe III: devem ser os
diferentes
ou mesmos em quantidades
quantidades não usuais similares. Os que afetam
poderão ser rejeitados a BD devem ser quanti e
qualitativamente iguais
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EMEA
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PROPOSTA SCB – ANVISA
...encaminhada para apreciação da Procuradoria e da Diretoria
A BIOISENÇÃO BASEADA EM SCB é aplicável a genéricos e similares com
formas farmacêuticas de liberação imediata (FFLI) contendo os ativos presentes na
“Lista de Fármacos Candidatos à Bioisenção baseada em SCB”
POR QUE UMA LISTA?
Razão demanda x especialistas lotados na Coordenação de Bioequivalência;
Racionalização do trabalho
Tempo gasto na avaliação de petições contendo fármacos não candidatos;
Necessidade de pesquisa e confirmação dos dados de literatura enviados na
submissão
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BIOWAIVER FOR CLASS I DRUGS!
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CLASS I SUBSTANCES – WHO LIST OF ESSENTIAL MEDICINES
ACETYLSALICYLIC ACID
DOXYCYCLINE HYDROCHLORIDE
PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE
ASCORBIC ACID
STAVUDINE
PREDNISOLONE
VALPROIC ACID SODIUM SALT
PHENOBARBITAL
PRIMAQUINE DIPHOSPHATE
ALLOPURINOL
FLUCONAZOLE
PROGUANIL HYDROCHLORIDE
AMILORIDE HYDROCHLORIDE
CALCIUM FOLINATE
PROMETHAZINE HYDROCHLORIDE
AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE
POTASSIUM IODIDE
PROPYLTHIOURACIL
AMOXICILLIN ANHYDROUS
LAMIVUDINE
PROPRANOLOL
AMLODIPINE
LEVODOPA
QUININE BISULFATE OR SULFATE
LITIUM CARBONATE
LEVOFLOXACIN
RIBOFLAVIN
CYCLOPHOSPHAMIDE
LEVONORGESTREL
SALBUTAMOL SULFATE
CLINDAMYCIN
METRONIDAZOLE
TAMOXIFEN CITRATE
CHLOROQUINE (PHOSPHATE OR SULFATE)
NICOTINAMIDE
WARFARIN SODIUM SALT
DIAZEPAM
NORETHISTERONE
ZIDOVUDINE
DIETHYLCARBAMAZINE
DIHYDROGEN CITRATE
OFLOXACIN
DIGOXIN
PARACETAMOL
ISONIAZID (CLASS III/I)
DL-METHIONINE
PHENOXYMETHYLPENICILLIN
POTASSIUM
PYRAZINAMIDE (CLASS III/I)
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FÁRMACOS EXCLUÍDOS DA LISTA DE SUBSTÂNCIAS CLASSE I
PARA ESTUDO DE VERFICAÇÃO DA CLASSIFICAÇÃO SCB
• Fármacos ausentes na Lista de Medicamento de Referência;
• Medicamento de referência é uma combinação em dose fixa;
• Medicamento de referência é uma solução;
• Medicamento de referência possui liberação modificada;
• Vitaminas, amino ácidos, sais inorgânicos: seguem resolução específica
(Resolução RDC nº 132/2003);
• Fármacos de baixo índice terapêutico (Resolução RDC nº134/2003; WHO
Technical Report Series, No. 937, 2006 - Annex 8)
• Contraceptivos
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LISTA DE MEDICAMENTOS REFERÊNCIA DA ANVISA
http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/referencia/lmr_a.pdf
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Class I substances – WHO List of Essential Medicines
ACETYLSALICYLIC ACID
DOXYCYCLINE HYDROCHLORIDE
PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE
ASCORBIC ACID
STAVUDINE
PREDNISOLONE
VALPROIC ACID SODIUM SALT
PHENOBARBITAL
PRIMAQUINE DIPHOSPHATE
ALLOPURINOL
FLUCONAZOLE
PROGUANIL HYDROCHLORIDE
AMILORIDE HYDROCHLORIDE
CALCIUM FOLINATE
PROMETHAZINE HYDROCHLORIDE
AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE
POTASSIUM IODIDE
PROPYLTHIOURACIL
AMOXICILLIN ANHYDROUS
LAMIVUDINE
PROPRANOLOL
AMLODIPINE
LEVODOPA
QUININE BISULFATE OR SULFATE
LITIUM CARBONATE
LEVOFLOXACIN
RIBOFLAVIN
CYCLOPHOSPHAMIDE
LEVONORGESTREL
SALBUTAMOL SULFATE
CLINDAMYCIN
METRONIDAZOLE
TAMOXIFEN CITRATE
CHLOROQUINE (PHOSPHATE OR SULFATE)
NICOTINAMIDE
WARFARIN SODIUM SALT
DIAZEPAM
NORETHISTERONE
ZIDOVUDINE
DIETHYLCARBAMAZINE
DIHYDROGEN CITRATE
OFLOXACIN
DIGOXIN
PARACETAMOL
ISONIAZID (CLASS III/I)
DL-METHIONINE
PHENOXYMETHYLPENICILLIN
POTASSIUM
PYRAZINAMIDE (CLASS III/I)
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DADOS PESQUISADOS NA LITERATURA
• solubilidade entre pH 1.2 and 6.8 a 37ºC;
Solubilidade
• biodisponibilidade oral absoluta;
• fração de dose absorvida;
Permeabilidade
• metabolismo;
• linearidade farmacocinética;
• mecanismo de transporte;
• substrato de proteína de efluxo;
Interação com
excipientes
• histórico de aprovações/reprovações pela Anvisa;
• risco associado à bioinequivalência.
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AUSÊNCIA OU DIFICULDADE DE ENCONTRAR DADOS DE
SOLUBILIDADE!!
Seleção de fármacos com alta
permeabilidade e provavelmente alta
solubilidade
Fármacos
altamente solúveis = maior dose administrada
solúvel em 250 mL pH 1.2-6.8, 37ºC
Fármacos
altamente permeáveis = fração de dose abs ≥ 85% =
BD absoluta ≥ 85% ou balanço de massas (Fase 1 oxidativa +
Fase 2 conjugativa + recuperação de substância inalterada na
urina ≥ 85%)
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Class I substances – WHO List of Essential Medicines
Acetylsalicylic acid
Doxycycline hydrochloride
Pyridoxine hydrochloride
Ascorbic acid
Stavudine
Prednisolone
Valproic acid sodium salt
Phenobarbital
Primaquine diphosphate
Allopurinol
Fluconazole
Proguanil hydrochloride
Amiloride hydrochloride
Calcium folinate
Promethazine hydrochloride
Amitriptyline hydrochloride
Potassium iodide
Propylthiouracil
Amoxicillin anhydrous
Lamivudine
Propranolol
Amlodipine
Levodopa
Quinine bisulfate or sulfate
Litium carbonate
Levofloxacin
Riboflavin
Cyclophosphamide
Levonorgestrel
Salbutamol sulfate
Clindamycin
Metronidazole
Tamoxifen citrate
Chloroquine (phosphate or
sulfate)
Nicotinamide
Warfarin sodium salt
Diazepam
Norethisterone
Zidovudine
Diethylcarbamazine
Dihydrogen citrate
Ofloxacin
Digoxin
Paracetamol
Isoniazid (class III/I)
DL-methionine
phenoxymethylpenicillin
potassium
Pyrazinamide (class III/I)
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PROPOSTA DE LISTA DE FÁRMACOS CANDIDATOS À
BIOISENÇÃO BASEADA EM SCB – ANVISA
Ácido acetil salicílico
Doxiciclina
Fluconazol
Levofloxacino
Metronidazol
Paracetamol
Propranolol
Estavudina
Dipirona
Metoprolol
Sotalol
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PROPOSTA DE CRITÉRIOS PARA A BIOISENÇÃO
ANVISA
Fazer parte da lista (anexo da norma);
Demonstrar alta solubilidade do fármaco;
Demonstrar rápida dissolução para os produtos teste e
referência com perfis similares;
Não ter em sua formulação excipientes que afetarem a BD.
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CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO
ALTA SOLUBILIDADE
• Um fármaco será considerado altamente solúvel se sua maior
dose administrada oralmente como uma formulação de
liberação convencional (dose máxima por administração
descrita em bula) solubilizar-se completamente em até 250 mL
de cada uma das soluções tampão utilizadas dentro da faixa de
pH fisiológico (1.2 a 6.8), a 37 ± 1ºC;
• Deverá
ser utilizado o método clássico para estudos de
solubilidade em equilíbrio (shake-flask);
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CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO
ALTA SOLUBILIDADE
No mínimo três condições de pH (1,2; 4,5 e 6,8) deverão ser
testadas utilizando-se, no mínimo, três (03) replicatas para
cada condição, devendo o coeficiente de variação (CV%) ser
menor que 5%;
O pH deverá ser registrado no início e final do experimento;
Deverá ser avaliada a estabilidade do fármaco em todas as
condições experimentais, observando-se a duração total do
estudo (comparação com o valor nominal, mínimo de 3
replicatas). O método de quantificação deverá ser capaz de
diferenciar o fármaco de eventuais produtos de degradação;
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CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO
ALTA SOLUBILIDADE
• A solubilidade deverá ser demonstrada com dados próprios
da requerente, por meio de estudos conduzidos com a
matéria-prima utilizada no lote submetido à equivalência
farmacêutica;
• Deverão ser utilizadas soluções tampão descritas na
Farmacopéia Brasileira e em sua ausência em outros
compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA;
• Os estudos de solubilidade deverão ser realizados em centros
de equivalência farmacêutica devidamente credenciados pela
ANVISA;
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CRITÉRIOS PARA OS REQUERIMENTOS PARA OS ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO
• dissolução rápida (liberação >85% em 30 min, pH 1.2, 4.5 e
6.8, usando pá 50 rpm ou cesta 100 rpm; f2>50);
• ou
• dissolução muito rápida (liberação >85% em 15 min, pH 1.2,
4.5 e 6.8, usando pá 50 rpm ou cesta 100 rpm);
• volume de tampão: 900 mL;
• surfactantes: não permitido;
• enzimas: permitido para cápsulas de gelatina;
• O pH deverá ser registrado no início e final do experimento;
• Os perfis de dissolução deverão ser similares em todas as
condições testadas. Dissolução rápida versus muito rápida
não serão consideradas semelhantes;
• A diferença de teor do fármaco entre os medicamentos teste
e referência não deverá ser superior a 5% (cinco por cento)
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CRITÉRIOS PARA O USO DE EXCIPIENTES
• excipientes bem estabelecidos para forma farmacêutica, via de
administração e fármaco em questão, em quantidades compatíveis com a
função que se pretende. Recomenda-se que a formulação teste empregue
os mesmos excipientes presentes na formulação do medicamento de
referência.
• caso excipientes que comprovadamente afetam a BD dos fármacos sejam
utilizados (como por exemplo: sorbitol, manitol, laurilsulfato de sódio,
etoxilato de óleo de rícino, polissorbato 80 e outros tensoativos), a
requerente deverá avaliar seu impacto sobre a motilidade gastrintestinal,
permeabilidade intestinal do fármaco e interação com transportadores de
membrana, apresentando justificativa, inclusive, acerca da quantidade
utilizada.
•sacarídeos (como por exemplo, lactose e sacarose) como excipientes de
FFLI contendo o fármaco isoniazida , haja vista potencial interação fármacoexcipiente com conseqüente impacto sobre a biodisponibilidade.
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OUTRAS CONSIDERAÇÕES
A bioisenção pautada no BCS não se aplica a medicamentos
orodispersíveis, sublinguais ou de liberação modificada;
Combinações em dose fixa ou kits terapêuticos de uso
concomitante, a bioisenção pautada no SCB somente é
aplicável quando todos os requerimentos anteriormente
especificados forem atendidos. Caso um dos princípios ativos
contidos em uma combinação não atenda integralmente a
todos os requerimentos, deverá ser apresentado estudo de
bioequivalência in vivo, quantificando-se, pelo menos, esse
ativo.
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Slide 48
O QUE RECOMENDAM OS GUIAS?
FDA
OMS
EMEA
ANVISA
BIOISENÇÃO
Classe I
Classe I, II* e III**
Classe I e III**
Classe I***
ALTA
SOLUBILIDADE
Maior dose solúvel em
250 mL pH 1-7.5, 37ºC
Maior dose sol. em 250
mL
pH 1-6.8, 37ºC
Maior dose sol. em
250 mL
pH 1-6.8, 37ºC
Maior dose sol. em
250 mL
pH 1-6.8, 37ºC
ALTA
PERMEABILIDADE
Absorção ≥ 90%
Absorção ≥ 85%
Absorção ≥ 85%
Absorção ≥ 85%
DETERM.
PERMEAB.
BA, balanço de massas,
perfusão intestinal em
humanos/animais,
permeação in vitro em
tecidos
humanos/animais,
cultura de células
BA, balanço de massas,
perfusão intestinal em
humanos/animais,
permeação in vitro em
tecidos
humanos/animais,
cultura de células
BA, balanço de
massas
BA, balanço de
massas
* ÁCIDOS FRACOS ** DISSOLUÇÃO MUITO RÁPIDA *** A REQUERENTE DEVERÁ
APRESENTAR ESTUDOS DE SOLUBI LIDADE
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Slide 49
FDA
OMS
EMEA
ANVISA
pH 1.2, 4.5 e 6.8,
37ºC
MEIOS DE
DISSOLUÇÃO
pH 1.2, 4.5 e 6.8,
37ºC
pH 1.2, 4.5 e 6.8, 37ºC
pH 1.2, 4.5, 6.8 e pH de
menor solubilidade da
droga, 37ºC
SURFACTANTE
NA
NA
Não aceito
Não aceito
VOLUME DE MEIO
900mL
NA
≤900 mL
900 mL
APARATO E
AGITAÇÃO
pá: 50 rpm / cesta:
100 rpm
pá: 75 rpm / cesta: 100
rpm
pá: 50 rpm / cesta: 100
rpm
pá: 50 rpm / cesta:
100 rpm
dissolução rápida***
Classe I: dissolução
rápida Classe II:
dissolução rápida em pH
6.8
Classe III:
dissolução muito
rápida****
Classe I: dissolução
rápida
Classe III:
dissolução muito rápida
dissolução rápida***
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
*** ≥85% DISSOLVIDO EM 30 MIN **** ≥85% DISSOLVIDO EM 15 MIN
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Slide 50
FDA
OMS
EMEA
ANVISA
COMPROVAÇÃO
DE
SIMILARIDADE
f2>50
para
dissoluçã
o rápida
f2>50 para dissolução
rápida ou lenta
f2>50 para dissolução
rápida ou outros testes
f1<15; f2>50
EXCIPIENTES
Conhecid
os,
condizent
es com a
função.
Novos
excipiente
s ou
quantidad
es
anormais,
avaliar
impacto
na BD
Excipientes em outras
formulações do
mesmo ativo em
quantidades similares.
Excipientes diferentes
ou quantidades não
usuais poderão ser
rejeitados
Classe I: Sugere
quantidades similares
dos mesmos
excipientes.
Classe III: devem ser os
mesmos em
quantidades similares.
Os que afetam a BD
devem ser quanti e
qualitativamente iguais
Conhecidos,
condizentes com a
função. De preferência
iguais ao referência.
Para excipientes que
afetam a BD, avaliar o
impacto da
quantidade utilizada
BAIXO IT
Não
aceito
Aceito
Não aceito
Não aceito
ABS NA
CAVIDADE ORAL
Não
aceito
NA
Não aceito, orodispersíveis sim
Não aceito
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OBRIGADA!
Ariadna Barra
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PROPOSTA DE GUIA PARA
BIOISENÇÃO
Seção I - Bioisenção em razão da forma farmacêutica
Seção II - Bioisenção para as menores dosagens
Seção III - Bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica
(SCB)
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Slide 2
SEÇÃO I
Bioisenção em razão da forma farmacêutica
• OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS
OU SIMILARES SÃO DISPENSADOS PARA:
Soluções aquosas: parenterais, orais, otológicas, oftálmicas e as administradas como inalatórios orais ou
sprays nasais com ou sem dispositivo que contêm o mesmo fármaco na mesma concentração em relação
ao medicamento de referência e excipientes bem estabelecidos para a forma farmacêutica, via de
administração e em concentrações adequadas a função pretendida. A requerente deverá avaliar o
potencial impacto (por exemplo, formação de complexo, alteração de viscosidade, dentre outros), sobre a
segurança e eficácia do medicamento, de qualquer diferença entre as formulações dos medicamentos
teste e referência.
Soluções de uso oral que contêm excipientes que comprovadamente afetam a biodisponibilidade do
fármaco (como por exemplo, manitol, sorbitol, laurilsulfato de sódio, etoxilato de óleo de rícino,
polissorbato 80 e outros tensoativos). A requerente deverá avaliar seu impacto sobre a motilidade
gastrintestinal, permeabilidade intestinal do fármaco e interação com transportadores de membrana,
apresentando justificativa inclusive acerca da quantidade utilizada.
Pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou parenterais, desde que cumpram com
os requisitos anteriores.
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Slide 3
SEÇÃO I
Bioisenção em razão da forma farmacêutica
Gases.
Soluções oleosas parenterais que contêm o mesmo fármaco, na mesma
concentração em relação ao medicamento de referência e
qualitativamente os mesmos excipientes presentes no medicamento de
referência, em concentrações compatíveis com a função pretendida.
Medicamentos de uso oral que contêm fármacos destinados a ação local
no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 – Fármacos de ação local no
trato gastrintestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade
relativa / bioequivalência (acessível no web site da Anvisa).
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Slide 5
SEÇÃO I
Bioisenção em razão da forma farmacêutica
Medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos sistêmicos, que contêm o
mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e
excipientes bem estabelecidos para a forma farmacêutica, via de administração e em
concentrações adequadas a função pretendida. A requerente deverá avaliar o potencial
impacto (por exemplo, formação de complexo, alteração de viscosidade, dentre outros),
sobre a segurança e eficácia do medicamento, de qualquer diferença entre as formulações
dos medicamentos teste e referência.
• OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS
OU SIMILARES NÃO SÃO DISPENSADOS PARA:
Adesivos transdérmicos ou suspensões (otológicas, oftálmicas, e as administradas como
inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo). Para esses medicamentos a
equivalência terapêutica deverá ser demonstrada por meio de estudo de bioequivalência,
farmacodinâmico ou clínico.
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Slide 6
SEÇÃO II
Bioisenção para as menores dosagens
•
OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA AS MENORES DOSAGENS DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS,
SIMILARES OU NOVOS SÃO DISPENSADOS PARA :
FFLI, mesma forma farmacêutica, formulações proporcionais contendo fármaco(s) que
apresentam farmacocinética linear na faixa terapêutica e produzidas pelo mesmo fabricante
se os perfis de dissolução entre as dosagens forem semelhantes conforme o GUIA PARA
REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
E PERFIL DE DISSOLUÇÃO. Não sendo possível utilizar a maior dosagem no estudo de
bioequivalência deve-se justificar tecnicamente.
FFLM (retardada ou prolongada), mesma FF, formulações proporcionais contendo fármaco(s)
que apresentam farmacocinética linear na faixa terapêutica e produzidas pelo mesmo
fabricante no mesmo local de fabricação se os perfis de dissolução entre as dosagens forem
semelhantes conforme o GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO
RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E PERFIL DE DISSOLUÇÃO. Deverão ser
utilizados no mínimo 3 meios de dissolução contemplando a temperatura e toda a faixa de
pH da via de administração pretendida (por exemplo, no caso de sistemas de liberação
colônica: temperatura 37 ± 1ºC e pH 1,2; 4,5; 6,8 e 7,5). Não sendo possível utilizar a maior
dosagem no estudo de bioequivalência deve-se justificar tecnicamente.
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Slide 7
FORMULAÇÕES PROPORCIONAIS
I - Todos os componentes da formulação estiverem exatamente na mesma
proporção em todas as diferentes dosagens ou no caso de a razão entre os
excipientes e o peso total da formulação estiver dentro dos limites estabelecidos
para alteração moderada estabelecida em norma específica de alterações pósregistro;
II - Casos excepcionais deverão ser devidamente justificados, e serão avaliados
quanto à pertinência pela gerência de medicamentos.
• RECOMENDAÇÕES DA ANVISA PARA ALTERAÇÕES PÓS-REGISTRO
Alterações nível II (moderada): dispensam estudo de BE (RDC nº. 48/09)
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Slide 8
SEÇÃO I
Bioisenção baseada no sistema de classificação
biofarmacêutica (SCB)
•
•
Art. xº A bioisenção baseada no SCB será aplicável apenas a medicamentos
genéricos ou similares orais de liberação convencional que contenham fármacos
presentes no capítulo III desta Resolução (“Lista de fármacos candidatos a
bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica”), formulados
com excipientes que não apresentem impacto sobre a biodisponibilidade e que
apresentem rápida dissolução in vitro.
Art. xº Deverão ser apresentados dados comprobatórios da alta solubilidade dos
fármacos descritos no capítulo III desta Resolução. Um fármaco será
considerado altamente solúvel se sua maior dose administrada oralmente como
uma formulação de liberação convencional (dose máxima por administração
descrita em bula) solubiliza-se completamente em até 250 mL de cada uma das
soluções tampão utilizadas dentro da faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8), a 37 ±
1ºC. Deve-se testar no mínimo três condições de pH (1,2; 4,5 e 6,8) utilizandose, no mínimo, três (03) replicatas para cada condição, devendo o coeficiente
de variação (CV%) ser menor que 5%. Caso um n > 3 seja utilizado, todas as
replicatas deverão ser consideradas no cálculo do desvio médio.
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Slide 9
MEDICAMENTOS ADMINISTRADOS
ORALMENTE E DESTINADOS À AÇÃO SISTÊMICA
TGI
Enterócito
Sangue
Transp. Ativo (mediado
por carreadores)
Ka
Kd
Kel
Fármaco em Ka
solução
F
Transp. paracelular
Desintegração
Dissolução
Ka
Transp. transcelular
Transportador de efluxo
Transportador de influxo
Junção oclusiva
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Slide 10
PRIMEIRA LEI DE FICK
Descreve o transporte passivo (difusão) de sólidos
através de uma membrana semi-permeável
• CONDIÇÃO SINK
A concentração plasmática sempre será menor que a concentração do
lúmen intestinal.
• DIFERENÇAS NA PERMEABILIDADE INTESTINAL
A diferenciação celular (morfologia celular) e a expressão de
transportadores são diferentes entre as diferentes partes do intestino:
duodeno, jejuno, íleo e colon. Fatores que somados às alterações
bioquímicas/fisiológicas da membrana durante o dia e ao conteúdo
luminal, podem ocasionar diferenças na permeabilidade intestinal.
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Slide 11
EXTENSÃO DE ABSORÇÃO X PERMEABILIDADE DA MEMBRANA INTESTINAL
Assumindo que um determinado fármaco já se encontre em solução sob as
condições do TGI, poderíamos esperar uma boa correlação entre a extensão
de
absorção
e
a
permeabilidade
da
membrana
intestinal
Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995
Lobenberg & Amidon, Eur J Pharmac Biopharm, 50:3-12, 2000
METOPROLOL
(modelo de alta
permeabilidade)
FUROSEMIDA
(modelo de baixa
permeabilidade)
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Slide 12
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB)
...dividindo os fármacos em 4 classes
Amidon e colaboradores (1995) concluíram que a solubilidade do fármaco (nas condições do TGI) e a
permeabilidade intestinal são parâmetros chave no processo de absorção de fármacos, culminando com a
elaboração do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB).
Assumindo que nenhum componente da formulação é capaz de afetar a motilidade gastrintestinal ou a
permeabilidade da membrana intestinal.
Alguns estudos estabelecem a meia-vida média de esvaziamento gástrico (12 a 22 min – 7 voluntários).
Ex: Estudo conduzido com 50 e 200ml de água, avaliando as fases do trânsito intestinal: período quiescente,
contrações irregulares, contrações intensas, (Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995
Oberle et al., Gastroenterology, 99: 1275-1282, 1990).
Classe
Solubilidade
Permeabilidade
Passo limitante da
absorção*
I
Alta
Alta
Tempo de esvaziamento
gástrico ou dissolução in vivo
II
Baixa
Alta
Dissolução in vivo
III
Alta
Baixa
Permeabilidade
IV
Baixa
Baixa
Dissolução in vivo e
permeabilidade
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Slide 13
MÉTODO PARA DETERMINAR A SOLUBILIDADE
• MÉTODO CLÁSSICO DO SHAKE-FLASK
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Slide 14
MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE
ALTA PERMEABILIDADE INTESTINAL E BAIXO CLOGP – FALSO
NEGATIVO
BAIXA PERMEABILIDADE INTESTINAL E ALTO CLOGP – FALSO
POSITIVO
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Slide 15
MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE
•
•
PERMEABILIDADE – BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA
PERMEABILIDADE – PERFUSÃO INTESTINAL EM HUMANOS (Ex.
Confirmação da Cimetidina e da Ranitidina como baixa permeabilidade
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Slide 16
MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE
• BALANÇO DE MASSAS
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Slide 17
MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE
Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995
Oberle et al., Gastroenterology, 99: 1275-1282, 1990
• MONOCAMADA CELULARES
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MONOCAMADA CELULARES
..........Valores e Limitações
•
PARA CÉLULAS CACO-2
<1X10-6 CM/S FÁRMACO COM BAIXA ABSORÇÃO (0-20%).
1-10 X 10-6 CM/S MODERADAMENTE ABSORVIDO (20-70%).
>10 X 10-6 CM/S ALTAMENTE ABSORVIDO (70-100%).
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Slide 19
MONOCAMADA CELULARES
..........Valores e Limitações
variação na expressão de transportadores de membrana;
ausência de enzimas metabólicas (CYP 3A4);
variações nas junções intercelulares
baixa permeabilidade de compostos hidrofílicos com baixo
peso molecular;
presença de co-solventes;
adesão do fármaco ao filtro;
variabilidade entre diferentes laboratórios.
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Slide 20
THE BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM: CAN IT HELP PREDICT
BIOEQUIVALENCE OUTCOME?
A CRO RETROSPECTIVE ANALYSIS (S. LAMOUCHE1, H. LEONARD1, É. SHINK1, M.
TANGUAY1)
PURPOSE
The purpose of this study was to conduct a retrospective analysis to determine if the BCS may help
predict in vivo bioequivalence (BE) outcome.
METHODS
918 BE studies (FDA, EMEA, HPFB) with non-complicated IR oral dosage forms, representing 178
different compounds, were included in a descriptive analysis. Assignment of drugs to their predicted
BCS class was done according to readily available databases and information from the literature.
RESULTS
Overall, BE failure rate was generally low and similar (~11%) for highly soluble compounds (BCS I and
III). Solubility appears to be the most discriminating factor with regards to BE outcome, as
demonstrated by higher failure rate for Class II compounds (28%). The failure rate was surprisingly low
(10%) for Class IV compounds.
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Slide 21
RETROSPECTIVA DE 1000 ESTUDOS DE BD/BE ANVISA
BCS 1 - BIO X NBIO
BCS 2 - BIO X NBIO
14%
34%
NON-BIO
NON-BIO
BIO
BIO
66%
86%
BCS 3 - BIO X NBIO
BCS 4 - BIO X NBIO
28%
40%
NON-BIO
NON-BIO
BIO
BIO
60%
72%
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Slide 22
O QUE MOTIVOU AS DIFERENÇAS PARA OS
FÁRMACOS CLASSE III?
EXCIPIENTES?
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Slide 23
BIOISENÇÃO PARA CLASSE 3?
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BIOISENÇÃO PARA CLASSE 3?
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Classe III
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Classe I
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RANITIDINA
Bioequivalentes
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Chen et al. Pharm Res., p1-8, 2006
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Slide 27
MODULAÇÃO DA PERMEABILIDADE INTESTINAL
POR EXCIPIENTES
Rege et al., J Pharm Sci, v.90, p.1776-1786, 2001
Cornaire et al., Arzneimittelforschung, 50(6):576-9, 2000.
Adkin et al., J Pharm Sci, 84:1405Y1409,1995
Laurilsulfato
de sódio aumenta moderadamente a permeabilidade de quase
todos os fármacos no modelo Caco-2
Manitol reduz a BD da cimetidina
Polissorbato 80 aumenta transporte A p/ B de furosemida, hidroclorotiazida
e cimetidina (inibição de efluxo)
Cremophor EL e polissorbato 80 aumenta a absorção de digoxina in vitro
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Slide 28
MODULAÇÃO DA PERMEABILIDADE INTESTINAL
......POR EXCIPIENTES
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Slide 29
REGULAMENTAÇÃO POR DIFERENTES AUTORIDADES
SANITÁRIAS
FDA
OMS
Conhecidos,
condizentes com a
função.
Novos
excipientes
ou
quantidades
anormais,
avaliar
impacto na BD
Classe
I:
Sugere
similares
Excipientes em outras quantidades
formulações do mesmo dos mesmos excipientes.
ativo em quantidades
similares. Excipientes Classe III: devem ser os
diferentes
ou mesmos em quantidades
quantidades não usuais similares. Os que afetam
poderão ser rejeitados a BD devem ser quanti e
qualitativamente iguais
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EMEA
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Slide 30
PROPOSTA SCB – ANVISA
...encaminhada para apreciação da Procuradoria e da Diretoria
A BIOISENÇÃO BASEADA EM SCB é aplicável a genéricos e similares com
formas farmacêuticas de liberação imediata (FFLI) contendo os ativos presentes na
“Lista de Fármacos Candidatos à Bioisenção baseada em SCB”
POR QUE UMA LISTA?
Razão demanda x especialistas lotados na Coordenação de Bioequivalência;
Racionalização do trabalho
Tempo gasto na avaliação de petições contendo fármacos não candidatos;
Necessidade de pesquisa e confirmação dos dados de literatura enviados na
submissão
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Slide 31
BIOWAIVER FOR CLASS I DRUGS!
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Slide 33
CLASS I SUBSTANCES – WHO LIST OF ESSENTIAL MEDICINES
ACETYLSALICYLIC ACID
DOXYCYCLINE HYDROCHLORIDE
PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE
ASCORBIC ACID
STAVUDINE
PREDNISOLONE
VALPROIC ACID SODIUM SALT
PHENOBARBITAL
PRIMAQUINE DIPHOSPHATE
ALLOPURINOL
FLUCONAZOLE
PROGUANIL HYDROCHLORIDE
AMILORIDE HYDROCHLORIDE
CALCIUM FOLINATE
PROMETHAZINE HYDROCHLORIDE
AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE
POTASSIUM IODIDE
PROPYLTHIOURACIL
AMOXICILLIN ANHYDROUS
LAMIVUDINE
PROPRANOLOL
AMLODIPINE
LEVODOPA
QUININE BISULFATE OR SULFATE
LITIUM CARBONATE
LEVOFLOXACIN
RIBOFLAVIN
CYCLOPHOSPHAMIDE
LEVONORGESTREL
SALBUTAMOL SULFATE
CLINDAMYCIN
METRONIDAZOLE
TAMOXIFEN CITRATE
CHLOROQUINE (PHOSPHATE OR SULFATE)
NICOTINAMIDE
WARFARIN SODIUM SALT
DIAZEPAM
NORETHISTERONE
ZIDOVUDINE
DIETHYLCARBAMAZINE
DIHYDROGEN CITRATE
OFLOXACIN
DIGOXIN
PARACETAMOL
ISONIAZID (CLASS III/I)
DL-METHIONINE
PHENOXYMETHYLPENICILLIN
POTASSIUM
PYRAZINAMIDE (CLASS III/I)
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Slide 34
FÁRMACOS EXCLUÍDOS DA LISTA DE SUBSTÂNCIAS CLASSE I
PARA ESTUDO DE VERFICAÇÃO DA CLASSIFICAÇÃO SCB
• Fármacos ausentes na Lista de Medicamento de Referência;
• Medicamento de referência é uma combinação em dose fixa;
• Medicamento de referência é uma solução;
• Medicamento de referência possui liberação modificada;
• Vitaminas, amino ácidos, sais inorgânicos: seguem resolução específica
(Resolução RDC nº 132/2003);
• Fármacos de baixo índice terapêutico (Resolução RDC nº134/2003; WHO
Technical Report Series, No. 937, 2006 - Annex 8)
• Contraceptivos
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Slide 35
LISTA DE MEDICAMENTOS REFERÊNCIA DA ANVISA
http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/referencia/lmr_a.pdf
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Slide 36
Class I substances – WHO List of Essential Medicines
ACETYLSALICYLIC ACID
DOXYCYCLINE HYDROCHLORIDE
PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE
ASCORBIC ACID
STAVUDINE
PREDNISOLONE
VALPROIC ACID SODIUM SALT
PHENOBARBITAL
PRIMAQUINE DIPHOSPHATE
ALLOPURINOL
FLUCONAZOLE
PROGUANIL HYDROCHLORIDE
AMILORIDE HYDROCHLORIDE
CALCIUM FOLINATE
PROMETHAZINE HYDROCHLORIDE
AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE
POTASSIUM IODIDE
PROPYLTHIOURACIL
AMOXICILLIN ANHYDROUS
LAMIVUDINE
PROPRANOLOL
AMLODIPINE
LEVODOPA
QUININE BISULFATE OR SULFATE
LITIUM CARBONATE
LEVOFLOXACIN
RIBOFLAVIN
CYCLOPHOSPHAMIDE
LEVONORGESTREL
SALBUTAMOL SULFATE
CLINDAMYCIN
METRONIDAZOLE
TAMOXIFEN CITRATE
CHLOROQUINE (PHOSPHATE OR SULFATE)
NICOTINAMIDE
WARFARIN SODIUM SALT
DIAZEPAM
NORETHISTERONE
ZIDOVUDINE
DIETHYLCARBAMAZINE
DIHYDROGEN CITRATE
OFLOXACIN
DIGOXIN
PARACETAMOL
ISONIAZID (CLASS III/I)
DL-METHIONINE
PHENOXYMETHYLPENICILLIN
POTASSIUM
PYRAZINAMIDE (CLASS III/I)
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Slide 37
DADOS PESQUISADOS NA LITERATURA
• solubilidade entre pH 1.2 and 6.8 a 37ºC;
Solubilidade
• biodisponibilidade oral absoluta;
• fração de dose absorvida;
Permeabilidade
• metabolismo;
• linearidade farmacocinética;
• mecanismo de transporte;
• substrato de proteína de efluxo;
Interação com
excipientes
• histórico de aprovações/reprovações pela Anvisa;
• risco associado à bioinequivalência.
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Slide 38
AUSÊNCIA OU DIFICULDADE DE ENCONTRAR DADOS DE
SOLUBILIDADE!!
Seleção de fármacos com alta
permeabilidade e provavelmente alta
solubilidade
Fármacos
altamente solúveis = maior dose administrada
solúvel em 250 mL pH 1.2-6.8, 37ºC
Fármacos
altamente permeáveis = fração de dose abs ≥ 85% =
BD absoluta ≥ 85% ou balanço de massas (Fase 1 oxidativa +
Fase 2 conjugativa + recuperação de substância inalterada na
urina ≥ 85%)
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Slide 39
Class I substances – WHO List of Essential Medicines
Acetylsalicylic acid
Doxycycline hydrochloride
Pyridoxine hydrochloride
Ascorbic acid
Stavudine
Prednisolone
Valproic acid sodium salt
Phenobarbital
Primaquine diphosphate
Allopurinol
Fluconazole
Proguanil hydrochloride
Amiloride hydrochloride
Calcium folinate
Promethazine hydrochloride
Amitriptyline hydrochloride
Potassium iodide
Propylthiouracil
Amoxicillin anhydrous
Lamivudine
Propranolol
Amlodipine
Levodopa
Quinine bisulfate or sulfate
Litium carbonate
Levofloxacin
Riboflavin
Cyclophosphamide
Levonorgestrel
Salbutamol sulfate
Clindamycin
Metronidazole
Tamoxifen citrate
Chloroquine (phosphate or
sulfate)
Nicotinamide
Warfarin sodium salt
Diazepam
Norethisterone
Zidovudine
Diethylcarbamazine
Dihydrogen citrate
Ofloxacin
Digoxin
Paracetamol
Isoniazid (class III/I)
DL-methionine
phenoxymethylpenicillin
potassium
Pyrazinamide (class III/I)
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PROPOSTA DE LISTA DE FÁRMACOS CANDIDATOS À
BIOISENÇÃO BASEADA EM SCB – ANVISA
Ácido acetil salicílico
Doxiciclina
Fluconazol
Levofloxacino
Metronidazol
Paracetamol
Propranolol
Estavudina
Dipirona
Metoprolol
Sotalol
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PROPOSTA DE CRITÉRIOS PARA A BIOISENÇÃO
ANVISA
Fazer parte da lista (anexo da norma);
Demonstrar alta solubilidade do fármaco;
Demonstrar rápida dissolução para os produtos teste e
referência com perfis similares;
Não ter em sua formulação excipientes que afetarem a BD.
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CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO
ALTA SOLUBILIDADE
• Um fármaco será considerado altamente solúvel se sua maior
dose administrada oralmente como uma formulação de
liberação convencional (dose máxima por administração
descrita em bula) solubilizar-se completamente em até 250 mL
de cada uma das soluções tampão utilizadas dentro da faixa de
pH fisiológico (1.2 a 6.8), a 37 ± 1ºC;
• Deverá
ser utilizado o método clássico para estudos de
solubilidade em equilíbrio (shake-flask);
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CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO
ALTA SOLUBILIDADE
No mínimo três condições de pH (1,2; 4,5 e 6,8) deverão ser
testadas utilizando-se, no mínimo, três (03) replicatas para
cada condição, devendo o coeficiente de variação (CV%) ser
menor que 5%;
O pH deverá ser registrado no início e final do experimento;
Deverá ser avaliada a estabilidade do fármaco em todas as
condições experimentais, observando-se a duração total do
estudo (comparação com o valor nominal, mínimo de 3
replicatas). O método de quantificação deverá ser capaz de
diferenciar o fármaco de eventuais produtos de degradação;
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CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO
ALTA SOLUBILIDADE
• A solubilidade deverá ser demonstrada com dados próprios
da requerente, por meio de estudos conduzidos com a
matéria-prima utilizada no lote submetido à equivalência
farmacêutica;
• Deverão ser utilizadas soluções tampão descritas na
Farmacopéia Brasileira e em sua ausência em outros
compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA;
• Os estudos de solubilidade deverão ser realizados em centros
de equivalência farmacêutica devidamente credenciados pela
ANVISA;
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CRITÉRIOS PARA OS REQUERIMENTOS PARA OS ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO
• dissolução rápida (liberação >85% em 30 min, pH 1.2, 4.5 e
6.8, usando pá 50 rpm ou cesta 100 rpm; f2>50);
• ou
• dissolução muito rápida (liberação >85% em 15 min, pH 1.2,
4.5 e 6.8, usando pá 50 rpm ou cesta 100 rpm);
• volume de tampão: 900 mL;
• surfactantes: não permitido;
• enzimas: permitido para cápsulas de gelatina;
• O pH deverá ser registrado no início e final do experimento;
• Os perfis de dissolução deverão ser similares em todas as
condições testadas. Dissolução rápida versus muito rápida
não serão consideradas semelhantes;
• A diferença de teor do fármaco entre os medicamentos teste
e referência não deverá ser superior a 5% (cinco por cento)
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CRITÉRIOS PARA O USO DE EXCIPIENTES
• excipientes bem estabelecidos para forma farmacêutica, via de
administração e fármaco em questão, em quantidades compatíveis com a
função que se pretende. Recomenda-se que a formulação teste empregue
os mesmos excipientes presentes na formulação do medicamento de
referência.
• caso excipientes que comprovadamente afetam a BD dos fármacos sejam
utilizados (como por exemplo: sorbitol, manitol, laurilsulfato de sódio,
etoxilato de óleo de rícino, polissorbato 80 e outros tensoativos), a
requerente deverá avaliar seu impacto sobre a motilidade gastrintestinal,
permeabilidade intestinal do fármaco e interação com transportadores de
membrana, apresentando justificativa, inclusive, acerca da quantidade
utilizada.
•sacarídeos (como por exemplo, lactose e sacarose) como excipientes de
FFLI contendo o fármaco isoniazida , haja vista potencial interação fármacoexcipiente com conseqüente impacto sobre a biodisponibilidade.
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OUTRAS CONSIDERAÇÕES
A bioisenção pautada no BCS não se aplica a medicamentos
orodispersíveis, sublinguais ou de liberação modificada;
Combinações em dose fixa ou kits terapêuticos de uso
concomitante, a bioisenção pautada no SCB somente é
aplicável quando todos os requerimentos anteriormente
especificados forem atendidos. Caso um dos princípios ativos
contidos em uma combinação não atenda integralmente a
todos os requerimentos, deverá ser apresentado estudo de
bioequivalência in vivo, quantificando-se, pelo menos, esse
ativo.
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O QUE RECOMENDAM OS GUIAS?
FDA
OMS
EMEA
ANVISA
BIOISENÇÃO
Classe I
Classe I, II* e III**
Classe I e III**
Classe I***
ALTA
SOLUBILIDADE
Maior dose solúvel em
250 mL pH 1-7.5, 37ºC
Maior dose sol. em 250
mL
pH 1-6.8, 37ºC
Maior dose sol. em
250 mL
pH 1-6.8, 37ºC
Maior dose sol. em
250 mL
pH 1-6.8, 37ºC
ALTA
PERMEABILIDADE
Absorção ≥ 90%
Absorção ≥ 85%
Absorção ≥ 85%
Absorção ≥ 85%
DETERM.
PERMEAB.
BA, balanço de massas,
perfusão intestinal em
humanos/animais,
permeação in vitro em
tecidos
humanos/animais,
cultura de células
BA, balanço de massas,
perfusão intestinal em
humanos/animais,
permeação in vitro em
tecidos
humanos/animais,
cultura de células
BA, balanço de
massas
BA, balanço de
massas
* ÁCIDOS FRACOS ** DISSOLUÇÃO MUITO RÁPIDA *** A REQUERENTE DEVERÁ
APRESENTAR ESTUDOS DE SOLUBI LIDADE
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FDA
OMS
EMEA
ANVISA
pH 1.2, 4.5 e 6.8,
37ºC
MEIOS DE
DISSOLUÇÃO
pH 1.2, 4.5 e 6.8,
37ºC
pH 1.2, 4.5 e 6.8, 37ºC
pH 1.2, 4.5, 6.8 e pH de
menor solubilidade da
droga, 37ºC
SURFACTANTE
NA
NA
Não aceito
Não aceito
VOLUME DE MEIO
900mL
NA
≤900 mL
900 mL
APARATO E
AGITAÇÃO
pá: 50 rpm / cesta:
100 rpm
pá: 75 rpm / cesta: 100
rpm
pá: 50 rpm / cesta: 100
rpm
pá: 50 rpm / cesta:
100 rpm
dissolução rápida***
Classe I: dissolução
rápida Classe II:
dissolução rápida em pH
6.8
Classe III:
dissolução muito
rápida****
Classe I: dissolução
rápida
Classe III:
dissolução muito rápida
dissolução rápida***
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
*** ≥85% DISSOLVIDO EM 30 MIN **** ≥85% DISSOLVIDO EM 15 MIN
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FDA
OMS
EMEA
ANVISA
COMPROVAÇÃO
DE
SIMILARIDADE
f2>50
para
dissoluçã
o rápida
f2>50 para dissolução
rápida ou lenta
f2>50 para dissolução
rápida ou outros testes
f1<15; f2>50
EXCIPIENTES
Conhecid
os,
condizent
es com a
função.
Novos
excipiente
s ou
quantidad
es
anormais,
avaliar
impacto
na BD
Excipientes em outras
formulações do
mesmo ativo em
quantidades similares.
Excipientes diferentes
ou quantidades não
usuais poderão ser
rejeitados
Classe I: Sugere
quantidades similares
dos mesmos
excipientes.
Classe III: devem ser os
mesmos em
quantidades similares.
Os que afetam a BD
devem ser quanti e
qualitativamente iguais
Conhecidos,
condizentes com a
função. De preferência
iguais ao referência.
Para excipientes que
afetam a BD, avaliar o
impacto da
quantidade utilizada
BAIXO IT
Não
aceito
Aceito
Não aceito
Não aceito
ABS NA
CAVIDADE ORAL
Não
aceito
NA
Não aceito, orodispersíveis sim
Não aceito
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OBRIGADA!
Ariadna Barra
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