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35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 2

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 3

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 4

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 5

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 6

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 7

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 8

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 9

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 10

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 11

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

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B io g e n-J & J
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N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 12

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 13

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 14

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 15

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 16

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 17

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 18

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
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Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 19

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 20

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 21

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 22

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 23

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 24

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 25

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 26

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 27

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

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E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 28

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 29

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 30

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 31

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 32

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 33

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 34

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 35

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 36

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 37

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 38

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 39

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 40

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 41

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 42

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 43

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 44

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 45

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
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Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 46

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 47

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 48

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 49

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 50

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 51

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 52

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 53

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 54

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

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E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 55

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 56

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 57

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 58

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 59

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 60

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 61

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 62

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 63

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 64

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 65

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 66

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 67

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 68

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 69

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 70

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 71

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 72

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
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Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 73

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 74

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 75

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 76

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77


Slide 77

35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL
e-mail :[email protected]
Site internet : http://pharmaeconomics.internaute.fr
ISBN : 978-2-9514920-0-4
Tel : 33 6 70 94 94 64

1

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés,
certains des premiers médicaments sont encore en usage.
La présente liste est loin d’être exclusive :
Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963),
spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)
Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972),
Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate
hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)
Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963),
levodopa (1970),
Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,
Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960),
Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.
La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais,
allemand et japonais.
PLAN
page
I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)
A/ MÉTHODOLOGIE
4
B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires
8
C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS »
19
D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS »
23
E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE
23
2

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
29
B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
31
C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
33
D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France)
35
III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
36
B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX
42
C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION

page

44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION
50
B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52
V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
56
A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57
B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity)
61
C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE
62
D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D
63
E/ LE
STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS »
67
F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE
69
G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS
70
H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C
72
I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
73
J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
74

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE
VI-B Bibliographie

75
77
3

I-A MÉTHODOLOGIE
L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME)
commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7
Pharma depuis le 01/01/1975
Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)
GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =
commercialisation dans le 1er des 7
pays du G.7 Pharma

Japon
U.S.A.

G.7 Pharma

internationalisés =
commercialisée
dans la majorité (4,5 ou 6)
des pays du G.7 Pharma
E.BARRAL

France

Suisse

Italie

Royaume-Uni

mondialisées =

commercialisée
dans la totalité (=7)
des pays du G.7.
Allemagne
Pharma
4

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE
CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »
ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »
Grille d’évaluation

A
+
+

B
+
-

+

C
+

D
-

-

+

-

nouvelle

Apport thérapeutique (Nouvel effet th.
Diminution des doses ou des effets
secondaires),
critère d’intérêt

pharmaco-clinique

connue

pas d’apport
thérapeutique
Je remercie mes correspondants du G7
Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs
conseils pour l’évaluation des médicaments .
E. Barral

critère “structure chimique”
5

I-A BANQUE DE DONNÉES

Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :
Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)
Le laboratoire de commercialisation
Sa date 1ère commercialisation
Son ou ses noms de marque
Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7
L'inventeur (laboratoire ou université)
Le pays d’origine de la molécule
Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )
Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.
B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab,
tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel,

panitumumab,papitinib.
Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

6

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES
(à fin 2009
N°

DCI

CAT 1

CAT
IM S

LABO FR

AN F

M ARQUE F

cefpiramide
cefpirome

1081206 J1D
1081207 J1D

SUMITOMO
ROUSSEL

90
94

CEFROM

cefpodoxime
cefprozil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROUSSEL

91

CEFODOX

cefroxadine

1081206 J1D

cefsulodine
ceftazidime

1081206 J1D CASSENNE-TAKEDA 81
1081206 J1D
GLAXO
86

GB RFA ITA CH JAP USA

LABO INV

PAYS M K

D1 IT

85 89 D SUMITOMO/YAMAN. JAP
95 94 96 95 93 95 D
HOECHST
RFA

0 85 0
93 11 5

92 91 94 92 89 92 D
96 96 98 95
92 D

SANKYO
BMS

JAP
USA

+ 89 11 5
+ 92 1

CIBA- GEIGY

CH

+ 81 1 5

TAKEDA
GLAXO

JAP
GB

0 80 1 5
+ 83 11 5

D
D

TOYAMA
FUJISAWA

JAP
JAP

90 0
0 78 0

94 93 92 94 92 95 D

SHIONOGI

JAP

92 1 5

83 83 81 82
PYOCEFAL
FORTUM

Cd

C

82 80 80 80 81
B
83 84 84 84 86 85 A

cefteram
ceftezole

1081206 J1D
1081206 J1D

ceftibuten

1081206 J1D

ceftizoxime
ceftobiprole

1081206 J1D
1081212 J1F

PHARMUKA

85

CEFIZOX
ZEFTERA

84 83 84 84 82 83 C
7
8 D

FUJISAWA
Basilea Pharm

JAP
CH

+ 82 11 5
7 0

ceftriaxone
cefuroxime axetil

1081206 J1D
1081206 J1D

ROCHE
SANOFI

85
88

ROCEPHINE
CEPAZINE

82 83 84 82 86 84 B
88 89 89 89 89 89 D

ROCHE
GLAXO

CH
GB

+ 82 11 5
+ 88 11 5

cefuroxime sodium

1081206 J1D

GLAXO

80

CUROXIME

78 78 78 78 82 83 B

GLAXO

GB

+ 78 11 5

cefuzonam

1081206 J1D

D

CYANAMID

USA

87 0

celecoxib COX2

1742006 M1A

SEARLE

0

CELEBREX

0 0 0 99 3 99 C

MERCK

USA

99 11 5

celiprolol

1240400 C7A

RORER

88

CELECTOL

83 87 98 89 92

CHEMIE LINZ

AUT

0 83 1 5

84

90
78

87

D

5

R

OR CE WI

CE
77

BIO

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique
Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde
entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

Degré d’innovation :
A>B>C>D
A= 9%
(168)

B = 19%
(335)

Les parts respectives de chaque catégorie
de produits restent stables de 1975 à 2009
malgré les changements du contexte
scientifique (Anticorps Monoclonaux) et
réglementaire.

C = 14% (241)

D = 58% (1026)

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,
8
la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ
PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

Non internationalisés: 47%

837
385

(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il
passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)

Produits Internationalisés** :
21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur
la période récente car la mondialisation augmente)

Produits mondialisés* : 31% (16/an)

548

(ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe
à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit,
exprimé en nombre de produits par an, augmentation
de 4 à 16 produits par an)

* Mondialisés :
totalité des pays du G.7
** Internationalisés : majorité des pays du G.7

E.BARRAL

9

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN
OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10
MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

Produits Non
internationalisés**
837

Produits
mondialisés*
548

20%
47%

 5ans : 10 / an
> 5 ans : 6/an

c’est sur
ces 10
produits
que le PROFIT
est > R&D

11%
15%
7%

Produits
Internationalisés**
385 = 11 / an

 5 ans : 7 /an
> 5 ans : 4 /an

(contre 6/an sur la
période 1975-1984)

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions
permettant de passer de l’Idée au Profit
* Mondialisés: totalité des pays du G.7
** Internationalisés/ majorité des pays du G.7

10
E.BARRAL

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS
POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES
(année 2008)
1

AVANT
l’autorisation
de mise sur
le marché

APRES
l’autorisation
de mise sur
le marché

8190 = 71%
878 = 11%
1006 = 12%
317 = 4%
175 = 2%
51 = 1%

Phase pré-clinique
Phase I (tolérance)
Phase II (pharmaco-dynamie)
Phase III (clinique)
Enregistrement
Mises sur le marché

51
24
11
16
10

Nouveaux médicaments
M. non-internationalisés
M. Internationalisés
M. Mondialisés
Mondialisés en <=11 5 ans

I-B
CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
(A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS
Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1975-1984
NME
516
Produits A 38 = 8%
Produits B 129 = 25%
Produits C 73 = 14%
Produits D 276 = 54%

1985-1994
536
67 = 12%
95 = 18%
71 = 13%
303= 57%

1995-2004
496
43 = 9%
84 = 17%
70 = 14%
301 = 60%

2005-2009
222
20 = 9%
30 = 13%
27 = 12%
145 = 65%

35 ANS
1770
168 = 9%
335 = 19%
241 = 14%
1025= 58%

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale
constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

12

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE
POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE
77%

produits :

(1975-2009)
Total produits
53%

A

B

C

D

Japon : 329
GB :
135

24%
9%
3%

13% 14%
7%

2,5 fois plus
de NSA au Japon
qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du
Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande
Bretagne.
- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du
développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le
maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”.
Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de
13
R&D.

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE
R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)
-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)
-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)
-Italie : produits D (« me too »)
-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)
-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité
Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans
3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.
Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le
développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de
connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de
recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des
résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs
stériles vers d’autres fonctions”.
La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser
14 la
découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

I-B

LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

41% des produits ayant une
structure chimique nouvelle
(groupes A+C) aboutiront à un apport
thérapeutique et passeront dans le
groupe A après une
évaluation clinique approfondie,

A
A+C= 41%

A = 168

…alors que seulement 25% des produits
sans structure chimique nouvelle
(groupes B+D)
aboutiront à un apport thérapeutique
et passeront dans le groupe B après une
évaluation clinique approfondie
une entreprise ou une industrie
peut passer de la filière chimique
à la filière clinique, mais pas l’inverse

B
B+D = 25%
structure
chimique
nouvelle

A+C = 409

B = 335

B+D =

Filière chimique
Cette filière a pris une nouvelle dimension
avec l'arrivée des anticorps monoclonaux.
Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques
ne rattraperont jamais leur retard.

structure
chimique
connue

1360
Filière clinique 15

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35
ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :
comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009
1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

PAYS
1975-1984 2000-2009
USA
26%
46%
JAPON
16%
14%
Gde Bretagne
5%
10%
Suisse
7%
6%
Europe (avec Suisse)
57%
39%
La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres
de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.
Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les
centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières
(bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

16

E.BARRAL

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE
ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE
Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

PAYS
1975-84
Grande-Bretagne
24
Allemagne
68
Suisse
36
France
67
Italie
44
Scandinavie
17
Autres Europe
38
TOTAL Europe
293
%Europe/Monde
57%
Reste du Monde
223
TOTAL Monde
516

1985-94
39
42
33
33
40
25
45
233
43%
304
537

1995-2004 2005-2009 35 ANS
42
29
134
42
13
165
36
14
119
37
17
156
15
0
99
22
8
72
39
19
88
211
92
830
42%
41%
47%
285
130
940
496
222
1770

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

17

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND
DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes
sur la période 1975-2009

USA
Japon
Europe
Autres

1975-1984 1985-1994 1995-2004 2005-2009 35 ANS
516 NME 537 NME 496 NME 222 NME 1770 NME
33%
43%
40%
30%
26%
19%
14%
15%
26%
16%
47%
41%
42%
43%
57%
1%
2%
3%
1%
1%
18

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES
D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE
PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER
Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009
Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas
encore eu le temps d'être mondialisés.
LesL

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
100 NME
5%
19%
26%
20%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1985-1994
88 NME
19%
16%
9%
18%

1995-2004
102 NME
12%
26%
34%
17%

2005-2009
92 NME
45%
47%
52%
38%

E.BARRAL

35 ANS
382 NME
17%
20%
26%
21%

19

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS
EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)
* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

En %

17%

20%

26%

21%

22%

En nombre

29/168

66/335

A

B

63/241

C

216/1026

D

382/1770

TOTAL

-En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser :
mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux
-Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

20

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS*
(en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS
4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des
médicaments mis sur le marché en 2005-2009)
PAYS
NME
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres Europe
% / Total NME

1975-1984
100
28%
13%
4%
16%
8%
12%
6%
6%
7%
18%

1985-1994
88
34%
15%
11%
6%
10%
10%
2%
10%
2%
17%

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg.

1995-2004
102
41%
2%
7%
11%
9%
12%
5%
6%
7%
20%

2005-2009
92
32%
9%
17%
11%
6%
10%
0%
4%
11%
41%

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

35 ANS
382
33%
9%
10%
12%
8%
12%
3%
6%
7%
22%

21

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise
sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux
normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits
A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975-2009

22

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS
MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type
(A,B,C,D) sur la période 1975-2009

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
M5 / Mondialisés

1975-1984
0%
52%
44%
39%
42%

1985-1994
31%
67%
50%
58%
52%

1995-2004
100%
90%
85%
83%
85%

2005-2009
100%
79%
46%
60%
61%

35 ANS
69%
71%
57%
60%
56%

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux
médicaments.
Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus
élevés (70%).
On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés
: effet de la standardisation des dossiers.
NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.
23

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés
du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%
% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

68%
548
produits
mondialisés
sur 1770

56%
30%
110/168

187/335

73/241

A

B

C

17%
178/1026

D

31%
548/1770

Moyenne tous produits

-Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B >
C > D)
- Moindre mondialisation des produits C et D
24

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT
64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et
Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés
:

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

Mond. en 5 ans/M.
USA
Japon
Gde Bretagne
Allemagne
Suisse
France
Italie
Scandinavie
Autres pays
NME Mondialisées

1975-1984
40%
6%
10%
12%
10%
5%
2%
5%
10%
170

1985-1994
40%
13%
13%
11%
7%
4%
2%
5%
5%
182

1995-2004
44%
6%
11%
11%
9%
7%
0%
6%
6%
170

2005-2009
65%
0%
15%
5%
15%
0%
0%
0%
0%
26

35 ANS
43%
7%
12%
11%
9%
5%
1%
5%
7%
548

25

* Total pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE
20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS.
ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)
ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de
57% à 12%).
(% calculés / total des produits par période)
NB : la période 2005-2009 est plus courte.

Produits A
Produits B
Produits C
Produits D
Ensemble

:

1975-1984
63%
26%
14%
2%
14%

1985-1994
55%
31%
14%
12%
21%

1995-2004
60%
35%
34%
23%
35%

2005-2009
40%
27%
7%
6%
12%

35 ANS
57%
30%
19%
12%
20%
26

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES
NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »
Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de
lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)
Pour les médicaments
Les médicaments découverts
Pour
les médicaments
mondialisés
découverts hors
aux USA, mais commercialisés
découverts
des
USA, le
des USA, lehors
délai
d’accès
au
d’abord hors des USA, étaient
délai
d’accès
au marché
marché
américain
passe de 5,4
lancés aux USA en moyenne
américain
5,4anans
ans avantpasse
1990 àde1,3
après
4,0 an après leur 1ère
avant
1990.1990 à 1.3 an après
commercialisation hors des
1990.
USA. Ce délai tombe à 1.6 an
avant après
après 1990.
produits 1990 1990
avant
1990
produits
A
B
C
D
TOTAL

après
1990

1,4 an 1,7 an
4,3
6
1
3,6
1,6
4
1,6

A
B
C
D
TOTAL

3,3 an 0,3 an
5,2
1,1
7,3
1,9
6,5
1,3
5,4
1,3
27

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU
NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA
CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE
Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)
PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION
EN 5 ANS EST IMPORTANT.

Taux de nonTaux de Mondiainternationalisation lisation en 5 ans
Produits A
Produits B
Produits C
Produits D

9%
23%
41%
54%

57%
29%
19%
21%

28

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU
MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
(depuis 1975)
1° - Classe thérapeutique « A »
A/ Anti-diabétiques
acarbose (BAYER)
insuline recombinante Humaine (LILLY)
insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra
rapides)
insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)
bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)
les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)
exenatide (BYETTA)
les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires
cimétidine (SK&F) anti-ulcère
oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire
ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie
orlistat (ROCHE) anti-obésité

29

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque
B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor
C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol
D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque
E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA
F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre
l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associés
A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)
B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)
C/ G-CSF : filgrastim (Amgen)
D/ EPO : époïétine (Amgen)
E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)
F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis)
G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sida
A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome),
B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-viraux
A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche)
B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)
6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)
8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

30

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine
1976 cimetidine
1978 cefamandole
1978 cisplatine
1980 cefotaxime
1980 praziquantel
1980 captopril
1981 aciclovir
1981 clavulanique a.
1981 acarbose
1982 insuline Hum®
1983 ciclosporine
1983 ceftazidime
1985 ribavirine
1986 murovab OKT3
1986 interferon a2A
1986 interferon a2B
1986 zidovudine
1987 alteplase TPA
1987 lovastatine
1988 fluoxetine
1989 omeprazole
1989 époétine a
1990 ondansetron
1990 aldesleukin
1991 sumatriptan
1991 filgrastim
1992 Vacc.HaeInfB

C8A
A2B1
J1D
L1A
J1D
P1B
C9A
J5B
J1C
A10
A10C
L4A
J1D
J5A
L4A
L3B
L3B
J5C
B6A
C10A1
N6A
A2B2
B3C
A4A
L1A
N2C1
L3A
J11

Inhibiteur calcique BAYER
ALL
ADALATE
Anti H2
SKF
USA
TAGAMET
Céphalosporine
LILLY
USA
KEFANDOL
Anti-cancéreux
Univ.MichUSA
CISPLATYL
Céphalosporine
HOECH-R AL-FR
CLAFORAN
Anti-schistosom.
Bayer-MerckALL
BELTRICIDE
Inhib.Enz.Conv.
SQUIBB USA
LOPRIL
Anti-viral
WELLCOMEGB
ZOVIRAX
Antibiotique
BEECHAMGB
AUGMENTIN
Anti-diabétique
BAYER
ALL
GLUCOR
Anti-diabétique
LILLY
USA
HUMULIN
c/rejet greffes
SANDOZ CH
SANDIMMUN
cépholosporine
GLAXO
GB
FORTUM
c/ hépatite C
ICN
USA
VIRAZOLE
c/rejet greffes
J&J
USA
ORTHOCLONE
c/lymphome
GENENTECH USA
ROFERON
c/lymphome
BIOGEN USA
INTRON A
c/SIDA
WELLCOMEGB
AZT-RETROVIR
fibrinolytique
GENENTECH USA
ACTILYSE
c/ cholesterol
MSD
USA
MEVACOR
anti-dépresseur
LILLY
USA
PROZAC
anti-ulcéreux
ASTRA
SUE
MOPRAL
anémie s/dialyse
AMGEN USA
EPREX
c/vomissements K
GLAXO
GB
ZOPHREN
cancer du rein
CETUS-CHIR USA PROLEUKIN
anti-migraine
GLAXO
GB
IMIGRANE
leucopénie
AMGEN USA
NEUPOGEN
31
c/meningite
PAST-MX FRA
Act HiB

1992 atovaquone
1992 interferon c1B
1992 paclitaxel
1992 vacc Hep A
1993 rispiridone
1994 irinotecan
1995 abciximab
1995 lamivudine
1996 olanzapine
1996 saquinavir
1996 indinavir
1996 ritonavir
1997 donepezil
1998 repaglinide
1998 sildenafil
1998 entacapone
1988 orlistat
1998 trastazumab
1998 clopidogrel
1998 verteporfin
2000 gemtuzumab
2001 imatinimab
2003 enfuvirtide
2004 bevacizumab
2004 strontium
2006 ranibizumab
2006 dasatinib
2007 ivabradine

P1D
L3B
L1X
J10A
N6A
L1X
B6A
J5C
N6A
J5C
J5C
J5C
N7A
A10B
G4B
N4A
A8A
L1X
B1C
S1E
L1X
L3B
J5C
L1X
M5B
S1X
L1X
C1D

c/paludisme
anti-infectieux
anti-cancereux
Hépatite A
c/schizophrénie
anti-cancéreux
c/angor
c/SIDA
c/schizophrénie
c/SIDA
c/SIDA
c/SIDA
c/Alzheimer
c/diabéte
Dysf.erect.
c/Parkinson
anti-obésité
anti-cancéreux
c/athérosclérose
dégén.maculaire
anti-cancéreux
anti-leucémie
c/SIDA
anti-cancéreux
ostéoporose
ORL
anticancereux
cardiologie

WELLCOME GB
GENENTECH USA
BMS
USA
SKB
USA
JANSSEN BEL
YAKULT JAP
CENTOCOR USA
GLAXO
GB
LILLY
USA
ROCHE
CH
MSD
USA
ABBOTT USA
EISEI
JAP
NOVO
DK
PFIZER
USA
ORION
FIN
ROCHE
CH
GENENTECH USA
SANOFI-SYN FRA
QLT
USA
AHP-Wyeth USA
NOVARTIS USA
ROCHE CH
GENENTECH USA
SERVIER FRA
NOVARTIS CH
BMS USA
SERVIER FRA

MALARONE
IMUKIN
TAXOL
HAVRIX
RISPERDAL
CAMPTO
REOPRO
EPIVIR
ZYPREXA
INVIRASE
CRIXIVAN
NORVIR
ARICEPT
PRANDIN
VIAGRA
COMTESS
XENICAL
HERCEPTIN
PLAVIX
VISUDYNE
MYLOTARG
GLIVEC
FUZEON
AVASTIN
PROTELOS
LUCENTIS
32
SPRYCEL
PROCORALAN

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
zidovudine (AZT)
didanosine (DDI)
zalcitabine (DDC)
stavudine (D4T)
sorivudine
lamivudine (3TC))*
nevirapine*
delavirdine
efavirenz
abacavir
elavirdine
atazanavir
etravirine
telbivudine

RETROVIR WELLCOME
VIDEX
BMS
HIVID
NCI
ZERIT
ONCOGEN/BMS
BROCAVIR NIPON SHOJI
EPIVIR
BIOCHEM
VIRAMUNE Böhringer INGEL
RESCRIPTORPHARMACIA
SUSTIVA
DUPONT
ZIAGEN
GSK
RESCRIPTOR PFIZER
REYATAZ
BMS
INTELENCE J&J
SEVIBO
NOVARTIS

GB
USA
USA
USA
JAP
CAN
ALL
USA
USA
GB
USA
USA
USA
CH

1986
1991
1992
1994
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
2008
2008

33

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES
indinavir *
ritonavir *
saquinavir*
nelfinavir
amprenavir
(lopinavir = association)
cidofovir
tenofovir
enfuvirtide
raltegravir
tipranavir
darunavir
antecavir

CRIXIVAN
NORVIR
INVIRASE
VIRACEPT
AGENERASE
KALETRA
VISTID
VIREAD
FUZEON
INSENTRESS
APTIVUS
PREZISTA
BARACLUDE

MSD
ABBOTT
ROCHE
AGOURON
VERTEX-GSK
ABBOTT
Acad. Sciences
GILEAD
ROCHE
MERCK
B.INGELHEIM
J&J
BMS

USA
USA
CH
USA
USA
USA
CZ
USA
CH
USA
ALL
USA
USA

1996
1996
1996
1997
1999
2000
2001
2001
2004
2007
2005
2006
2005

34

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques
en 30 ans (IMS ville)
1975

1985

1990

1995

2000

2009

A2 ANTI-ULCERES

2,3%

3,1%

3,4%

4,4%

5,6%

4.8%

A5 HEPATO-PROTECTEURS

3,6%

1,7%

1,3%

0,6%

0,3%

0,2%

A11 VITAMINES

2,3%

1,8%

1,2%

0,8%

0,6%

0,6%

A13 TONIQUES

2,8%

1,8%

1,3%

0,5%

0,2%

0,1%

B1 THROMBOLYTIQUES

0,6%

0,9%

1,5%

1,9%

2,5%

4.0%

C2 HYPOTENSEURS

2,2%

3,2%

0,9%

1,0%

0,9%

0,5%

C4 VASODILATATEURS
PERIPHER.
C7 BETA-BLOQUEURS

9,6%

9,2%

7,2%

4,1%

2,4%

0,7%

-

2,2%

1,9%

1,8%

1,6%

1,5%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES

-

-

3,1%

3,1%

2,5%

1,6%

C9 INHIBIT. ENZYME de
CONVERS.

-

-

3,9%

4,1%

5,3%

6.5%

J1 ANTIBIOTIQUES

10.6%

8,7%

9,3%

13,4%

10,2%

3.4%

M APPAREIL LOCOMOTEUR

4,5%

5,4%

4,9%

4,8%

4,9%

6.4%

N5 NEUROLEPTIQUES

5,5%

4,8%

4,3%

3,2%

3,3%

3,2%
35

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE
BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)
1 9 8 0 -8 4
IN S U L IN E S

1 9 8 5 -8 9

1 9 9 0 -9 4

1 9 9 5 -9 9

I-H u m

b e c la p e rm in e

I-g la rg in e L a ntus

G e nne nte c h/L illy

R e g ra ne x-J & J

A ve ntis

I-U ltra ra p id
N o vo

C /ulc è re s
d ia b è tiq ue s

I-d e te m ir
L e ve m ir

I-lis p ro

N o vo N o rd is k
I-g la rg ine A p id ra

H um a lo g

L illy
I-a s p a rt
N o vo -D e nm a rk
EPO
é rythro p o ïé tine s

2 0 0 0 -0 4

s a no fi a vntis

EPO b
E p re x A m g e n

d a rb e p o ïé tin e
A ra ne s p A m g e n

c /a né m ie

e p o e tin d e lta

E P O a P ro c rit/E p re x
B io g e n-J & J
H OR MON E S

s o m a tre m g ro wth

g lu c a g o n B

m e c a s e rm in e

lu tro p in e

R hum G e ne te c h-S a no fi

N o vo -D a ne m a rk

h u m G r c h o rio
g o n a d o tro p in e
O vire l-S e ro no

S e ro no

fo llitro p in e F S H
G o na l-S e ro no

s e c re tin e
S e c re F lo

s o m a tro p in e G -H u m
P ha rm a c ia -S e ro no

R e p liG e n
s e rm o re lin e G e re f
S a lk (U S A ) S e ro no

s o m a tro p in e
H u m G r G e re fS e ro n o

36

1980-84
TPA c/ infarctus streptokinase
AstraZeneca
du myocarde
(thrombolyse
platelet activator
factor)

1985-89
alteplase Actilyse,
Actilase GenetechB.Ingelheim
anistreplase
Beecham-Eminase
GB

1990-94

2000-04

nasaruplase
reteplase-B-Mann drotrecogin
Green Cross Jpn Retevase,
Xigris Lilly
Centocor
sinteplase
tenecteplase
Toyoto Jpn
Centocor
B.Ingelheim
tisokinase
lanoteplase BMS
Ashashi Jpn
monteplase Eisai
nateplase
Teplase
parniteplase
duteplase

Anti thrombine
Anti coagulant

Facteurs antihémophyliques

1995-99

lepirudine
Refludan Aventis
desirudine
Revasc Aventis
octoco-F VIII Baxter facteur VIII
Genetech
Cogenate
Genetech
facteur VIII
imiglucerase
Monoclate Armour
Cerezyme
Genzyme

bivalirudine
Angiox Nycomed

heptocog-facteur
VII
Novo
moroctog-facteur
VII
Genetics Institute
nonacog-facteur
IX
Genetics Institute

37

1980-84
VACCINS

INTERLEUKINES

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

vaccin hépatite B
Engerix
GSK Genetech

vaccin DT Coq.a- vaccinc/hépatiteB
cel
+ Hi
Combivax Merck
& Co
GenHevac B Pasteurc/ Haemophilus
Mérieux Chiron
InfluB
aldesleukine
Proleukin Chiron
c/mélanome rénal
celmoleukin
Takeda

denileukin Ontak
Ligand USA
oprelevkin
Neugema
Genetics Institute

telceleukin
Biogen
Facteurs de
croissance
hématopoïétiques
G-CSF GM-CSF
(-stim)

filgrastim
Neupogen
Amgen Roche
lenograstim GCsf Chugai
melograstim
Genetics Institute
Sandoz
sargramostim
Gm-Csf Immunex

pegfilgrastim
Neulasta Amgen

nartograstim GmCsf Kyowa
mirimostim
Leukoprol Kyowa

38

1980-84
Anti-corps
monoclonaux
(...mab =
monoclonal
antibody)

1985-89
muromonag
Orthoclone
J&J (cancer)

1990-94

1995-99

2000-04

satumomab
abciximab Reopro Centocor (cardio)
alentuzumab MabCamPath Millenium
Oncoscint NCI
Schering AG (leucémie)
(cancer)
infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer)

omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)
gemtuzumab Mylotarg Wyeth
(leucémie)
daclizumab Zenepax Roche (resp.)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

basilixmab Simulect Novartis (greffe)

cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS)
MedImmune
arcitumomab CEA-Scan (rayons X
cancer)
capromab ProstaScint Cytogen (radio)

efalizumab Raptiva Genetech-Serono
(psoriasis)
bortezomib Velcade J&J (cancer)

imciromab Myoscint Centocor (radio)

natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en
plaques)

nebacumab (choc septique) Centoxin
Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis

daclizumab Zenepax Roche
(immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma
B.Ingelheim (cancer colon) Panorex
edrecolomab
Centocor

cetriximab ImClone Ebitux

gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer)

lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

39

( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX;
HUMALOG; LANTUS; ARANESP.
- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE
EMINASE, Facteur VII COGENATE;
imiglucerase.
- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENOGRASTIM.
- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab,
gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab,
alentuzumab, imatinib, cetuzimab,
bevacizumab, bortezomib.
- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,
ranibizumab.
40

1980-84

1985-89

AUTRES
PRODUITS

INTERFERONS
IFN

1990-94

1995-99
dornase alfa
Pulmozyme
Genetech
(mucovsicidose)
etanercept
Enbrel Immunex
(polyarthrite)

IFN a2a
Roféron
Genentech
(leucémie)

2000-04
algucerase
Cerezyme
Genzyme (mal. de
Gaucher)
agalsidase
Replagal
Fabrazyme
Genzyme (mal. de
Fabry)

IFN c1a Biogen IFN a2b Roféron
(granulomatose) Genentech
(hépatite)

IFN peg ab
Pegintron
Schering-Plough
(hépatite)

IFN c1b
IFN b1a Rebif
Genentech
Avonex Serono
B.Ingelheim
(hépatite)
(granulomatose)
IFN alfacon1
Amgen (hépatite)

IFN peg alfa2a
Pegasys Roche
(hépatite)

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
1 : 0.48%
1996 : 3.25%
1990 : 1.00%
1998 : 4.50%
1992 : 1.50%
2000 : 6.70%
41
1994 : 2.05%
2009 : 12% (source IMS, univers audité)

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.
« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans
tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :
« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur
auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La
connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite
donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite
constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des
médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de
posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des
chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite
donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance
présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la
fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique
(ou toxophore). »
C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver
des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne
sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la
recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps

monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et
leur délivrant une substance les détruisant.
42

2°- Les anti-corps monoclonaux.
On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés »
(= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et
en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments
sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anticancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais
endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les
antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques,
peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en
minimisant les dommages sur les cellules saines.
De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à
cause de leur haute spécificité.
Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au
chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».
BON USAGE DU MÉDICAMENT
Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera
souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

43

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE
DE PRÉCAUTION.

- O.G.M. - PRINCIPE

1°- Mutation des méthodes de recherche.
a/ Avant 1990 : screening.
b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ».
Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise
des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit
pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les
centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point
l’ordinateur le plus puissant du monde.
c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.
d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se
fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs
(anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se
dirigeant sur la cible (organe malade).
e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires
dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.
Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de
Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.
Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.
2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.
a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

44

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1
b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement.
c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition
aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).
d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des
médicaments O.G.M..
3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique.
4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par
l’Agence Européenne du Médicament (Londres).
5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.
a/ Directive 92/59 : General Product Safety.
b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit
(liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les
fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.
a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions
d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces
connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines,
9.500 espèces de fourmis, etc…
45

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2
La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de
sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions
menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur écosystème d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les
espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés
d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).
b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis
l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être
refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans
d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le
Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales
transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.
7°- Écologie et philosophie politique.
a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME
préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait
passer les animaux et les plantes avant les humains.
c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de
précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.
46

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3
d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et
altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…).
8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.
a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de
transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance,
fièvre aphteuse, etc…
b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et
la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).
c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de
Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré
d’incertitude scientifique.
Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :
-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique,
-être principalement fondées sur des preuves scientifiques,
-ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la librecirculation des biens,
-être cohérentes avec des situations similaires
-envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter
une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,
47

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4
-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques,
renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de
même notoriété),
-être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique.

d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.
À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre
2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver
l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le
risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait
une perte de confiance dans les décideurs).
La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.
e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas :
-un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures
qu’ils ont eux-mêmes adoptées,
-une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une
chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation
Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux
échanges commerciaux.
48

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –
PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5
f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que « lorsque la réalisation d’un
dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait
affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques
veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires
et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre
de procédures d’évaluation des risques encourus ».
g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en
même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas
parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus
longtemps (développement durable).
h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans
le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas
s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de
recherche des moyens de le maîtriser.
i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il
est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les
décideurs publics.
j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5
jours.
k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».
49

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A

LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et
que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »
de QUALITÉ (=expertise analytique),
de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et
d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques).
Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union
Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées
(Réglements européens « Normes et Protocoles »).
Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –
Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de
l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement
« internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).
Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences
(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques
d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des
conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet :
www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998),
San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).
50

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant
pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de
réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une
cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois
sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.
Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir
de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)
ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus
strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par
exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes
techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets
(Pratiques de Bonne Fabrication).
On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les
économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »
faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de
la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle
trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne
veut promouvoir une « économie de la connaissance ».
Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration
industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant
sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),
et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).
La question est : quel est l’avenir des me-too ?
51

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE
DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,
Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles
tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des
pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech
a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend
un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).
Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États
doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :
- brevets d’au moins 20 ans,
- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement
réglementées :
- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,
- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),
- contre paiement d’une rémunération adéquate.
* en anglais : WTO world trade organisation
** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

52

4-Délais :
Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000
pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à
l’économie de marché,
les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été
prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection
des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie
pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la
recherche des autres.
-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour
lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection
pour les brevets a été porté à 10 ans.
-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé
permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner
pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,
deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la
schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en
développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

53

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose,
trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.
b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent
pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait
efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique
de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils
d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite
américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.
d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de
médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux.
Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.
e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la
distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee,
Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les
infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »
54

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de
Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.
g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi
pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour
l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du
sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme
de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud.
Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde),
sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies
négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne
Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une
association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des
impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.
8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement
des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la
concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

55

V

LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA
NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement
l'arrivée de nouveaux antibiotiques.
Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de
nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce
dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet
bénéfique.
IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES
RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE
(ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX
BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.
Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans
plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.
56

V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ?
DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » Quinolones
nalidixique a.(1967)
( * = apport important à la thérapeutique)
Béta2 stimulants
Inhibiteurs de
l’enzyme de
convertion
captopril (1980)
enalapril *
alacepril
moveltipril
lisinopril
perindopril
delapril
ramipril
quinapril
cilazapril
trandolapril
fosinopril
imidapril
spirapril
temocapril
moexipril
benazepril

Inhibiteurs
calciques
nifedipine (1975)
nicardipine *
nimodipine
nisoldipine
felodipine *
isradipine
manidipine
nitrendipine *
nivaldipine
lacidipine
aranidipine
cilnidipine
benidipine
barnidipine
amlodipine
lercanidipin
efonidipine

salbutamol (1970)
salmeterol *
Fenoterol
clenbuterol
reproterol
tulobutot

salbuterol
cabuterol
tulobuterol
prenalterol
bambuterol
procaterol
formoterol
pirbuterol
mabuterol
xamoterol
eformoterol
bitolterol
broxoterol
levalbuterol

pipemidique a.
acide oxolinique
cinoxacine

fluméquine *
rosoxacine
norfloxacine *
enoxacine *
ofloxacine
fleroxacine
pefloxacine
ciprofloxacine
lomefloxacine
temafloxacine
tosufloxacine
rufloxacine
levofloxacine
nadifloxacine
sparfoxacine
grepafloxacine
trovafloxacine et besialatrofloxacine
moxifloxacine et sitagatifloxacine et gareno57
gemifloxacine

Inhibiteurs
des HMGco
réductase
lovastatine (1987)
pravastatine *
simvastatine *
fluvastatine
atorvastatine
cerivastatine
pitavastatine
rosuvastatine

Inhibiteurs de
la pompe à
Protons
omeprazole(1989)
lanzoprazole
pantoprazole
rabeprazole
esomeprazole
ranzuprazole

Anti 5HT3
ondansetron (1990)
granisetron
tropisetron
azasetron
romosetron
dolasetron
alosetron
indisetron
cilansetron
palonosetron

Inhibiteurs de
l’angiotensine2
(sartans)

losartan (1994)
valsartan
eprosartan
tasosartan
irbesartan
telmisartan
candesartan
olmesartan
azilsartran

Surfactants

Anti-Migraine

beractant (1988)
colfosceril
poractant
bovactant
pumactant
cellfactant

sumatriptan (1991)
naritriptan
zolmitriptan
almotriptan
eletriptan
rizatriptan
frovatriptan
oxitriptan

Biphosphonates
etidronate (1977)
clodronate
pamidronate
alendronate
tiludronate
ibandronate
risedronate
zolendronate
incadronate
mildronate
nevidronate
minodronate
Anti
H2
cimetidine (1976)
ranitidine *
famotidine *
nizatidine
roxa-pifatidine
58
niperotidine

H.B.P.M.

G-C.S.F.

T.P.A.

dalte-tedelparine(1986)
nadroparine
enoxaparine *
parnaparine
reviparine
sandoparine
tinzaparine
certoparine
ardeparine
rivaparine
bemiparine

filgrastim (1991)
mirimostim
lenograstim *
molgramost
sargramostim
nartograstim
romiplostim *

alteplase
anistreplase
sinteplase
tisokinase
naruplase
duteplase
nateplase
lanoteplase
monteplase
parniteplase
urokinase
tenecteplase

Antileucotriènes
pranilukast(1995)
zafirlukast
montelukast *
molgramostim
Inhibiteur fusion
enfuvirtide (2004)

Antiviraux
aciclovir(1981)
ganciclovir
foscavir
famciclovir
Valaciclovir
cidofovir
Penciclovir
valganciclovir
adefovir
tenofovir *

Curare Like
*

Carbapenem
imipenem(85)
panipenem
meropenem
penapenem
ertapenem
tebipenem
doripenem

atracurium(1982)
verocurium
doxacurium
mivacurium
pancurium
rocuronium
cisatracurium
rapacuronium
Inhib. Rev.Transc.
ZidovudineAZT-(86) *
didanosine=DDI *
zalcitabine=DDC *
stavudine=D4T
orivudine=brocavir
lamivudine *
nevirapine
delavirdine
efavirenz
59

Inhib.Protéase

Anti Cox2

indinavir(1996)
ritonavir *
saquinavir *
nelfinavir
abacavir
amprenavir
lopinavir
atazanavir
fosamprenavir

celecoxib
(2000)
rofecoxib
parecoxib
etoricoxib
valdecoxid
lumiracoxib

Greffes
tacrolimus *
rofecoxib
gusperimus
everolimus
temsilolimus

Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est
désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur
un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce
sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).
Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.
La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX
commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.
60

V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE
VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU
D’INNOVATION
Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $
si A = 6 et C = 3

en M.€uros

si

A = 3480
C = 1700
B = 1480
D =600

B = 2,5 et D = 1

(selon un
panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les
dépenses entre les produits A,B,C et D
Ces chiffres sont statistiques.
Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md
d’€uros que l’on découvrira un
médicament de catégorie A
mondialisable en 5 ans.
La découverte repose sur les 4 « G » :
-Gehirn (intelligence)

Coût moyen d’un nouveau médicament : -Gefall (hasard)
= 1500 M.€uros
-Geduld (patience)
Dans le terme « R&D » la recherche «R »
représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

-Geld (argent)

61

V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES
INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).
abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox
- desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone
- laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin –
sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib –
telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc –
vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus,
papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona,
DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.
62

V-D

LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE
COÛT DE LA R&D

1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « C’est à la notion de propriété intellectuelle
telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement
s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA
solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont
criminels » (ACT UP 13-7-2000).
« S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le
SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).
Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments
spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette
désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du
praziquantel).
2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte.
En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en
général)
3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à
la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la
procédure d’autorisation de mise sur le marché) :
-

Hatch-Waxman Act – USA (1984),
+ 5 ans au Japon (depuis 1988),
Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).
63

4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans
– cimetidine (1977) : 6 ans
– captopril (1980) : 5 ans
– terfenadine (1985) : 4 ans
– A.Z.T. (1987) : 4 ans
– lovastatine (1987) : 4 ans
– fluoextine (1988) : 4 ans
– fluconazole (1990) : 2 ans
– facteur IX r (1992) : 1 an
– saquinavir (1995) : 1 an
5°- Brevetabilité des gènes.
a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas
brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de
la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas
brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition
d’obtenir un effet.
64

b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du
génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics
(Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte
sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du
génome est rendue publique.
c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la
biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour
la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le
demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite
(mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le
brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont
critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en
biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes,
mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs
scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la
prédisposition au cancer du sein).
Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?
REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
65
des biotechnologies.

QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix
suppose que les produits soient comparables.
• La concurrence entre les médicaments est une
concurrence par l’innovation, clé du profit de
demain.
• L’avantage comparatif international se construit
par des politiques de la science et du
développement.

66

V-E

MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES
«ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT
(=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets
sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les
maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent
encore peu les brevets.
« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de
la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis
par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline
à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces
médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies
orphelines et de nombreux médicaments orphelins.
Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se
sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.
D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :
(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).
Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments
orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments
orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25%
67
commemédicaments pour le métabolisme).

Règlement N° 847 :
Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou
c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de
mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la
Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement
nécessaire.
Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des
protocoles
Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement
Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans
QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :
alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);
Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de
greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus);
fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire);
rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du
poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau,
lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science)
(tumeurs stromales gastro-intestinales)
68

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION
FINANCIÈRE

La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques
internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…
La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont
conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part
notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de
valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction
créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu
après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.
La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par
rapport à celle des autres grandes industries.
À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains
spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et
2 français.

69

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS
DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS
ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ?
La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.
Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences
essentielles » de qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur
le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE
(= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.
Années
1980
1990
1995

Nbre essais/dossiers
30
60
70

No. De patients/essai
1,600
3,500
4,300

Exemple : les INTERFÉRONS
- 1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication
virale et d’actions sur le système immunitaire
- 1980 : premier clonage
- 1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)
- 2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C.
L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde
(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

70

EXEMPLES
1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)
infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an
2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ /
ampoule (=1.000 Euros / an)
3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an
4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an
(PRESCRIRE 04 – 2001)

5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités
(SCRIP 25-5-01)

6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule
7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

71

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION
PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet.
On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du
médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des
maladies.
EXEMPLE DU SIDA
Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de
morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des
médicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbés
chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30
(trithérapies), puis à 13.
DATE

APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE

1985
1986
1990
1995
1996
1997
2000

pas de médicament
zidovudine AZT

11 MOIS

20 MOIS
Inhibiteurs des protéases indinavir
10 ANS ?
tri-thérapies
maladie chronique

La Recherche avance, la Vie progresse

72

cas de l’hépatite C
1989 Découverte du virus

1998
INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ
INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40%
1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +
ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ
V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.
1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à
6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.
2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux :
-1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME
- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME.
Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens
médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes).
En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville
de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).
73

V-J

ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX
MÉDICAMENTS

Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975,
les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :
Année Agent
Maladie
1976
Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë
1977
Virus de l’Ebola
Fièvre hémoragique Ebola
1977
Legionella pneumophila
Maladie des Légionnaires
1977
Virus Hantaan
Fièvre hémoragique/syndrome rénal
1980
Virus lymphotropique des cellules T humaines –
Leucémie
1980
Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique
1982
E.coli 0157-H7
Colite hémoragique
1982
HTLV II
Leucémie à cellules velues
1982
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme
1983
VIH
SIDA
1989
Ehrlichia chaffeensis
Ehrlichiose humaine
1991
Hépatite C
Hépatite non A – non B
1992
Bartonella
Angiomatose bacilaire
1993
Hantavirus
Syndrome pulmonaire à Hantavirus
1994
Virus Sabia
Fièvre hémoragique brésilienne
100
Virus West Nile
Encéphalite
2001
Virus SRAS
Infection pulmonaire
2001
Acinetobacter baumannii
Infections
2002
Passage à l’homme de la
74
grippe aviaire ?
2003
Retour du virus de Marburg
2010
Virus A-H5N1

VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES
INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne
doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques,
pathologiques ou thérapeutiques.
On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur.
La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par
l’emploi de segments clés communs.
Par exemple :
-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac
-actide
polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine
-adol analgésiques
-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques
-astine
anti-histaminiques
-azépam substances du groupe du diazepam
-bactame inhibiteurs de beta-lactamases
-bol stéroïdes anabolisants
-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone
-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale
-caïne
anesthésiques locaux
-céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique
-cilline
antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique
-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole
-cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone
-dipine
inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine
-fibrate
substances du groupe du clofibrate

75

-gest
-gli
-io
-ium
-mab
-métacine
-mycine
-nidazole
-olol
-oxacine
-pride
-profène
-pril(ate)
-prost
-réline
-térol
-tidine
-trexate
-vérine
-vin

stéroïdes progestogènes
sulfamides hypoglycémiants
produits de contraste iodés
amoniums quaternaires
anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)
substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine
antibiotiques produits par des souches de streptomyces
substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole
antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs
substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones
substances du groupe du sulpiride
substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
prostaglandines
péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires
bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine
antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine
antaganistes de l’acide folique
spasmolytiques agissant comme la papaverine
alkaloïdes du type vinca

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES :
TAXOTERE
et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel
76

VI-B Bibliographie
1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
: ECONOMIE ET DROIT
2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET
DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE
(393 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX
DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS DANS L’UNION
EUROPÉENNE ? (PRIX IMS)
4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUTEFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS
(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS
INDUSTRIELS

1°- BIOTECH MEDICINES
: ECONOMY AND LAW
2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND
TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS
(340 pages)

3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE
SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW
MEDICINES IN THE EUROPEAN
UNION ? (IMS AWARD)
4°- COMPARATIVE COSTEFFECTIVENESS (1985-2005)
OF HEALTH CARE SYSTEMS
23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu
plusieurs années avant le 1er cas : « l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe
épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de
Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».

77