Transcript 微生物源醫藥原料藥產業在台灣的發展 得榮生物科技股份有限公司 陳 炎 祥 副董事長   原料藥:Active Pharmaceutical Ingredient (API) 化學合成法, 微生物法 生產 微生物法:台灣氰胺生達生展,中化, 永信,金穎,得榮,興農(?)  得榮公司微生物源產品策略:  保健食品, 化粧品素材  API  新藥 1~3年 3~10年 8~?

微生物源醫藥原料藥產業在台灣的發展
得榮生物科技股份有限公司
陳 炎 祥 副董事長


原料藥:Active Pharmaceutical
Ingredient (API)
化學合成法, 微生物法 生產
微生物法:台灣氰胺生達生展,中化,
永信,金穎,得榮,興農(?)

得榮公司微生物源產品策略:

保健食品, 化粧品素材  API  新藥
1~3年
3~10年
8~?
產業分析
市場面
 法規面
 技術面

A.市場面

全球原料藥的發展商機
1. 由於全世界包括美國政府努力減少醫藥
費支出，加上學名藥廣泛被接受，因此，
全球學名藥今年成長率超出20%。
2. 歐市聯盟(包括以色列) 通過
Supplementary Protective
Certificate (SPC)會員國同意在藥品專
利未到期之前，不得買賣或運送該原料藥
給任何學名藥製造商。但美國仍允許少量
研究用(R&D Quantity)的專利未過期原
料藥買賣，做Pre-formulation Study
並向FDA 提出申請ANDA的申請，以便在
專利一到期大量賣出學名藥產品.因此,歐
洲不能供應專利未過期的原料藥情形下，
美國學名藥廠迫切需要向其它地區購買這
些原料藥。
3. 美國及日本的大藥廠只重視開發新藥，
不願投資於別人專利的原料藥；
4. 印度及中國大陸成為目前全球矚目的專
利未過期原料藥生產國，但由於品質因素，
能通過美國FDA原料藥生產規範的廠家較
少。
IMS 所列產品中前 800 大只有5~8%是
微生物源 API，其他為化學合成，但微生
物產品單項年銷售額高，以台灣中小企業
型公司一年只需1~2項產品，與化學合成
法產品不同。
IMS TOP 350 Rx-API EVALUATION
產品名稱
來源
單價
(概略)
USD/kg
年須求量
(成長率)
SIMVASTATIN
LOVASTATIN
5000
11000kg(+40%)
CLAVULANIC ACID
Streptomyces
clavullgerus
2700
33600kg(-3%)
PRAVASTATIN
COMPACTIN
7700
10000kg(+34%)
LOVASTATIN
Aspergillus
terreus
1000
8000kg(-18%)
CLARITHROMYCIN
ERYTHROMYCIN
Streplomyces
erythreus
600
125200kg(-4%)
AZITHROMYCIN
ERYTHROMYCIN
Streptomyces
erythreus
2200
25700kg(+35%)
產品名稱
來源
單價
(概略)
USD/kg
年須求量
(成長率)
CYCLOSPPORINE
Trichoderma
polysporum
4700
7000kg(-1%)
TOBRAMYCIN
Streptomyces
tenebratus
17500
766kg(+5%)
IMIPENEM/CILA
STATIN
THIENAMYCIN
Streptomyces
cattleya
4400
2800kg(-1%)
MINOCYCLINE
NA(Serni-synthetic)
700
15700kg(+12%)
VANCOMYCIN
Streptomyce
orientalis
880
12300kg(+0%)
MUPIROCIN
Pseudomonas
fluorescens
4300
2100kg(+1%)
DOXORUBICIN
Streptomyces
peucetius/caesius
132000
57kg(+14%)
產品名稱
來源
單價
(概略)
USD/kg
年須求量
(成長率)
MYCOPHENOLATE
MOFETIL(MYCOP
HENOLIC ACID)
Penicillium brevicompactum/P.
stoloniferum
590
10100kg(+76%)
AMPHOTERICIN B
Streptomyces
nodosus
28400
175kg (+60%)
CEFOTETAN
CEPHAMYCIN
Streptomyces spp.
870
5400kg(-2%)
TACROLIMUS
Streptomyces
tsukubaensis
205600
43kg(+42%)
TAZOBACTAM
Beta-lactam spp.
2700
2100kg(50%)
FUSIDIC ACID
Fusidium
coccineum
2500
NA
ACARBOSE
Actinoplanes sp.
700
3831kg(-5.7%)
B.法規面
1.
2.
Exhibit Batches Production
Drug Master File
-CMC (Chemistry, Manufacture &
Control)
-Process Validation
-Impurity Profile
3.
Patent Defense
4.
FDA Inspection
-483 Emphasis:
-Plant Inspection
SOP, QC/QA, Water System, Process
Validation, Cleaning Validation,
IPC, Change Control, Clean Room,
House Keeping…etc
API Process Validation



Processes which generate the API and
key Intermediates should be validated.
Information collected in Research And
Development is vital to validation
procedure.
Documenting Failures is as important
as Documenting Successes.
Validation serves as:
Documented good engineering
practice.
C.技術面

三個重要點:
微生物菌種改良，醱酵製程，純化製
程．
決勝關鍵技術：菌種改良
傳統 mutation/selection
Vs
現代 metabolic engineering
API Manufacturing Processes From
Fermentation Origins
Micro organism Development
Fermentation
Harvest
Isolation
Purification
And Chemical Modification
Dry
Product
生產菌來源

BCRC，ATCC，自然界分離
高生產菌之篩選法
Selection
procedure
Mutation
Selection Method
Semirational
UV,NTG,EMS
Protoplast
A. Resistance to
antimetabdites
1.
Amino acid analogues
2.
Metalions
3.
Inhibitor of oxidative
phosphorylation
B. Glucose derepression
C. Alteration of Morphology
Rational
DNA
Resistance to antibiotics or
transformation of antifungal agents
key biosynthetic
genes
(Metabolic Engineering)
1. Kinetic analysis, Simulation of the pathway

Predict potential rate-controlling enzymatic steps

Second copy of a cloned gene or Enhance promoter

Increase precursor flux

Increase final product
2. DNA shuffling
API醱酵製程的建立

A. Key parameters for secondary
metabolite fermentation






Specific growth rate vs. Specific
production rate
Maintenance energy
Growth limiting nutrient
Extracellular vs Intracellular product
Growth vs rongrowth associated
production
Viscosity engineering

B. Fed-batch control policy



Predetermined (time) feed
Proportional Integration Derivative
(PID) feed
Respiration Quotient
COMMONLY USED PROCESSES FOR
RECOVERY OF BIOLOGICAL PRODUCTS
CRUDE RECOVERY PROCESSES:
CELL REMOVAL/EXTRACTION:
WHOLE BROTH EXTRACTION
WB FILTRATION AND EXTRACTION
WB/RESIN FILTRATION AND
EXTRACTION
WB FIL TPATION AND RESIN ADS/DES
FERMENTATION
BROTH
VOLUME
REDUCTION
PARTIAL
PURIFICATION
CRUDE
PRODUCT
PURIFICATION
CHEM. MOD.
DESALTING
CRYSTALLIZATION
PURIFIED
PRODUCT
DOWNSTREAM PURIFIGATION PROCESSES
CHROMATOGRAPHY:
ION EXCHANGE RESINS
SILICA BASED RESINS
POLYMER BASED RESINS
ULTRAFILTRATION
DIALYSIS/NANOFILTRATION
CHEMICAL MODIFICATION
PRECIPITATION
CRYSTALLIZATION
PARTIAL PURIFICATION:
LIQUID-LIQUID EXTRACTION
SELECTIVE ADSORPTION AND
DESORPTION
ION EXCHANGE
CHROMATOGRAPHY
CONCENTRATION:
VACUUM EVAPORATION
CROSS-FLOW(MEMBRANE)
FILTRATION
ADSORPTION/DESORPTION
酵素抑制劑的來源
新發現
organism
Product
Activity
Streptomyces
avermitilis
Avermectins
Insecticidal
Aspergillus terrens
Lovastatin
Cholesterol-lowering
agent
Streptomyces
tsukubaensis
FK-506
Immunosuppressant
Nocardiopsis SP.
K-252a
Inhibitor of Protein
Kinase C
Saccharothrix
aerocolonigenes
Rebeccamycin
Antitumor agent
Streptoalloteichus
hindustanus etc
BMY-28190
Antviral
酵素仰制劑的來源
舊產品新用途
重新被定位新用途的舊有抗生素
Compound
Original target
New application
Ascofuranone
Ascomycin
Benanomicins
Blasticidin S
Compactin
1233A
Cyclosporin A
Elaiophylin
Sangivamycin
Virginiamycin
Sarkomycin
Vincomycin A1
Fungi
Fungi
Fungi
Fungi
Fungi
Bacteria
Bacteria
Bacteria
Bacteria
Bacteria
Tumor
Tumor
Immunomodulator
Immunosuppressor
Anti-RNA virus
Anti-inflammation
Hypercholesteremia
Hypercholesteremia
Immunosuppressor
Anthelmintic activity
Anti-tumor
Growth promotant
Psoriasis
Fibrotic disease
結論
1.
2.
3.
4.
API 的市場成長率持續上升中.
台灣過去落實CGMP的制度，對API產業
發展相當有助益.
台灣在菌種改良的經驗有助於微生物源
API產業的發展，特別是對台灣中小企業
型的API生產廠.
現代生物技術的發展能否解決二次代謝物
的調控(feedback regulation)問題是將
來微生物源API產業的決勝點.