Predeterminación del tamaño muestral Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona.
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Predeterminación del tamaño muestral Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Índice 2 ¿Por qué? Normativas internacionales Procedimiento Software Ejemplos se superioridad Ejemplos de no-inferioridad equivalencia y IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Predeterminación del tamaño de la muestra: ¿Por qué? 3 El principio general que justifica trabajar con muestras es que resulta más barato, más rápido y más fácil. Éticos Económicos Científicos El número de pacientes necesario para contestar adecuadamente las preguntas Suficiente para detectar las diferencias si existen realmente Incrementar pacientes incrementa proporcionalmente el coste del estudio IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Normativas internacionales 4 ICH - E9 FDA Statistical Principles for Clinical Trials Guideline for The Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of new Drug Applications Date for coming into operation: September 1998 July 1988 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Procedimiento 5 Para un correcta determinación del tamaño de la muestra, se debe tener en cuenta: Las características, objetivos y diseño del estudio La(s) variable(s) principal(es) y distribución de referencia La magnitud del efecto del tratamiento ( ó ) a detectar La variabilidad de la medida Contraste de hipótesis (pruebas de hipótesis) Los errores de Tipo I y II y el poder (, y 1-) La tasa de retiradas del estudio y pérdidas de seguimiento IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo Estudio 6 • Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Características 7 Fase I, II, III, IV Unicéntrico / Multicéntrico No randomizado / Randomizado Tiempo de duración del tratamiento Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Objetivos 8 Eficacia (superioridad/no inferioridad) y/o Seguridad y tolerabilidad Determinación del perfil farmacocinético Biodisponibilidad relativa /bioequivalencia / Interacción con alimentos Búsqueda de dosis Eficacia y/o Seguridad en determinadas poblaciones (por edades, sexos, etc.) Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Diseño 9 a) Paralelo randomizado Placebo (PL) y/o FR A R N D B C D FR: Fármaco de referencia Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Diseño 10 b) Cruzado randomizado Periodos R N D Secuencia 1 2 3 4 I A B PL C II B C A PL III C PL B A IV PL A C B Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Diseño : Efecto diseño 11 Diseño paralelo versus cruzado Diseño DE 2.64 0.2 1.74 2.64 0.1 1.74 Dif. 2 1 Paralelo Cruzado 28 16 109 57 2 13 8 1 49 26 2 38 20 1 146 75 2 17 10 1 64 34 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo Estudio 12 • Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Fase II/III Diseño Paralelo Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Diseño (6). Tipos de comparación entre tratamientos 13 Superioridad E Equivalencia C C No-inferioridad E C E Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Superioridad Estudios diseñados para detectar una diferencia E- C ; p = 0 .0 0 2 (9 5 % IC ) E- C ;p > 0 .0 5 (9 5 % IC ) 0 14 Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad Estudios diseñados para demostrar que un nuevo tratamiento no es peor que otro tratamiento E- C (9 5 % IC ) N o -in fe r io r id a d d e m o s tr a d a E- C (9 5 % IC ) N o d e m o s tr a d a 0 15 Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia 16 Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una diferencia E -C(9 5 % IC ) E q u iv .d e m o s tr a d a E -C(9 5 % IC ) E q u iv .n o d e m o s tr a d a 0 Procedimiento Variable Principal de eficacia IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Variable principal 17 La hipótesis de trabajo se centra en una variable de interés que puede ser categórica o continua El teorema central del límite permite aproximar las distribución de la proporción o de las medias de todas las muestras posibles mediante la distribución normal cuando n> 30 sujetos En caso contrario se deben contemplar distribuciones como binomial exacta, la de Poisson, la de Student, etc Procedimiento Variable Principal de eficacia IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Variable principal: Ejemplos 18 Porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco: muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularización Porcentaje de pacientes que experimentan una mejoría del dolor de cabeza a las dos horas de la administración del fármaco Valoración del dolor por el paciente mediante una Escala Analógica Visual (EAV) en mm; 0 = sin dolor, 100 = máximo dolor Presión arterial diastólica en mm de Hg IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo Estudio 19 • Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Diseño Superioridad VariableTensión Arterial Fase II/III Diseño Paralelo Procedimiento Magnitud del efecto y variabilidad IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico La magnitud del efecto del tratamiento a detectar y variabilidad de los datos 20 Magnitud del efecto del tratamiento a detectar ( ó ): ó = E - C donde, E es el efecto del tratamiento experimental y C es el efecto del tratamiento control o estándar Variabilidad de los datos (variabilidad = 2): 2 = 2E + 2C Si desconocemos la 2E, entonces 2 = 2C Procedimiento Variable Principal de eficacia IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico La magnitud del efecto del tratamiento a detectar : Efecto lupa 21 Diferencias reales Diferencias reales diminutas Diferencias reales gandes IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo : Seleccionador basket 22 Tiros acertados/Total Jugador 1 Jugador 2 Jugador 3 8/10 6/10 9/10 18/20 12/20 19/20 27/30 22/30 28/30 23 ALTURA 300 200 100 Frecuencia IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (1) Desv. típ. = 25.54 Media = 165.1 0 N = 2000.00 12 12 13 13 14 14 15 15 16 16 17 17 18 18 19 19 20 2. 7. 2. 7. 2. 7. 2. 7. 2. 7. 2. 7. 2. 7. 2. 7. 2. 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 ALTURA Pigmeos 140(5) Jugadores Basket 190(5) 24 ALTURA 300 200 Frecuencia 100 Desv. típ. = 26.94 Media = 165.0 N = 2000.00 0 0 0. 22 0 0. 21 0 0. 20 0 0. 19 0 0. 18 0 0. 17 0 0. 16 0 0. 15 0 0. 14 0 0. 13 0 0. 12 0 0. 11 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (2) ALTURA Pigmeos 140(10) Jugadores Basket 190(10) 25 ALTURA Fórmula intuitiva 120 100 N= 80 60 Frecuencia 40 Desv. típ. = 32.27 20 Media = 165.1 N = 2000.00 0 0 0. 25 .0 0 24 .0 0 23 .0 0 22 .0 0 21 .0 0 20 .0 0 19 .0 0 18 .0 0 17 .0 0 16 .0 0 15 .0 0 14 .0 0 13 .0 0 12 .0 0 11 .0 0 10 .0 90 .0 80 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (3) ALTURA Pigmeos 140(20) Jugadores Basket 190(20) K A B IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Fórmula intuitiva 26 N= K A (Variabilidad) B (Tamaño del efecto) IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo Estudio 27 • Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Diseño Superioridad Variable Tensión Arterial Fase II/III Diseño Paralelo Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviación estándard de 10 mmHg Procedimiento Contraste de hipótesis IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Contraste de hipótesis. Definición y objetivos 28 Definición Es un procedimiento para decidir si se acepta o se rechaza una hipótesis. La hipótesis es una conjetura o una afirmación sobre la distribución de un o más parámetros de una población Ejemplo Son determinar si: -=5 ó 5 ->5 ó <5 - A = B ó A B - A > B ó A < B Procedimiento Contraste de hipótesis IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Elementos de un contraste de hipótesis 29 La hipótesis nula, Ho : es la hipótesis conservadora y no será rechazada salvo clara evidencia de que no sea cierta Ejemplo : Ho : = 5 Ho : = 0 Ho : A = B La hipótesis alternativa, H1 ó HA : Es la hipótesis de trabajo que se desea apoyar en base a la información contenida en la muestra. Ejemplo : H1 : 5 H1 : > 5 H1 : A B H1 : A > B El estadístico de prueba, EP La región de rechazo, RR Procedimiento Contraste de hipótesis IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Estadístico de prueba, EP 30 Es una función de las mediciones muestrales, en las que se fundamenta la decisión estadística EP = f (X1, X2, ..... , Xn) Ejemplos: t= F = xA xB s2A / nA + s2B / nB Cuadrado Medio entre Tratamientos Cuadrado Medio dentro de Tratamientos Procedimiento Contraste de hipótesis Aceptación H o o H o Re H ch o az az o ch 31 Contraste de hipótesis bilateral, Error Tipo I = 0.05, EP = t Re IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico RR de un contraste de hipótesis bilateral 0.05 / 2 0.05 / 2 -t 0 .0 5 / 2 0 t 0 .0 5 / 2 Procedimiento Contraste de hipótesis 32 Contraste de hipótesis unilateral, Error Tipo I = 0.05, EP = t ch az o H o Aceptación H o Re IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico RR de un contraste de hipótesis unilateral 0.05 0 t 0 .0 5 Procedimiento Errores de tipos I,II y el poder IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Los errores de Tipo I, II y el poder Ho: E - C = 0 H1: E - C 0 Ttos. Iguales Conclusión Ttos. Diferentes 33 Realidad Bilateral (dos colas) Ttos. Iguales Ttos. Diferentes Acierto Error tipo II () Error tipo I () Acierto Error tipo I (): La probabilidad de rechazar la hipótesis nula siendo verdadera El valor del error tipo I ó es igual o inferior a 0.05 (5%) Error tipo II (): La probabilidad de aceptar la hipótesis nula siendo falsa. Poder (1- ) El valor del error tipo II ó es igual o inferior a 0.20 (20%) Procedimiento Errores de tipos I,II y el poder IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Punto de vista del paciente y del promotor Bilateral (dos colas) Ho: E - C = 0 H1: E - C 0 Nos quedamos con control Conclusión 34 Se acepta experimental Realidad Ttos. Iguales Ttos. Diferentes Acierto Error tipo II () Error tipo I () Acierto Error tipo I (): La probabilidad de comercializar un fármaco ineficaz (protección al paciente) Error tipo II ( ): La probabilidad de no comercializar un fármaco eficaz (protección al promotor) Poder (1 - ): La probabilidad de comercializar un fármaco eficaz Procedimiento Tasa de pérdida de seguimiento IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Tasa de pérdidas de seguimiento 35 La tasa de pérdidas de seguimiento es el porcentaje de sujetos que abandonan el estudio La relación entre el tamaño de la muestra ajustado (n’) y la tasa de abandonos (d) es la siguiente: n’ = n 1 - d donde n es el tamaño de la muestra estimado Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Tamaño de la muestra 36 ¿Qué información se necesita para la estimación del tamaño de la muestra ? Magnitud del efecto del tratamiento a detectar () Variabilidad de las observaciones (2 ) Errores Tipo I y II ( y ) Relación: Tamaño de la muestra = C 2 ()2 donde C es una función de y : f(, ) Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Valores de f(, ) 37 f(, ) = (U + U )2 (1 cola) 0.050 0.025 0.005 (2 colas) 0.100 0.050 0.010 0.200 6.183 7.849 11.679 0.100 8.564 10.507 14.879 0.050 10.822 12.995 17.814 (1 cola) Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Fórmulas 38 Comparación de medias : 2s 2 n f ( , ) 2 ( X E XC ) Comparación proporciones : n= pE (1 - pE) + pC (1 - pC) (pE - pC )2 f(, ) n = número de sujetos por grupo de tratamiento Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Fórmulas : distribución normal 39 Tratamiento experimental: E 2s 2 n f ( , ) 2 Tratamiento control: C ( X E XC ) E es la verdadera media de E X E es la estimación de E c es la verdadera media de C X C es la estimación de C ( X E X C ) es una estimación de (E - C) ( X E X C ) ~ N ((E - C), 2 2/n) s2 es la estimación de la verdadera varianza (variabilidad) entre pacientes en un mismo tratamiento (2) : S 2 SC2 S E2 Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Fórmulas : datos binarios (porcentajes) 40 n= pE (1 - PE) + pC (1 - PC) f(, ) Tratamiento experimental: E (pE - pC)2 Tratamiento control: C PE es la verdadera proporción de sujetos que presentan un determinado evento en E En la fórmulas, pE es la estimación de PE PC es la verdadera proporción de sujetos que presentan un determinado evento en C En la fórmulas, pC es la estimación de PC = (pE - pC) es una estimación de (PE - PC) s2 es la estimación de la verdadera varianza (variabilidad) entre pacientes en un mismo tratamiento (2) : S 2 pC (1 pC ) pE (1 pE ) Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Fórmulas : parámetros a decidir 41 =(E-C) es la diferencia clínicamente relevante entre tratamientos que se quiere detectar s2 es, normalmente, desconocida y es estimada en el momento del análisis. Sin embargo, debe ser estimada antes del inicio del estudio Los valores de ( 0.05), ( 0.20) y el poder (1-) ( 0.80) IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo Estudio 42 • Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Diseño Superioridad Variable Tensión Arterial Fase II/III Diseño Paralelo Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviación estándard de 10 mmHg Error tipo I=0.05 Error tipo II=0.20 Contraste Bilateral Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Comparación de medias (dist. Normal) 43 Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviación estándard de 10 mmHg ¿cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con =0.05 bilateral y un poder de 1-=0.9? = 0.05 de dos colas XE ¿ XC ¿ Bilateral (dos colas) H o: E - C = 0 H1: E - C 0 Poder = (1 - ) = 0.90 f( , )=10.507 ( X E XC ) 5 ngrupo s 10 n por grupo 84 2s 2 f ( , ) 2 ( X E XC ) ngrupo 2(10)2 10.507 84 2 (5) Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Comparación de proporciones 44 Se está planteando un ensayo con estimulación eléctrica transcutánea (EET) para el alivio de dolor en pacientes con osteoartritis en base a resultados preliminares que obtuvieron un 25% de respuesta con placebo y un 65% con EET ¿cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con =0.05 bilateral y un poder de 1-=0.9? = 0.05 de dos colas pE 65 Poder = (1 - ) = 0.90 pC 25 Bilateral (dos colas) H o: E - C = 0 H 1: E - C 0 n= n= 90 f( , )=10.507 (%) 40 n por grupo 30 pE (1 - PE) + pC (1 - PC) (pE - PC )2 f(, ) 0.65 (1 – 0.65) + 0.25 (1 – 0.25) (0.65 – 0.25)2 10.507 Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: magnitud del efecto 45 El tamaño de la muestra depende del valor de la magnitud del efecto =E - C y 2 : = 0.05 de dos colas XC XE 20 30 20 30 10 20 10 20 Poder = (1 - ) = 0.90 f( , )=10.507 ( X E XC ) 10 10 10 10 = 0.05 de dos colas pE 20 30 40 50 pC 10 20 30 40 s 25 25 30 30 Poder = (1 - ) = 0.90 (%) 10 10 10 10 n por grupo 133 133 191 191 f( , )=10.507 n por grupo 266 392 477 519 Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo : Tasa de pérdidas de seguimiento 46 Terapia estándar (%) Terapia experimental (%) 10 9.0 8.5 8.0 7.5 Reducción (%) 10 15 20 25 (%) No. de pacientes (2 tratamientos) Poder 1.0 1.5 2.0 2.5 0.80 26990 11712 6426 4010 Si la tasa de pérdidas esperada es del 25%: n’ = 26990 1 - 0.25 = 35987 pacientes 0.85 30874 13396 7352 4586 Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico K> 2 grupos a comparar (1) 47 ¿Y si tenemos más de dos grupos comparar ? Existen varios métodos para el cálculo de la N NQuery 4.0 realiza cálculos de N para más de un grupo en determinados casos: Comparación de Medias Comparación de Proporciones NO realiza cálculos para Supervivencia, Asociación o Regresión Tamaño de la muestra IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico K> 2 grupos a comparar (2) 48 Habitualmente Bonferroni: Pero en realidad es: n 1 (1 ) Pero tranquilos, no hay grandes diferencias!!!! n SOFTWARE ¿Por qué? Normativas internacionales Procedimiento Software Nquery Advisor 4.0 Ejemplos se superioridad Ejemplos de no-inferioridad y equivalencia IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Software (1) 50 nQuery Advisor Statistical Solutions www.statsol.ie/nquery/nquery.htm Se puede descargar un versión “Demo” Sampsize Machin y col. Blackwell Science Limited www.blackwellscience.com PS 1.0 Dupont & Plummer Vanderbilt Medical Center http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/Po werSampleSize Libre utilización IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Software (2) 51 SAS Macro: UnifyPow Ralph O’Brien, Dep. of Biostats and Epi, Cleveland Clinic Foundation www.bio.ri.ccf.org/UnifyPow Libre utilización PASS 2000 NCSS statistical software www.ncss.com/pass.html Prueba 30 días Power & Precision 2.0 Biostat www.power-analysis.com Prueba 30 días IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Software (3) 52 Statistica: Power analysis (Add-on) Statsoft http://www.statsoft.com/textbook/stpowan.html#power_doe Splus 2000 Matsoft www.splus.com Gratis si se tiene Splus Stplan Brown y col., The University of Texas. http://nhsbig.inhs.uiuc.edu/general_stats/stplan_readme.html Libre utilización Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico NQUERY ADVISOR 4.0 53 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico NQUERY ADVISOR 4.0 54 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico NQUERY ADVISOR 4.0 55 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico NQUERY ADVISOR 4.0 56 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico NQUERY ADVISOR 4.0 57 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplos : Características del estudio 58 Paralelo Dos tratamientos Eficacia o seguridad Una variable principal Detección de una diferencia (superioridad) El número de pacientes en cada tratamiento puede ser igual o desigual nQuery Advisor versión 4.0 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (1) 59 Variable principal: Porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco: muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularización dentro de las primeras 48 horas de tratamiento Comparación de los siguientes tratamientos: Terapia estándar Terapia experimental (estándar+fármaco experimental) Contraste de hipótesis bilateral (dos colas) Ho: pE = pC H1: pE pC Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (2) 60 (nivel de significación) = 0.05 de dos colas El porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco al ser tratados con la terapia habitual (estándar) es del 10% Reducción clínicamente relevante: 10% - 25% Poder de 0.80 a 0.85 ( de 0.20 a 0.15) El contraste de hipótesis bilateral (dos colas) es equivalente al siguiente contraste unilateral: Ho: pE = pC H1: pE > pC con un nivel de significación 0.05/2 = 0.025 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (3) 61 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (4) 62 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (5) 63 Terapia estándar (%) Terapia experimental (%) 10 9.0 8.5 8.0 7.5 Reducción (%) 10 15 20 25 (%) No. de pacientes (2 tratamientos) Poder 1.0 1.5 2.0 2.5 0.80 26990 11712 6426 4010 0.85 30874 13396 7352 4586 Para una reducción del 25%, un poder del 0.80 y una tasa de pérdidas esperada es del 25% (0.25), se tendrían que randomizar: n’ = 4010 1 - 0.25 = 5346.7 pacientes 5348 pacientes Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (6) 64 Un total de 4010 pacientes (2005 pacientes por grupo de tratamiento) tendrá un poder del 0.80 para detectar una reducción entre grupos de tratamiento del 25% en el porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco (muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularización) dentro de las primeras 48 horas de tratamiento, asumiendo que el porcentaje de pacientes en la terapia estándar es del 10% y el error de Tipo I es del 0.05 de dos colas. Si la tasa de pérdidas esperada es del 25%, se tendrá que randomizar un total de 5348 pacientes (2674 pacientes por grupo de tratamiento). Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Datos normales (1) 65 Variable principal: Cambio respecto al valor basal del dolor evaluado por el paciente, mediante una Escala Analógica Visual (EAV, 0 - 100 mm) a las 12 semanas de tratamiento en pacientes afectos de osteoartritis Medición del dolor Escala Analógica Visual (EAV) en mm: 0 – 100 -> 0: Sin dolor 100: Dolor insoportable Comparación de los siguientes tratamientos: AINE estándar AINE experimental (nuevo fármaco) Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Datos normales (2) 66 Contraste de hipótesis bilateral (dos colas) Ho: E = C H1: E C (nivel de significación) = 0.05 de dos colas Poder igual a 0.90 Diferencia clínicamente relevante y variabilidad de los datos: En una búsqueda bibliográfica sobre el AINE estándar, se ha encontrado un artículo con los siguientes datos: Disminución media de la EAV a las 12 semanas respecto al valor basal fue de 30 mm Desviación típica 25 mm Disminución clínicamente relevante 40 mm (10 mm más que el grupo control) Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Datos normales (3) 67 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Datos normales (4) 68 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Datos normales (5) 69 Un total de 266 pacientes (133 pacientes por grupo de tratamiento) tendrá un poder del 0.90 para detectar una diferencia entre grupos de tratamiento de 10 mm (EAV de 100 mm) en el cambio respecto al valor basal en el dolor evaluado por el paciente, asumiendo una desviación estándar común de 25 mm y un nivel de significación de 0.05 de dos colas. Si tenemos en cuenta una tasa de pérdidas del 10% , se tendrá que randomizar un total de 296 pacientes (148 pacientes por grupo de tratamiento). Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (1) n por grupo de tratamiento diferente 70 - Variable principal - Medida del dolor - Comparación de tratamientos - Contraste de hipótesis - Nivel de significación - Diferencia clínicamente relevante - Variabilidad de las observaciones iguales a los del ejemplo 2 - Poder = 0.80 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (2) n por grupo de tratamiento diferente 71 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (3) n por grupo de tratamiento desigual 72 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 73 Two group t-test of equal means (unequal n's) Æ = 0.050 ( 2) Ê = 0.400 Pow= 80 Æ = 0.050 ( 2) Ê = 0.400 Pow= 80 Æ = 0.050 ( 2) Ê = 0.400 Pow= 80 Æ = 0.050 ( 2) Ê = 0.400 Pow= 80 4.5 4.0 Ratio: n / nÁ IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (4) n por grupo de tratamiento diferente 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 200 220 240 260 280 N = nÁ + n 300 320 340 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (5) n por grupo de tratamiento diferente 74 Ratio (E:C) 1 2 3 4 : : : : 1 1 1 1 n por grupo (E / C) 100 150 198 248 / / / / 100 75 66 62 n total (E+C) 200 225 266 310 Software : NQUERY ADVISOR 4.0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (6) n por grupo de tratamiento diferente 75 Un total de 225 pacientes (150 pacientes tratados con el AINE experimental y 75 pacientes tratados con el AINE estándar) tendrá un poder del 0.80 para detectar una diferencia entre grupos de tratamiento de 10 mm (EAV de 100 mm) en el cambio medio respecto al valor basal en el dolor evaluado por el paciente, asumiendo una desviación estándar común de 25 mm y un nivel de significación de 0.05 de dos colas. EJEMPLOS DE NO-INFERIORIDAD Y EQUIVALENCIA IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad (1) 77 Objetivo: Demostrar que el fármaco experimental (E) es no-inferior (no es peor) que el fármaco control (C) Error Tipo I () = 0.05 Desviación estándar = 25 mm Poder = 0.80 (80%) IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad (2) 78 No-inferioridad demostrada E - C, 95%IC E - C, 95%IC E - C, 95%IC E - C, 95%IC - = -5 mm 0 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad (3) 79 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad (4) 80 n por grupo = 310 81 No-inferioridad 1800 Æ= 0.050 Poder = 80 1600 1400 n porgrupo IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad (5) 1200 1000 800 600 400 200 0 -10 -9 -8 -7 -6 -ÉÀ -5 -4 -3 -2 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia (1) 82 Objetivo: Demostrar que el fármaco experimental (E) es equivalente terapéuticamente (igual efecto) al fármaco control (C) Error Tipo I () = 0.05 Desviación estándar = 25 mm Poder = 0.80 (80%) IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia (2) 83 Equivalencia demostrada E - C, 95%IC E - C, 95%IC E - C, 95%IC E - C, 95%IC - = -5 mm 0 = 5 mm IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia (3) 84 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia (4) 85 n por grupo = 429 86 Equiv alencia Error Tipo I = 0.05, Poder = 0.80 1800 1600 1400 n por grupo IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia (5) 1200 1000 800 600 400 200 -10 -9 -8 -7 -6 Limite inferior para Ðß - Ðà, Éç -5 -4 -3 -2