Transcript Rola Metamizolu w Analgezji Multimodalnej Maciej Żukowski Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pomorski Uniwersytet Medyczny Jeden lek ? • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Argentina: Novalgina Austria: Novalgin, Inalgon Neu.

Rola Metamizolu w Analgezji
Multimodalnej
Maciej Żukowski
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Pomorski Uniwersytet Medyczny
Jeden lek ?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Argentina: Novalgina
Austria: Novalgin, Inalgon Neu. In combination with other drugs: Buscopan compositum,
Brazil: Novalgina, Dorflex,Neosaldina, Sedalgina, Doridina, Migranette, Benegrip, Anador, Magnopyrol,
Conmel, Difebril, Termopirona, Dipifarma, Termosil, Dorona, Hynalgin, Lisador, among others.
Chile: Dipirona, Baral
Croatia: Analgin
Estonia: Analgin
Finland: Litalgin
Germany: Novalgin, Analgin, Berlosin, Metalgin, Metamizol-Puren, Novaminsulfon.
Hungary: Algopyrin, Algozone, Novalgin, Novamid, Panalgorin.
Israel: Optalgin, V-DALGIN
Italy: Novalgina
Mexico: Neo-Melubrina, Prodolina, Conmel
Portugal: Nolotil
Romania: Algocalmin, Algozone, Nevralgin, Novocalmin, Piafen
Slovakia: Novalgin
Slovenia: Analgin
Spain: Nolotil, Neo Melubrina, Algi-Mabo, Dolemicin, Lasain, Buscapina
Switzerland: Novalgin
Turkey: Novalgin, Adepiron
United Kingdom: Algozone
Metamizol
•
Sól sodowa kwasu fenylodwumetylopirazolonometylaminometasulfonowego
•
Pochodna pirazolonu
•
Dostępny na rynku farmaceutycznym od 1922 roku
•
Słaba efektywność przeciwzapalna lub jej brak
Aktywność in vivo
•
Pojawia się pogląd, że metamizol jest prolekiem, a aktywność biologiczną
wywierają produkty jego rozpadu
Główne metabolity:
4-metyloaminoantypiryna: 4 MAA
4-aminoantypiryna: 4 AA
4-acetyloaminoantypiryna: 4 AcAA
4-formylaminoantypiryna: 4-FAA
Wszystkie metabolity metamizolu wykazują aktywność biologiczną, odpowiadają za
działanie przeciwbólowe metamizolu i przenikają do mleka kobiecego.
Metamizol farmakokinetyka
•
Hydroliza w przewodzie pokarmowym do 4-MAA
•
Biodostępność 80% (wchłaniany jako 4-MAA)
•
Pod wpływem enzymów wątrobowych metamizol ulega przemianie do AA i FAA,
z kolei AA ulega acetylacji do AAA
•
Wiązanie z białkami osocza jedynie ok. 60%, a zatem wypieranie innych związków
z tych połączeń odpowiedzialne za liczne interakcje lekowe jest niewielkim
problemem.
•
Czynne metabolity metamizolu w 65-70% są wydalane z moczem.
Eliminacja 4-MAA ulega wydłużeniu o 22% po podaniu wielokrotnych dawek,
a o 33% u osób w wieku podeszłym.
Metamizol
•
Analgetyk nieopioidowy
•
Działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe
•
Spazmolityczne w stanach spastycznych dróg moczowych i żółciowych
•
Nie posiada komponenty przeciwzapalnej
•
Słaby inhibitor obwodowej COX-1 oraz COX-2, przez co nie może być
zaliczany do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, co jako błąd
merytoryczny do tej pory pojawia się w niektórych publikacjach czy nawet
podręcznikach farmakologii.
Mechanizmy działania
•
Hamuje różne izoformy cyklooksygenazy, co zmniejsza aktywację nocyceptorów przez
prostaglandyny w tkankach obwodowych i ośrodkowym układzie nerwowym
•
Działa na opioidowe receptory ośrodkowe i obwodowe μ, co tłumaczy wpływ na zmniejszenie
bólu trzewnego
•
Działa hamująco na wiązanie glutaminianów ze swoistymi receptorami oraz aktywację
wtórnego szlaku hamowania: NO-cGMP na obwodzie
•
Potencjalizujący wpływ optymalnego połączenia metamizolu i morfiny na znoszenie silnego
bólu
•
Hamowanie izoformy COX-3 i ograniczenie syntezy prostaglandyn w rogach tylnych rdzenia
kręgowego
Wytyczne 2008 PTBB
•
Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym wlewie
dożylnym.
•
W analgezji pooperacyjnej w dawce 0,5 do 1,0 g co 4 do 6 godzin w powolnym
wlewie dożylnym.
•
Należy przypomnieć, że nagłe spadki ciśnienia podczas podawania metamizolu
wynikają ze zbyt szybkiego podania dożylnego, ponieważ ryzyko wystąpienia
anafilaksji jest stosunkowo niewielkie. Lek należy podawać w powolnym, tj.
ok. 30-minutowym wlewie.
Wytyczne 2011 PTBB
• Zabiegi operacyjne połączone z niewielkim urazem tkanek
•
Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym
wlewie dożylnym.
•
W analgezji pooperacyjnej w dawce 1,0 do 2,5 g co 6 do 12 godzin w
powolnym wlewie dożylnym (max 5 g/d) w dobie 0.
•
W 1 dobie pooperacyjnej dawki frakcjonowane 500 mg po.
Wytyczne 2011 PTBB
• Zabiegi operacyjne połączone z miernym urazem tkanek
•
Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym
wlewie dożylnym.
•
W analgezji pooperacyjnej w dawce 1,0 do 2,5 g co 6 do 12 godzin w
powolnym wlewie dożylnym (max 5 g/d).
•
Dodatkowo w razie bólu, na żądanie chorego - należy podawać małe dawki
opioidów dożylnie metodą NCA.
•
W 2-3 dobie pooperacyjnej dawki frakcjonowane 500 mg po.
Wytyczne 2011 PTBB
• Zabiegi operacyjne połączone ze znacznym urazem tkanek
•
Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym
wlewie dożylnym.
•
Dodatkowo należy stosować ciągły wlew opioidów dożylnie lub analgezję
metodą PCA.
•
W analgezji pooperacyjnej w dawce 1,0 do 2,5 g co 6 do 12 godzin w
powolnym wlewie dożylnym (max 5 g/d).
•
W kolejnych dobach pooperacyjnej dawki frakcjonowane 500 mg po. w
zalezności od nasilenia bólu.
Metamizol a analgezja multimodalna
•
Metamizol (3 g) podane w ciągu 24 godzin po zabiegu redukują ból i
mają efekt zmniejszający zużycie opioidów o 20% dla małych operacji
ortopedycznych.
•
Ta sama interwencja w operacjach laparoskopowych w obrębie jamy
brzusznej redukuje zapotrzebowanie na opioidy aż o 67%.
•
Steffen P, Schumacher I, Weichel T et al. Differential administration of non-opioids in postoperative analgesia, I. Quantification
of the analgesic effect of metamizole using patient-controlled analgesia. Anaesthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin,
Schmerztherapie 1996; 31(3): 143-147.
Metamizol a analgezja multimodalna
•
Po zabiegach w obrębie sutka porównanie zastosowania powtarzanych
dawek metamizolu
(4 g/24h) z równoważną dawką paracetamolu
(4 g/24h) stosowanych w analgezji pooperacyjnej wykazało:
- porównywalny efekt analgetyczny
- porównywalne zużycie konsumpcji opioidów
- porównywalne zadowolenie pacjentów
•
Kampe S, Warm M, Landwehr S et al. Clinical equivalence of IV paracetamol compared to IV dipyrone for postoperative
analgesia after surgery for breast cancer. Current Medical Research and Opinion 2006; 22(10): 1949-1954.
Metamizol a analgezja multimodalna
•
Porównanie efektywności adiuwantów w pooperacyjnym leczeniu 196
chorych – badanie randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo
•
Porównywalny efekt na redukcję bólu pooperacyjnego pomiędzy
paracetamolem (1g co 6h), metamizolem (1g co 6 h) i parecoxibem (40 mg co
12h) w stosunku do placebo
•
Brak efektu zmniejszającego zużycie opioidów
•
Brak efektu redukującego działania niepożądane opioidów
Brodner G., Gogarten W., Van Aken H. et al. Efficacy of intravenous paracetamol compared to dipyrone and parecoxib for
postoperative pain management after minor-to-intermediate surgery: a randomised double-blind trial; Eur J Anaesthesiol 2011;
28: 125-132
Metamizol a analgezja multimodalna
•
Ketoprofen połączony z metamizolem zwiększa efekt analgetyczny
Oberhofer D, Skok J, Nesek-Adam V. Intravenous ketoprofen in postoperative pain treatment after major abdominal surgery. World
Journal of Surgery 2005; 29(4): 446e449.
•
Po zabiegach mikro-discectomii dożylne podanie metamizolu miało
lepszy efekt analgetyczny niż parekoksyb, paracetamol czy placebo.
Grundmann U, Wornle C, Biedler A et al. The efficacy of the non-opioid analgesics parecoxib, paracetamol and metamizol for
postoperative pain relief after lumbar microdiscectomy. Anesthesia and Analgesia 2006; 103(1): 217e222.
Cochrane Collaboration
•
Metamizol w porównaniu do placebo wykazuje NNT równe:
- 2.5 dla dawki 500 mg
- 1.9 dla dawki 1 g
•
Metamizol podany domięśniowo wykazuje lepszy efekt analgetyczny niż 100
mg petydyny, 30 mg ketorolaku czy 10 mg of morfiny
•
Dawka 500 mg i 1 g metamizolu podane doustnie ma lepszy efekt niż 400 mg
ibuprofenu, 600 mg aspiryny czy 1 g paracetamolu.
Edwards JE, Meseguer F, Faura CC et al. Single-dose dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database of Systematic Reviews
2001; (3): CD003227.
Metamizol D.N.
•
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
•
Nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka
•
Bóle i zawroty głowy
•
Zaburzenia czynności wątroby
•
Zaburzenia czynności nerek (przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek z martwicą brodawek nerkowych)
•
Reakcje nadwrażliwości (wysypki, pokrzywki, rumień, złuszczającego zapalenia skóry oraz
toksyczno-rozpływnej martwicy skóry, zaostrzenie astmy oskrzelowej, wstrząs
anafilaktyczny)
•
Odczyny skórne (zespół Lyella czy Stevens-Johnsona)
•
Obrzęki obwodowe (metamizol hamuje wydalanie wody i sodu )
Wpływ analgetyków nieopioidowych na
perystaltykę p.p.
• Osłabienie – paracetamol
• Bez wpływu – metamizol
• Nasilenie – koksyby (selektywne COX-2 inhibitory)
Raport WHO
Ogólna liczba działań niepożądanych (liczba zdarzeń), w których o
wywołanie podejrzany jest metamizol wyniosła 14441 na świecie, z tego
182 przypadki w Polsce.
Dane pochodzą z raportu Międzynarodowego Centrum Monitoringu Leków WHO w Uppsali
(Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) i
obejmują okres od 1978 do 2009 roku.
Raport WHO
Jeśli chodzi o liczbę zgonów, niezależnie od ich przyczyny, o wywołanie
których podejrzany był metamizol to wyniosła ona ogółem 832 przypadki
w ciągu 31 lat na świecie, w tym 2 w Polsce.
Z ogólnej liczby zgonów 354 przypadki (2 w Polsce) związane były z
doustnym podaniem metamizolu, a 194 (0 w Polsce) z podaniem
dożylnym.
Dane pochodzą z raportu Międzynarodowego Centrum Monitoringu Leków WHO w Uppsali (Uppsala
Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) i obejmują okres od
1978 do marca 2009 roku.
Mielotoksyczność – dane światowe
•
W Szwecji metamizol został wycofany w 1974, w USA w 1977; kolejno
30 krajów, w tym Japonia, Australia i Iran i część Unii Europejskiej
postąpiło podobnie.
•
W wielu, w tym w Hiszpanii, Meksyku, Indiach, Egipcie, Brazylii,
Polsce, Rosji, Turcji, Bułgarii i Niemczech metamizol jest lekiem
stosowanym od lat na szeroką skalę, często jako lek dostępny bez
recepty z kategorii OTC, a częstość agranulocytozy w tych krajach jest
kazuistyczna.
Agranulocytoza – przypadki szwedzkie
•
W Szwecji zakaz zniesiono w 1996 roku, aby ponownie wprowadzić go w 1999 roku po
badaniach Backstroma et al.
•
•
W ciągu trzech lat stosowania metamizolu autorzy stwierdzili 10 przypadków agranulocytozy
Ryzyko wystąpienia agranulocytozy indukowanej metamizolem na 1:31,000 pacjentów
szpitalnych i 1:1400 pacjentów pozaszpitalnych.
•
Średnia dawka metamizolu - 2.7 g stosowana poza szpitalem była wyższa od zalecanej
•
Poza szpitalem stosowano metamizol dłużej niż 7 dni, często powyżej 21 dni.
Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol).
Ibáñez L; Vidal X; Ballarín E; Laporte JR
[Eur J Clin Pharmacol] 2005 Jan; Vol. 60 (11), pp. 821-9.
Reported estimates of the risk of agranulocytosis associated with metamizol
have varied by several orders of magnitude. We assessed this association in
a large database for the surveillance of blood dyscrasias.
METHODS: Since 1980, all laboratory units of haematology in a defined area
(3.3-4.1x10(6) inhabitants) contribute to the ascertainment of all cases of
agranulocytosis meeting strict diagnostic criteria.
After a total follow-up of 78.73x10(6) person-years, 273 community cases of
agranulocytosis had been found--of which 96 were excluded for various
reasons and 177 were included in the case-control analysis--and were
compared with 586 matched controls.
In our milieu, agranulocytosis attributable to metamizol is rare. Geographical
disparities in its risk estimate can be partly explained by differences in its
patterns of use, in terms of dose, duration and concomitant medications.
Mechanizmy mielotoksyczności
•
Mechanizm wystąpienia agranulocytozy w trakcie stosowania metamizolu
nie jest do końca poznany, jak również nieznane są czynniki ryzyka tego
uszkodzenia
•
Uszkodzenie szpiku może pojawić się nawet po jednokrotnym podaniu leku
•
Prawdopodobnie agranulocytoza pojawia się w mechanizmie idiosynkrazji
•
Należy uwzględnić różnice genetyczne czy rasowe
Genetczne podłoże agranulocytozy
•
•
Vlahov et al. ocenili częstość występowania antygenów HLA wśród osób z agranulocytozą,
spośród których 5 przypadków było związanych z zażywaniem metamizolu.
W grupie pacjentów, którzy przyjmowali metamizol:
• Haplotyp A24-B7 występował częściej niż u pacjentów, którzy nie przyjmowali
metamizolu (p < 0.05).
•
Antygen HLA-DQwl pojawił się u wszystkich pacjentów z agranulocytozą
związaną z metamizolem (5/5;100%) i u żadnego pacjenta nie przyjmującego leku
ani w grupie kontrolnej.
•
Antygenu HL-A2 był nieobecny u 4 z 5 pacjentów eksponowanych na metamizol
(20%), w grupie kontrolnej występował w 56% przypadków.
Pharmacogenetics. 1996 Feb;6(1):67-72 Genetic factors and risk of agranulocytosis from metamizol.
Vlahov V, Bacracheva N, Tontcheva D, Naumova E, Mavrudieva M, Ilieva P, Michailova A.
Porównanie badań
Badanie
Rok
Częstość
IAAAS
1980
3.4 na milion osobodni rocznie
Barcelona
2005
0.56 na na milion/rok
Thailand
1999
0.8 AG na milion osobodni rocznie
Brazil
1990
0.44-0.8 AG na milion rocznie
LATIN
2009
0.38 AG na milion osobodni rocznie
META I
2001
0.2 AG na milion osobodni rocznie
META II
2003
0 AG na milion osobodni rocznie i
0.25 AA
META III
2007
0.16 AG i 0.08 AA na milion osobodni
rocznie
Meta I
•
•
Badanie retrospektywne
Pierwsze badanie oceniające związek między stosowaniem metamizolu a
występowaniem agranulocytozy i anemii aplastycznej w populacji polskiej
•
Lata 1997-2001
•
6 ośrodków hematologicznych w kraju
•
Częstość oceniono na 0.2 przypadków agranulocytozy na milion osobodni
stosowania leku i nie różniła się ona istotnie w stosunku do danych
międzynarodowych – 0.3-0.4 przypadki na milion osobodni stosowania.
•
Maj S, Lis Y The incidence of metamizole sodium-induced agranulocytosis in Poland.
. J Int Med Res. 2002 Sep-Oct;30(5):488-95.
Meta II
•
Badanie prospektywne
•
Lata 2002-2003
•
6 ośrodków
•
0.25 przypadków anemii aplastycznej na milion osobodni stosowania
•
0 przypadków agranulocytozy na milion osobodni stosowania
Med Sci Monit. 2004 Sep;10(9):PI93-5. Epub 2004 Aug 20.
A prospective study of the incidence of agranulocytosis and aplastic anemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland.
Maj S, Centkowski P.
Meta III
•
Badanie prospektywne
•
Lata 2006-2007
•
24 ośrodki w Polsce, populacja ok. 30 milionów
•
0.08 przypadków anemii aplastycznej na milion osobodni stosowania
•
0.16 przypadków agranulocytozy na milion osobodni stosowania
G. W. Basak, J. Drozd-Sokołowska, W. Jędrzejczak. Update on the incidence of metamizole sodium - induced blood dyscrasias in Poland. JIMR 38:4 (2010).
„Szacunkowa” śmiertelność związana ze
stosowaniem NLPZ
•
Andrade et al. , 25 lat obserwacji (1ata 1970 -1995), badanie epidemiologiczne
•
Wykazanie skumulowanej śmiertelności zależnej od działań niepożądanych.
•
Analizowano śmiertelność zależną od agranulocytozy, anemii aplastycznej, anafilaksji
i poważnych powikłań z górnego odcinka przewodu pokarmowego.
•
Śmiertelność głównie zależała od powikłań ze strony przewodu pokarmowego.
Diklofenak 592 przypadki na 100 milionów
Aspiryna 185 przypadków na 100 milionów
Metamizol 25 na 100 milionów
Paracetamol 20 na 100 milionów
Andrade SE, Martinez C, Walker AM. J Clin Epidemiol. 1998 Dec;51(12):1357-65.
Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics.
Liczba zgonów na 1 milion osób krótkotrwale eksponowanych na NLPZ
lub nienarkotyczne analgetyki
Martinez I Rietbrock: Adverse Public
Pharmacoepidemiology, Orlando 1997)
Health
Impact
of
Non-opioid
Analgesics.
13
International
Conference
Lek
Agranulocytoza
Anemia aplastyczna
Anafilaksja
Stevensa
Johnsona
Propyfenazon
0.0013
0
0.0007
0.023
Krwawienie
z przewodu
pokarmowego
0
Metamizol
0.039
0
0.002
0.002
0.17
0.21
Paracetamol
0.0013
0.006
0.0007
0.023
0.19
0.22
ASA
0.006
0.003
0.002
0.002
1.84
1.9
Ibuprofen
-
-
-
0.004
5.31
5.3
Diklofenak
-
0.054
0.004
0.011
5.86
5.9
Naproksen
-
-
0.002
0.004
6.47
6.5
Indometacyna
0.035
0.120
-
-
11.58
11.7
Piroksykam
-
0.109
-
0.064
21.07
21.2
Ketoprofen
-
-
-
0.004
23.29
23.3
Azapropazon
-
-
-
-
57.54
57.5
on
Ryz. dod. całk.
0.002
Bezpieczeństwo w ciąży
•
W prospektywnym badaniu porównawczym przeprowadzonym przez
Bar-Oz i wsp. ocenie poddano 108 pacjentek, które stosowały metamizol w pierwszym
trymestrze ciąży.
•
Według autorów metamizol nie zwiększa ryzyka malformacji płodu ani częstości
spontanicznych poronień.
•
Metamizol jest aktualnie przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i karmienia
piersią.
•
Jednak teratogenne działanie metamizolu zostało do tej pory wykazane jedynie w
badaniach na zwierzętach.



Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Apr 1;119(2):176-9.
Metamizol (dipyrone, optalgin) in pregnancy, is it safe? A prospective comparative study.
Bar-Oz B, Clementi M, Di Giantonio E, Greenberg R, Beer M, Merlob P, Arnon J, Ornoy A, Zimmerman DM, Berkovitch M.
Bezpieczeństwo w ciąży
•
•
•
•
Wtórna analiza brazylijskiego badania nad częstością występowania cukrzycy ciężarnych
Lata 1991-1995
Populacja badana: 5,564 pacjentek powyżej 21 tygodnia ciąży
Metamizol stosowało 555 pacjentek (11.5%).
U pacjentek stosujących metamizol w ciąży stosowanie metamizolu nie zwiększyło ryzyka:
wad wrodzonych (OR 1.11; 95% CI, 0.58-2.10)
wewnątrzmacicznego obumarcia płodu (OR 0.69; 95% CI, 0.33-1.43)
porodów przedwczesnych (OR 0.94; 95% CI, 0.73-1.20)
niskiej urodzeniowej masy ciała (OR 0.88; 95% CI, 0.64-1.22)
Arch Gynecol Obstet. 2009 Mar;279(3):293-7. Epub 2008 Jun 21.
Dipyrone use during pregnancy and adverse perinatal events.
da Silva Dal Pizzol T, Schüler-Faccini L, Mengue SS, Fischer MI.
Podsumowanie
•
Podstawą multimodalnej terapii przeciwbólowej jest umiejętne kojarzenie
analgetyków o różnych mechanizmach działania w celu zwiększenia
skuteczności i zmniejszenia częstości działań niepożądanych.
•
Polskie badania na temat częstości anemii aplastycznej i agranulocytozy
wskazują na incydentalność przypadków w populacji polskiej.
•
Metamizol zajmuje swoje pewne miejsce w leczeniu bólu pooperacyjnego w
zakresie zarówno analgezji z wyprzedzeniem, jak i terapii pooperacyjnej.
•
Ryzyko stosowania metamizolu jest porównywalne z ryzykiem stosowania
paracetamolu a zarazem wielokrotnie niższe niż niesteroidowych leków
przeciwzapalnych powszechnie stosowanych w terapii bólu pooperacyjnego.
Jeszcze tylko małe znieczulenie i możemy zaczynać...