Transcript Neue Therapieverfahren bei metastasierten initial differenzierten u. medullären Schilddrüsenkarzinomen Therapie mit Multikinaseinhibitoren Inselspital / Universitätsspital Bern S.

Neue Therapieverfahren bei
metastasierten
initial differenzierten u. medullären
Schilddrüsenkarzinomen
Therapie mit
Multikinaseinhibitoren
Inselspital / Universitätsspital Bern
S. Weidner
Erfahrungen aus 4 Multicenterstudien
zur Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren
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Single Group Phase II Studie mit Motesanib Diphosphat (AMG706) Amgen
nicht jodavides initial differenziertes metastasiertes Schilddrüsenkarzinom
Hauptstudie 48 Wochen (Start 2005)
N Engl J Med 2008; 359:31-42
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Aktuell Open Lable Treatment Extension Studie AMG 706
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Randomisiert placebokontrollierte Phase II Studie mit
ZD6474 (Zactima) Astra Zeneca
Multiple metastasiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom
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Randomisiert placebokontrollierte Phase II Studie mit
ZD6474 (Zactima) Astra Zeneca
Fortgeschrittenes od. multiple metastasiertes papilläres od.
follikuläres Schilddrüsenkarzinom mittels Radiojodtherapie nicht
mehr therapierbar
Wirkungsprinzip
Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) sind an die Zellmembran
gebundene Rezeptoren, deren intrazelluläre Domäne eine
Enzymgruppe, die Tyrosinkinase, trägt, welche die
Phosphorylierung von Tyrosin-Resten von Proteinen
ermöglicht. Sie sind u. a. beteiligt an Zellwachstum.
www.wikipedia.de
www.chemgapedia.de
Rezeptorblockade
Rezeptorausbildung variabel:
-> je wachstumsaktiver desto mehr -> verstärkte Wirkung in Tumorgewebe
Ablauf
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Einnahme in Tablettenform täglich - ambulant
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Start mit Maximaldosis
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Dosisreduktion / Therapieaussetzen aufgrund von
Nebenwirkungen möglich
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Regelmässige Kontrollen gemäss Studienprotokoll:
Labor, RR, Puls, EKG, Temperatur
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Monitoring des Therapieverlaufs mit PET-CT
Adverse Events
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Diarrhoe 75%
Kopfschmerz 75%
Fatigue 63%
Übelkeit 63%
Blutdruckanstieg 63%
Phototoxizität (ZD6474) 80%
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Schlafstörungen 50%
Husten / bronchitische Beschw. 50%
Gelenk/ Knochenschmerz 50%
Appetitlosigkeit 38%
TSH Anstieg 25%
Gewichtsverlust 25%
EKG Veränderungen PQ-Verlängerungen 5%
Serious Adverse Events
>
SAE:
- Tumorlyse von Lebermetastasen
- Dekompensation einer vorbestehenden Depression
- Cholecystektomie bei Lithiasis ohne Entzündungszeichen
- Kammerflimmern mit REA, nachfolgend SM-Implantation
- Darmblutung mit Transfusionspflichtigkeit
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Hospitalisationen:
- Fenestration L1/2 bei deg. Veränderungen
- Vertebroplastie bei path WK Frakturen
>
Radiatio:
- progredienter Schmerzsymptomatik,
neurologischer Symptome bei Progredienz von
ossären Metastasen
>
Resektion u. Radiatio: - Progredienz/ Neurologie/ Schmerzsymptomatik bei
Lymphknoten u. Hautmetastasen
Tumorlyse 8 Tage nach Therapiestart
Lebermetastasen vor Therapie
PET/CT mit 18F-FDG
Thyroid in Review
8 Tage post Therapie
<60% SUV, early response
Pulmonale Metastasen
papilläres SD-Carcinom
25.11.05
09.03.09
Ossäre Metastasen
papilläres SD-Carcinom
25.11.05
09.03.09
Monitoring mittels PET/CT
Glukosestoffwechsel (FDG-PET, SUVmax)
CT (longest diameter, mm)
117901003
117901003
14
35
30
SUV2
SUV3
20
SUV4
SUV5
15
SUV6
SUV7
10
Grösse1
Grösse2
10
Grösse mm
25
Grösse3
Grösse4
8
Grösse5
6
Grösse6
Grösse7
4
Grösse8
SUV8
5
SUV9
Grösse9
2
23.2.2009
23.11.2008
23.8.2008
23.5.2008
23.2.2008
23.11.2007
23.8.2007
23.5.2007
23.2.2007
23.11.2006
23.8.2006
23.5.2006
23.2.2006
23.2.2009
23.11.2008
23.8.2008
23.5.2008
23.2.2008
23.11.2007
23.8.2007
23.5.2007
23.2.2007
23.11.2006
23.8.2006
23.5.2006
23.2.2006
23.11.2005
0
0
23.11.2005
SUV-Max
12
SUV1
Therapiestart 11/05, seit Mai 2006 nach RECIST partial
response der Lungenmetastasen
jedoch Progredienz der Skelettmetastasen (Non Target Lesions)
Tumormonitoring mit PET-CT:
Verläufe SUV max / Tumorgrösse
Langzeitverlauf : Okt 05 – Mrz 09
100
90
80
70
50
40
Husten/Dyspnoe
4 Wochen
SUVmax
Grösse mm
Jan 06 – Mrz 09
30
20
160
Stop 6 Wochen
WS-Operation
120
100
SUVmax
80
20
50
-6
0
80
-1
16
40
W
o
32
W
o
24
W
o
16
8
0
W
o
Stop 10Tage
Vertebroplastie
40
W
o
Stop 4Wochen
Radiatio WS
Metast.
60
Sc
re
en
in
g
Stop 4 Wochen
Cholecystektomie
Husten/Dyspnoe
4 Wochen
48
Sc
re
en
in
g
W
o
8
W
o
16
un Wo
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2
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32
W
o
40
W
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W
48
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50
W
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un 80 sc 11
6
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12 le d
014
W 0
o
16
8
140
W
o
0
W
o
10
W
o
60
Grösse mm
Tumormarker Thyreoglobulin Verläufe
30000
25000
TSH>0,1
Tg 01
20000
Tg 02
Tg 03
15000
Tg 05
Tg 06
10000
Tg 07
5000
50
-6
W
0
o
80
-1
11
W
6
o
12
014
0
W
o
16
8
W
o
48
W
o
40
W
o
32
W
o
16
W
o
8
W
o
Sc
re
en
in
g
0
Medulläres SD-Ca, pT4N1M0
Bei Therapieende
Vor
Vor
Therapiebeginn
Therapiebeginn
Bei Therapieende
Medulläres SD-Ca, pT4N1M1
1 Jahr Therapie
1 Jahr unter Zactima
VorVor
Therapiebeginn
Therapiebeginn
Tumormarkerverläufe
Calcitonin basal
10000
9000
8000
7000
Calcitonin_P1
6000
5000
4000
Calcitonin_P2
Calcitonin_P3
Calcitonin_P4
Calcitonin_P5
3000
2000
1000
0
8
7
7
7
7
07
07
08
08
08
07 p 07 p 07
08
0 8 r 08
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J
J
S
S
N
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F
M
M
A
Au
Zusammenfassung
>
Langzeit Stabilisation/ Wachstumsverlangsamung von zuvor
progredienten Tumorverläufen ist möglich
>
Progress unter Therapie vor allem bei Knochenmetastasen
>
Therapieaussetzen führte zu Anstieg des Glukosestoffwechsels u.
ggf. zu Grössenzunahme von zuvor konstanten Metastasen
>
Nebenwirkungen benötigen ein regelmässiges Monitoring
(Notfalltelefon) mit Spitalhintergrund
>
Chirurgische Eingriffe waren unter Sistieren der Studienmedikation
ohne Wundheilungsstörungen gut möglich
Ausblick
>
Teilnahme an einer neuen Multicenterstudie zum
metastasierten Medullären Schilddrüsencarcinom
>
Teilnahme an einer neuen Multicenterstudie zum
nicht jodaviden initial differenzierten
Schilddrüsencarcinom
>
>
Studien zum Wirkprinzip von Multikinaseinhibitoren
Kombination mit anderen Therapiemodalitäten /
Interdisziplinäre Zusammenarbeit