Transcript PTH Incorporação 500 mg/dia Reabsorção 500 mg/dia REGULAÇÃO DO CÁLCIO EXTRACELULAR 1,25 (OH)2 Vit D A enorme influência do cálcio sobre as células excitáveis, especialmente as células cardíacas, obriga o organismo.

PTH
Incorporação
500 mg/dia
Reabsorção
500 mg/dia
REGULAÇÃO DO
CÁLCIO
EXTRACELULAR
1,25 (OH)2 Vit D
A enorme influência do cálcio sobre as células
excitáveis, especialmente as células cardíacas,
obriga o organismo a manter a concentração do íon
dentro de limites bastante estreitos, já que variações
relativamente modestas dessa concentração podem
causar arritmias cardíacas graves. A concentração
de cálcio no espaço extracelular é normalmente
mantida entre 2,2 e 2,6 mmol/L (8,8 a 10,5 mg/dL),
graças à ação integrada de três hormônios
reguladores:
1 - o Paratormônio (PTH)
(principal regulador da
[Ca++] extracelular)
1 - o Paratormônio (PTH)
2 - a vitamina D [1,25(OH2D3 ]
1 - o Paratormônio (PTH)
3 - e, em menor grau, a calcitonina (CT)
2 - a vitamina D [1,25(OH2D3 ]
O PTH é um hormônio peptídico produzido pelas paratiróides, um conjunto
de quatro minúsculas glândulas pesando 50 mg cada, e situadas, como o
nome indica, sobre a tiróide. Sua estrutura está representada abaixo:
H2N
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
Ser
Met
Glu
Phe Asn His Val Asp Gln Leu Lys Lys Arg Leu Trp Glu Val Arg
Val
Ala
Leu
Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser Gln Arg Pro Arg
Lys
Lys
Glu
Ala Glu Gly Leu Ser Lys Glu His Ser Glu Val Leu Val Asn Asp
Asp
Lys
Ala
Asp Val Asp Val Leu Thr Lys Ala Lys Ser Gln
COOH
PTH
PTH
R
A secreção do PTH é extremamente sensível a variações da
concentração intracelular de cálcio. Quando a concentração de cálcio no
espaço extracelular aumenta, o íon liga-se a um receptor específico
localizado na membrana das células paratiroideanas, o que permite a
sua entrada nas células, aumentando a sua concentração intracelular e
conseqüentemente inibindo a secreção de PTH
Esse mecanismo faz com que a secreção do PTH varie inversamente com a
concentração sérica de cálcio, segundo uma função sigmoidal.
1000
1000
PTH, pg/mL
100
[Ca++] = 2.40
[PTH] = 7
100
10
10
1
1
2
3
4
1
1
2
3
[Ca++], mmol/L
4
1000
1000
Portanto, pequenas alterações da
[Ca++] produzem grandes
[Ca++] = 2.40
variações na secreção de PTH,
[PTH] = 7
especialmente dentro da faixa
fisiológica (área hachurada).
PTH, pg/mL
100
100
10
10
1
1
2
3
4
1
1
2
3
[Ca++], mmol/L
4
1000
1000
PTH, pg/mL
100
[Ca++] = 2.40
[PTH] = 7
100
10
Observe que há sempre uma
secreção mínima de PTH,
mesmo que a concentração de
cálcio esteja elevada.
10
1
1
2
3
4
1
1
2
3
[Ca++], mmol/L
4
1000
1000
100
PTH, pg/mL
Da mesma forma,
existe uma taxa
máxima de secreção
de PTH.
[Ca++] = 2.40
[PTH] = 7
100
10
10
1
1
2
3
4
1
1
2
3
[Ca++], mmol/L
4
Graças a esse mecanismo extremamente sensível, o PTH é capaz de regular
estreitamente a concentração de cálcio no meio extracelular. O PTH faz isso agindo
diretamente em dois tecidos-alvo:
1 - o osso...
...e 2 - o rim
Vejamos o que acontece no tecido ósseo
O esqueleto contém cerca de 1 kg de cálcio, o
que constitui um imenso reservatório desse
íon. Mesmo que um indivíduo entre em um
acentuado balanço (ganhos menos perdas)
negativo de cálcio, perdendo por exemplo 100
mg do íon todos os dias, serão necessários
1000 dias, ou cerca de 3 anos, para que ele
perca 10% dessa reserva e chegue portanto a
um quadro grave de desmineralização óssea.
Em condições normais, o tecido ósseo
incorpora cerca de 500 mg de cálcio, liberando
idêntica quantidade para o sangue e o meio
extracelular. Portanto, o tecido ósseo também
se mantém, em condições normais, em
balanço de cálcio
Incorporação
500 mg/dia
Liberação
500 mg/dia
Temos assim dois balanços de cálcio no
organismo: de um lado, a quantidade introduzida
no organismo por via intestinal (absorção secreção = 200 mg/dia) é idêntica à perda urinária.
Trata-se do balanço externo de cálcio
Absorção
300 mg/dia
Secreção
100 mg/dia
Absorção resultante =
Balanço
externo
Excreção urinária =
De outro, a incorporação e a liberação de
cálcio pelo tecido ósseo são idênticas. Esse é
o balanço interno de cálcio
Incorporação
500 mg/dia
Balanço
interno
Liberação
500 mg/dia
Em conjunto, os balanços externo e interno de
cálcio contribuem para manter constante a
concentração extracelular de cálcio
Incorporação
500 mg/dia
Absorção
300 mg/dia
Secreção
100 mg/dia
Liberação
500 mg/dia
Mas, exatamente o que acontece no tecido
ósseo? Por que os ossos incorporam e liberam
cálcio continuamente? E qual o papel do PTH
nesse processo?
?
Incorporação
500 mg/dia
Liberação
500 mg/dia
Apesar de sua aparência sólida, os ossos
estão em constante remodelação. Ou seja,
partes do tecido ósseo estão sendo
continuamente destruídas e substituídas por
tecido novo. Essa propriedade permite ao
osso 1) renovar-se e 2) participar da
homeostase do cálcio e do fósforo.
Para compreender melhor esse
processo, é necessário examinar a
estrutura microscópica do osso.
O aspecto microscópico do tecido ósseo
varia conforme a região examinada
A região mais interna de
ossos longos como o fêmur
e o úmero é denominada
medula óssea. A medula
óssea tem importância vital
para o organismo como
produtora de células
sangüíneas, mas não será
abordada aqui
A camada mais externa dos ossos longos é denominada porção cortical.
Nela, o tecido ósseo é mais denso, o que permite a esses ossos
desempenhar um papel central na sustentação do organismo. O processo
de remodelação nessa região é lento.
Junto às extremidades de ossos longos e em outros tipos de osso, como as
vértebras, o tecido ósseo assume um aspecto trabecular, ou seja, aparece sob a
forma de pequenas traves ósseas, ou trabéculas. Conforme sugerido por seu
próprio aspecto microscópico, essa região é menos densa do que a porção
cortical, contribuindo menos diretamente à função de sustentação do esqueleto.
Nesse tipo de tecido, o processo de remodelação é bem mais rápido, estando
portanto mais diretamente envolvido na homeostase do cálcio
Tanto a porção cortical quanto a trabecular são
constantemente renovadas por meio de dois
mecanismos intimamente acoplados:
trabéculas
ósseas
medula óssea
1) a reabsorção, ou seja, a destruição de um
pequeno trecho do osso ...
trabéculas
ósseas
medula óssea
... e 2) a formação, que consiste na reposição
subseqüente desse trecho destruído
trabéculas
ósseas
medula óssea
Em conjunto, esses mecanismos constituem o
processo de remodelação do osso
trabécula
óssea
trabéculas
ósseas
medula óssea
medula óssea
Nas ilustrações que se seguem o processo de
remodelação é ilustrado em maior detalhe
Trabécula óssea
Medula óssea
Estímulos hormonais (por exo: PTH)
Osteoclastos
Trabécula óssea
Estímulo mecânico
Medula óssea
A aplicação de forças mecânicas e/ou a ação de mediadores
químicos terminam por estimular os osteoclastos ...
P
Osteoclastos
Reabsorção óssea
Trabécula óssea
Medula óssea
... dando início ao processo de reabsorção óssea,
e à liberação de cálcio e fósforo
Osteoclastos
Osteoblastos
Trabécula óssea
Medula óssea
Mais osteoclastos são atraídos para a área de reabsorção, enquanto
alguns osteoblastos já chegam ao local para dar início ao processo
de formação óssea
Osteoclastos
Osteoblastos
Trabécula óssea
Formação da matriz osteóide
Medula óssea
Enquanto os osteoclastos prosseguem em sua tarefa, os
osteoblastos começam a depositar matriz osteóide (colágeno,
proteoglicanos etc) para preencher a lacuna que se formou.
Osteoclastos
Osteoblastos
Matriz osteóide
Trabécula
Trabécula
ósseaóssea
Mineralização da matriz osteóide
Medula óssea
Finda a reabsorção, os osteoclastos saem de cena, enquanto os
osteoblastos continuam a depositar a matriz osteóide. Esses
mesmos osteoblastos iniciam o processo de mineralização
(deposição de cálcio e fósforo) da matriz recém-formada
Osteoblastos
Matriz osteóide
Trabécula óssea
Mineralização da matriz osteóide
Medula óssea
A formação de matriz, seguida de sua mineralização, prossegue
até preencher todo o vazio deixado pelos osteoclastos...
TECIDO ÓSSEO RENOVADO
Trabécula óssea
Medula óssea
... após o que também os osteoblastos se retiram, deixando atrás
de si o tecido ósseo renovado
Esses dois processos, a formação e a
reabsorção ósseas, correspondem
repectivamente à incorporação e à liberação de
cálcio pelo esqueleto, que constituem o
balanço interno de cálcio.
Incorporação
500 mg/dia
Balanço
interno
Liberação
500 mg/dia
PTH
Incorporação
500 mg/dia
Reabsorção
500 mg/dia
EFEITO DO PTH
SOBRE O BALANÇO
INTERNO DE CÁLCIO
PTH
Quando o cálcio sérico cai, as paratiróides são
estimuladas e respondem com um aumento da
secreção de PTH, de acordo com a curva
característica, elevando a concentração do
hormônio no plasma
PTH, pg/mL
1000
100
10
1
1
2
3
[Ca ++ ], mmol/L
4
PTH
PTH
Quando o cálcio sérico cai, as paratiróides são
estimuladas e respondem com um aumento da
secreção de PTH, de acordo com a curva
característica, elevando a concentração do
hormônio no plasma
PTH, pg/mL
1000
100
10
1
1
2
3
[Ca ++ ], mmol/L
4
O PTH age sobre os osteoblastos, que
possuem um receptor específico para esse
hormônio, fazendo-os emitir aos osteoclastos a
informação de que é necessário iniciar o
processo de reabsorção
PTH
osteoblasto
osteoclasto
Osso
Os osteoclastos abrem diversas frentes de
reabsorção, dissolvendo a hidroxiapatita e
liberando cálcio ionizado para o meio
Como resultado, a taxa de reabsorção óssea supera
momentaneamente a de formação, aumentando a
concentração extracelular de cálcio
PTH
Incorporação
500 mg/dia
Liberação
600 mg/dia
PTH
PTH
Incorporação
500 mg/dia
Liberação
600 mg/dia
A concentração sérica de cálcio se eleva, agindo sobre
as paratiróides e deprimindo a secreção de PTH
Com isso, a concentração extracelular de cálcio
retorna ao normal, o mesmo ocorrendo com a
concentração plasmática do PTH.
PTH, pg/mL
1000
100
10
1
1
2
3
[Ca ++ ], mmol/L
4
Evidentemente, ocorreria exatamente o inverso se de
início a concentração extracelular de cálcio tivesse
aumentado
1000
100
10
1
1
2
3
[Ca ++ ], mmol/L
4
O esqueleto funciona assim como um grande reservatório
de cálcio, que o PTH utiliza para impedir variações bruscas
da concentração extracelular de cálcio.
Ingestão de cálcio
1000 mg/dia
Absorção
300 mg/dia
Secreção
100 mg/dia
Filtração
10.000 mg/dia
Absorção
9.800 mg/dia
Fezes
800 mg/dia
1,25 (OH)2 Vit D
Urina
200 mg/dia
O PTH teria efeito restrito se
se limitasse a recorrer às
reservas ósseas de cálcio, ou
seja, se agisse apenas no
balanço interno do íon. Ë
necessário também agir de
modo adequado para limitar
a perda (ou o ganho) de
cálcio do organismo como
um todo. Ou seja, é
necessário ao PTH agir
também no balanço externo
de cálcio.
Ingestão de cálcio
1000 mg/dia
EFEITO DO PTH
SOBRE O BALANÇO
EXTERNO DE CÁLCIO
Absorção
300 mg/dia
Secreção
100 mg/dia
Filtração
10.000 mg/dia
Absorção
9.800 mg/dia
Fezes
800 mg/dia
1,25 (OH)2 Vit D
Urina
200 mg/dia
O PTH interfere de duas maneiras no balanço externo de cálcio. Em
primeiro lugar, o PTH tende a diminuir a excreção urinária de cálcio,
expressa como o produto de sua concentração na urina (UCa) e do fluxo
urinário (V). Isso fica ainda mais claro quando o produto é fatorado
pela carga filtrada de cálcio, por sua vez expressa como o produto de
sua concentração no plasma (PCa)* e do ritmo de filtração glomerular
(RFG). Esse quociente é expresso em porcentagem e denominado
fração de excreção de cálcio (FECa%):
FECa% =
UCa.V
PCa . RFG
. 100
* Lembrar que apenas o cálcio iônico é filtrado
nos glomérulos. Portanto, PCa representa aqui a
concentração de cálcio iônico
PTH
ATP
Filtração
10.000 mg/dia
Na++
O PTH diminui a FECa% graças a seu efeito sobre o túbulo
distal, onde o hormônio aumenta a quantidade de canais
específicos na membrana luminal
Em segundo lugar, o PTH estimula as células do túbulo
proximal a produzir a forma ativa da vitamina D
PTH
Vitamina D
O efeito mas importante da vitamina D é o de
acelerar a absorção intestinal de cálcio.
Vitamina D
Vamos examinar mais de perto o
metabolismo e os efeitos da vitamina D
Vitamina D
Ingestão de cálcio
1000 mg/dia
EFEITO DA VITAMINA D
SOBRE O BALANÇO
EXTERNO DE CÁLCIO
Absorção
300 mg/dia
Secreção
100 mg/dia
Filtração
10.000 mg/dia
Absorção
9.800 mg/dia
Fezes
800 mg/dia
1,25 (OH)2 Vit D
Urina
200 mg/dia
A vitamina D é obtida, sob forma de
precursores, através de duas fontes:
Vitamina D2
Ingestão de vegetais contendo a
vitamina D2, também conhecida
como ergocalciferol
(ergocalciferol)
2
Síntese cutânea, num processo
que requer a exposição do
indivíduo à luz UV solar. Neste
caso, gera-se o colecalciferol ,
ou vitamina D3
Vitamina D3
(colecalciferol)
1
Tanto a vitamina D2 quanto a vitamina
D3 são levadas ao fígado, onde são
transformados na 25-hidroxi-vitamina
D, ou 25(OH)-D3
D3
DD22
25(OH)-D3
Nos rins, a 25(OH)-D3 sofre uma
segunda hidroxilação, transformando-se
na 1,25 dihidroxi-vitamina D3, ou
1,25(OH)2-D3, que é a forma realmente
ativa da vitamina D
25(OH)-D3
1,25(OH)2-D3
O principal efeito da 1,25(OH)2-D3 é o de
aumentar a absorção intestinal de cálcio
1,25(OH)2-D3
Ca++
ATP
Ca++ CM
Ca++ CB
Ca
Ca++
Ca++ CM
Ca++ CB
Na mucosa intestinal, a 1,25(OH)2-D3 atua sobre a absorção de
cálcio estimulando várias das etapas desse transporte:
ATP
Ca++
ATP
Ca++ CM
Ca++ CB
Ca
Ca++
Ca++ CM
Ca++ CB
A 1,25(OH)2-D3 aumenta o número de canais de cálcio na
membrana luminal ...
ATP
Ca++
ATP
Ca++ CM
Ca++ CB
Ca
Ca++
Ca++ CM
Ca++ CB
... aumenta a quantidade de proteínas transportadoras de cálcio
(calmodulina e calbindina) no citosol ...
ATP
Ca++
ATP
Ca++ CM
ATP
Ca++ CB
Ca
Ca++
ATP
Ca++ CM
ATP
Ca++ CB
... aumenta a quantidade de Ca-ATPase na membrana basolateral ...
Ca++
ATP
Ca++ CM
ATP
Ca++ CB
Ca++
ATP
Ca++ CM
ATP
Ca++ CB
... aumentando ainda a permeabilidade da junção intercelular de
cálcio, estimulando assim a absorção passiva do íon
Na carência de 1,25(OH)2-D3 ...
1,25(OH) -D-D
1,25(OH)
2
3
2
3
... a absorção intestinal de
cálcio cai drasticamente
1,25(OH)2-D3
Já a absorção intestinal de fosfato é
menos dependente da 1,25(OH)2-D3 ,
caindo pouco quando os níveis desta se
reduzem
1,25(OH)2-D3
Como vimos anteriormente, o PTH aumenta
indiretamente a absorção intestinal de cálcio,
estimulando a produção renal de 1,25(OH)2-D3
PTH
+
1,25(OH)-D
-D
1,25(OH)
2 2 33
PTH
+
1,25 (OH)2 Vit D
Urina
Portanto, o PTH atua também
no balanço externo de cálcio,
aumentando indiretamente a
absorção intestinal do íon e
limitando, de modo direto,
sua excreção renal
Além de sua influência sobre
o processamento renal de
cálcio, o PTH aumenta a
excreção urinária de fosfato
PTH
+
Urina
PTH
Na+
Na+
K+
P
A-
P
Esse efeito ocorre porque o PTH inibe o cotransporte sódiofosfato na membrana luminal das células do túbulo proximal.
Como o túbulo
proximal absorve
cerca de 85% do
fosfato filtrado, a
rejeição de fosfato
nesse segmento
leva a um aumento
da fração de
excreção de
fosfato (FEHPO4%) e
a uma fosfatúria
intensa.
CARGA FILTRADA = 7.000 mg/dia
PROXIMAL
ALÇA FINA
DESCENDENTE
ALÇA FINA
ASCENDENTE
ALÇA
ESPESSA
DISTAL
COLETOR
Esse efeito impede que, na insuficiência renal
crônica, a concentração plasmática de fosfato se
eleve em demasia, deprimindo a de cálcio (ver
Insuficiência Renal Crônica Avançada)
Lembrar que existe uma relação recíproca entre as
concentrações de cálcio e de fosfato
[Ca++], mg/dL
12
10
8
6
4
6
8
10
-[HPO4 ], mg/dL
12