DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİN TEDAVİSİ ve LABORATUVAR MONİTÖRİZASYONU Dr. Yahya Büyükaşık FX DOKU FAKTÖRÜ + F VIIa F Xa F XI F XIa F IXa + a FV FV X FI FV F VIII + F VIIIa PROTROMBİN N TROMBİN X III a FİBRİN F B Fİ JE NO Rİ FX III Trombin’in bazı faktörleri uyararak pıhtılaşmayı güçlendirmesi.
Download ReportTranscript DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİN TEDAVİSİ ve LABORATUVAR MONİTÖRİZASYONU Dr. Yahya Büyükaşık FX DOKU FAKTÖRÜ + F VIIa F Xa F XI F XIa F IXa + a FV FV X FI FV F VIII + F VIIIa PROTROMBİN N TROMBİN X III a FİBRİN F B Fİ JE NO Rİ FX III Trombin’in bazı faktörleri uyararak pıhtılaşmayı güçlendirmesi.
DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİN TEDAVİSİ ve LABORATUVAR MONİTÖRİZASYONU Dr. Yahya Büyükaşık FX DOKU FAKTÖRÜ + F VIIa F Xa F XI F XIa F IXa + a FV FV X FI FV F VIII + F VIIIa PROTROMBİN N TROMBİN X III a FİBRİN F B Fİ JE NO Rİ FX III Trombin’in bazı faktörleri uyararak pıhtılaşmayı güçlendirmesi Heparin (12 - > 100 –ortalama 40 ila 50– monosakkarit ünitesi) Kimyasal ya da Enzimatik Depolimerizasyon Düşük Mol Ağırlıklı Heparin (4-40 –ortalama 13 ila 22– monosakkarit ünitesi) Plazma T1/2 Düzey (Antikoagülan Etki) Standart Heparin Klinik Dozlar Doz Klinik Dozlar Doz Düzey Plazma T1/2 (Antikoagülan Etki) DMAH Klinik Dozlar Doz Klinik Dozlar Doz Heparin ve DMAH’lerin Farmakokinetik Özelliklerinin Kıyaslanması Heparin DMAH Düşük Doz 30 90 Yüksek Doz 90 90 Düşük Doz Hücresel bağlanma Renal Yüksek Doz Renal Renal Doza bağlı (30'-4 saat) Dozdan bağımsız (2-4 saat) Biyoyararlanım % Eliminasyon Yarıömür FX DOKU FAKTÖRÜ + F VIIa X F XI a + FV FV FV X FI Heparinler F Xa F XIa F IXa F VIII Antitrombin + F VIIIa PROTROMBİN EN X TROMBİN X III a FİBRİN F B Fİ J NO İ R II I FX Trombin’in bazı faktörleri uyararak pıhtılaşmayı güçlendirmesi “Trombin’in bağlanması için pentasakkarit bölgesi dışında en az 13 monosakkarit olmalıdır” Trombin Antitrombin Antitrombin Xa Antitrombin Antitrombin Trombin Xa Heparin Ortalama 40 ila 50 monosakkarit ünitesi) DMAH Ortalama 13 ila 22 monosakkarit ünitesi) FX DOKU FAKTÖRÜ + F VIIa X+ F Xa F XI a FV FV X FI F XIa F IXa Antitrombin F VIII + F VIIIa PROTROMBİN N TROMBİN x III a FİBRİN X JE F B Fİ NO Rİ DMAH FV II I FX Trombin’in bazı faktörleri uyararak pıhtılaşmayı güçlendirmesi Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin Preparatları Ürün Üretici Ticari Ad Mol ağırlığı Anti Xa:IIa Reviparin Knoll Clivarin 4150 3.5:1 Nadroparin Sanofi Fraxiparine 4300 3.2:1 Enoxaparin Aventis Clexane 4500 2.7:1 Parnaparin Aventis Fluxum 4500-5000 3:1 Certoparin Novartis Sandoparin 6000 2:1 Dalteparin Pharmacia Fragmin 5600-6400 2:1 Ardeparin Wheth-Arest Normiflo 5500-6500 1.8:1 Tinzaparin Abdi İbrahim İnnohep (DuPont) 6500 1.9:1 Standart Heparin Muhtelif Muhtelif 12000-15000 1:1 TFPI TFPI X ETKİNLİK DMAH Standart Heparin Venöz Tromboembolizm Miyokard İnfarktüsü Non Q Miyokard İnfarktüsü / USAP Standart Düşük Mol Vs Ağırlıklı Heparin Heparin Eşit ya da DMAH üstün* Rutin heparin kullanımı tartışmalıdır. Trombolitik tedaviye ek olarak verildiğinde DMAH standart heparinden daha etkin; ama kanama riski daha yüksek olabilir Eşit ya da DMAH üstün** * Standart heparin gurubunda tedavi optimal izlenmemiş olabilir. İlk yıllarda çoğu çalışmalar lehte iken, son yıllarda bu bulgular doğrulanmamıştır ** Hastalara aspirin verilip verilmemesi gibi ek faktörler sonucu etkiliyor olabilir YAN ETKİ PROFİLİ (GÜVENLİ OLMA) ? Osteoporoz Y Standart Heparin DMAH Trombositopeni-Tromboz Sendromu KULLANIM KOLAYLIĞI Standart Heparin DMAH MALİYET AVANTAJI DMAH Standart Heparin VTE Proflaksi ve Tedavisinde Düşük Mol Ağırlıklı Heparinler Tedavi Proflaksi Genel Cerrahi, Orta Risk Dalteparin 1x2500 U SC Enoxaparin 1x20 mg SC Nadroparin 1x2850 U Tinzaparin 1x3500 U Genel Cerrahi, Yüksek Risk Daltaparin 1x5000 U SC Danaparoid 1x750 U SC Enoxaparin 1x40 mg SC Enoxaparin 2x30 mg SC Ortopedik Cerrahi Dalteparin 1x5000 U SC Danaparoid 1x750 U SC Enoxaparin 2x30 mg SC Enoxaparin 1x40 mg SC Nadroparin 1x38 U/kg SC Tinzaparin 1x75 U/kg SC Tinzaparin 1x4500 U SC Majör Travma Enoxaparin 2x30 mg SC. Hasta hemostatik açıdan stabil ise yaralanmadan 12 -36 saat sonra başlanır. Enoxaparin Dalteparin Nadroparin Tinzaparin 2x1 mg/kg ya da 1x1,5 mg/kg 2x100 U/kg 2x90 U/kg 1x175 U/kg Akut Spinal Kord Yaralanması Enoxaparin 2x30 mg SC Tıbbi Durumlar Dalteparin 1x2500 U SC Danaparoid 2x750 U SC Enoxaparin 1x40 mg SC Nadroparin 1x2850 U SC Dozlar Anti -Xa ünitesi şeklindedir. Enoxaparin için 1 mg= 100 anti-Xa ünitesi’dir . Majör cerrahi geçiren hastalarda proflaksiye ne zaman başlanması ve ne kadar sürdürülmesi gerektiği konuları net değildir. Genel cerrahi operasyonları söz konusu olduğunda operasyondan ya klaşık 2 saat önce; ortopedik cerrahilerde ise işlemden 6 -12 saat sonra proflaksiye başlanması önerilmektedir. Cerrahi sonrası proflaksiye en az 7 - 10 g devam edilmesi önerilmektedir. Majör ortopedik cerrahi geçiren ve ek risk faktörleri (kanser, DVT öyküsü, vb) olan hastalarda uzamış proflaksi (3 hafta daha) önerilmektedir. Böyle bir hastada uzamış proflaksi uygulanamıyorsa bir ay boyunca aspirin kullanılması uygun olabilir. Kaynaklar: Chest 2001;119:132S --2003;124:386S —2003;124:379S Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin Preparatlarının Reçete İndikasyonları DVT Tx * PTE Tx VTE Px ¶ AKS ** Hemodiyaliz TC FDA TC FDA TC FDA TC FDA TC FDA Enoxaparin Clexane + + + + + + + + + _ Dalteparin Fragmin + _ + _ + + + + + _ Tinzaparin İnnohep + + + + + _ _ _ + _ Nadroparin Fraxiparine + _ + _ + _ + _ + _ * Tx= Tedavi ¶ Px= Proflaksi ** AKS= Akut koroner sendrom (Q dalgasız Mİ ve stabil olmayan angina) İlaç Düzeyi Niçin İzlenir ? • Temel Amaç: Dozajı optimal yapmak suretiyle tedavinin etkinlik ve/veya güvenliliğini artırmak Terapötik İndeks İlacın etki etmediği düzey İlacın toksik –zararlıdüzeyi Mutlaka Tedavi İzlemi Gerektiren İlaç 1. Terapötik indeksi dar 2. Doz-düzey (etki) ilişkisi kestirilemeyen 3. Uygun takip yöntemi olan Faktör Xa Standart Heparin DMAH Faktör IIa APTT N N DMAH Dozu Klinik Dozlar DMAH ile Tedavide doz-düzey ilişkisi kestirilebilir !.. Orta riskli hastada proflaksi düzeyi= 0.10-0.25 IU/ml Anti-Xa Yüksek riskli hastada proflaksi düzeyi= 0.2-0.5 IU/ml Anti-Xa Günde iki doz uygulamada tedavi düzeyi 0.4 -1.1 IU/ml Anti-Xa Günde tek doz uygulamada tedavi düzeyi 0.8-1.6 IU/ml Anti- Xa Minimum etkili Anti-Xa düzeyi ? Standart heparine kıyasla daha fazla kanama yapmayan ve en az onun kadar etkin düzeyler ... • Doz bulma çalışmalarında yüksek dozlarda ve Anti-Xa düzeylerinde kanama riskinin artığı saptanmıştır. • Ancak kanama açısından tehlikeye işaret eden üst sınır net değildir ? DMAHlerin terapötik indeks(leri) net değildir. Ama muhtemelen geniştir !.. Thromb Haemost. 1986 Dec 15;56(3):243-6. Low molecular weight heparin (KABI 2165) as thromboprophylaxis in elective visceral surgery. A randomized, double-blind study versus unfractionated heparin. Koller M, Schoch U, Buchmann P, Largiader F, von Felten A, Frick PG. In two randomized double-blind studies perioperative bleeding complications and thromboembolic events were assessed in 189 patients (pts) undergoing elective visceral surgery after subcutaneous administration of a low molecular weight (LMW) heparin fragment (KABI fragment 2165) or unfractionated (UF) heparin. The first study comparing 1 X 7'500 anti-factor Xa IU LMW heparin daily with 2 X 5'000 IU UF heparin was interrupted because of excessive bleeding complications (LMW heparin: 11/23 pts, UF heparin: 2/20 pts, p less than 0.01). In the second study (146 pts) the dose of LMW heparin was reduced to 1 X 2'500 anti-factor Xa IU. Bleeding complications (LMW heparin: 14.9%, UF heparin: 15.3%) and thromboembolic events (LMW heparin: 2.86%, UF heparin: 2.94%) were equal among the two groups. 2'500 anti-factor Xa IU/day of this LMW heparin fragment, corresponding to 15 mg/day, is the lowest dose of a LMW heparin used in a randomized clinical trial and was found to be a safe and efficient regimen in perioperative thrombosis prophylaxis. An advantage of LMW heparin over UF heparin is its once daily administration. Blood. 1991 Nov 1;78(9):2337-43. Identification of risk factors for bleeding during treatment of acute venous thromboembolism with heparin or low molecular weight heparin. Nieuwenhuis HK, Albada J, Banga JD, Sixma JJ. Department of Hematology, University Hospital Utrecht, The Netherlands. In a prospective double-blind trial, we treated 194 patients with acute venous thromboembolism with heparin or low molecular weight heparin (LMWH; Fragmin). To evaluate the most important prognostic factors for bleeding, the presenting clinical features of the patients, the patients' anticoagulant responses, and the doses of the drugs were analyzed using univariate and multivariate regression analyses. ... The univariate analyses ranked the parameters in the following order of importance: World Health Organization (WHO) performance status, history of bleeding tendency, cardiopulmonary resuscitation, recent trauma or surgery, leukocyte counts, platelet counts, duration of symptoms, and body surface area. Patients with WHO grade 4 had an eightfold increase in risk of bleeding as compared with WHO grade 1. Assessment of the individual contribution of each variable using multivariate regression analysis showed that the WHO performance status was the most important independent factor predicting major bleeding. A history of a bleeding tendency, recent trauma or surgery, and body surface area were also independent risk factors. The risk of bleeding was influenced by two factors related to the treatment, the patient's anticoagulant response as measured with the anti-Xa assay and the dose of the drug expressed as U/24 h/m2. An increased risk of bleeding was only observed at mean anti-Xa levels greater than 0.8 U/mL for both drugs. Significantly more major bleedings occurred in patients treated with high doses of the drugs, an observation that was independent of the concomitant anti-Xa levels. ... Thromb Haemost. 1994 Jun;71(6):698-702. Adjusted versus fixed doses of the low-molecular-weight heparin fragmin in the treatment of deep vein thrombosis. Fragmin-Study Group. Alhenc-Gelas M, Jestin-Le Guernic C, Vitoux JF, Kher A, Aiach M, Fiessinger JN. Laboratoire d'Hemostase, Hopital Broussais, Paris, France. Treatment monitoring based on a laboratory parameter increases the efficacy and safety of standard heparin therapy, but it is not known if this also applies to low-molecular-weight heparin (LMWH) therapy of acute deep vein thrombosis (DVT). In a prospective randomized trial involving 122 consecutive patients, group A (58 patients) received a weight adjusted dose of Fragmin (100 IU/kg) subcutaneously twice a day throughout the treatment period (10 days +/- 1), while in group B (64 patients) the dosage was based on the results of an anti factor Xa (anti Xa) amidolytic assay to obtain a target concentration from 0.5 to 1 IU/ml. AntiXa and antithrombin activities were also measured retrospectively on frozen plasma from all patients. The two regimens were comparable in terms of hemorrhagic complications (4 in group A and 3 in group B). Bilateral ascending phlebography was performed before inclusion and at the end of LMWH treatment. Treatment efficacy, based on Marder's score, did not differ between the two groups (p = 0.3). Dosage adjustment to between 0.5 to 1 IU anti-Xa/ml does not therefore appear to improve the efficacy or safety of LMWH treatment. However, correlations between the change in Marder's score and both anti-Xa (p < 0.001) and antithrombin activity (p < 0.001) were observed, suggesting a relationship between the degree of FXa or thrombin inhibition and antithrombotic activity. Anti-Xa Aktivite Ölçümü DMAH Tedavisinin İzlemi için Uygun mudur ? 15-20 yıl önce yapılan doz bulma çalışmalarında Anti-Xa aktivitesi ile klinik sonuçlar (kanama-tromboz) arasında bir ilişki saptanmakla birlikte takip eden klinik çalışmalarda böyle bir ilişki saptanamamıştır. Mutlaka Tedavi İzlemi Gerektiren İlaç 1. Terapötik indeksi dar X 2. Doz-düzey (etki) ilişkisi kestirilemeyen X 3. Uygun takip yöntemi olan X DMAHler ile standart heparini kıyaslayan çalışmalarda DMAH için Anti-Xa izlemi yapılmamıştır. Bu şartlar altında bile DMAH tedavisi etkili, güvenli ve kolay olduğuna göre neden rutin Anti-Xa izlemine gerek olsun ? Böyle bir izlem ilacın etkisini ve güvenliliğini biraz daha artırsa bile tedaviyi pratik olmaktan çıkarabilir. A. B. D.’de rasgele seçilmiş 800 laboratuvardan % 14’ü DMAH tedavisi monitörize edebildiklerini bildirmiştir. Bunlardan yarısı —uygun yöntem olan— Anti-Xa aktivitesini kullandıklarını rapor etmişlerdir. DMAH ile Tedavi Edilen Hastalarda Rutin Lab İzlemine Gerek Yoktur ! İstisnai Durumlar: İleri yaşlarda kretinin klerensi yarı yarıya azalır 1. 2. 3. 4. Renal yetmezliği olanlar ve yaşlılar (> 70 yaş) Çocuklar (< 2 yaş) Gebeler (Aylık ya da her trimesterde bir kez) Aşırı kilolu (> 120) ya da zayıf (< 50 kg) kişiler 5. Uzun süre tedavi dozunda DMAH alması gerekenler (kanser, miyeloproliferatif hastalık, antifosfolipid sendrom, varfarin allerjisi) 6. Kanama ya da ilaca rağmen tromboz } } İlaç farmakokinetiğinde değişiklikler olur. Doz-düzey ilişkisi bozulur. Kanama ya da tromboz gelişmesini belirleyen koşullardan birisi muhtemelen hastanın ne kadar süre hedef düzeyin dışında kaldığıdır. ANTİKOAGÜLASYON İZLEMİNDE KULLANILABİLEN TESTLER ANTİ-Xa DÜZEYİNİN İZLEMİ 1. 2. Kromojenik KromojenikYöntem Yöntem Pıhtılaşma Yöntemi (Heptest) HEPTEST PIHTILAŞMA ZAMANI PLAZMA TROMBİN NÖTRALİZASYON TESTİ ENOX® ZAMANI Absorbans Değeri 120 100 pNA Fotometrik Okuma 80 60 KROMOJENİK ANTİ-Xa 40 20 0 Bilinmeyen Örnekteki Düzeyi Faktör Xa + Antitrombin Heparin Standartlardaki Anti-Xa Düzeyleri Kromojenik substrat pNA (Faktör Xa.Antitrombin) + Artan Faktör Xa Antitrombin HEPTEST Peptid + Trombin + Antitrombin Heparin Trombin Pıhtı + FV + Fosfolipid Protrombin Anti-Xa Ölçümü ile İlgili Bazı Önemli Noktalar ? • DMAH injeksiyonundan 4 saat sonra örnek alınmalıdır. Bu sıradaki düzey tepe düzeyidir. • Önerilen tedavi ve proflaksi dozları tepe düzeyi değerleridir. • Tepe düzeyleri tedavinin etkinlik ve güvenliliğini vadi düzeyine göre daha iyi yansıtırlar. • Örnekler % 3.2 sodyum sitrat içeren tüplere alınmalı ve 1 saat içinde santrfüj yapılmalıdır. Testin ideal olarak 2-4 saat içinde yapılması uygun olur; ancak bu mümkün değilse TFP – 20 °C’de 1 ay saklanabilir. • Anti-Xa ölçümünde standart eğri çizdirmek için kullanılan DMAH preparatının Dünya Sağlık Örgütü DMAH standardına (Anti-Xa:IIa = 2.5) göre kalibre edilmiş olması gereklidir. DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİN TEDAVİSİ ve LABORATUVAR MONİTÖRİZASYONU