Patiententag Düsseldorf 25.11.2006 Multiples Myelom Aktuelle Studien und Studienergebnisse zur Rezidivtherapie Dr. med. Roland Fenk Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Univ.-Prof.
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Patiententag Düsseldorf 25.11.2006 Multiples Myelom Aktuelle Studien und Studienergebnisse zur Rezidivtherapie Dr. med. Roland Fenk Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Rainer Haas) 5% Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt 5% Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien 5% Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien Positive Studieneinflüsse durch - Möglichkeit einer verbesserten Therapie durch die experimentelle Behandlung - Placebo-Wirkung der Studienteilnahme - Einhalten eines strukturierten Behandlungsprotokolls - Penible Dokumentation und Nachsorge von Nebenwirkungen Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom Phase I CC-4047 AVN944 Breva-Rex Brostallicin CNTO328 GCS-100LE VQD-001 ZIO-101 1D09C3 CP-571 CHR-2797 CHIR-12.12 CHIR-258 ENMD 0995 huN901-DM1 IPI-504 KOS-953 RTA 402 SAHA SGN-40 Phase II Trisenox Denosumab Aplidin AP23573 Atiprimod Avastin Bexxar CCI-779 Genovax Erbitux FR901228 Mapatumumab Kineret Nexavar Panzem PXD101 Temodar XL999 Phase III Zulassung Thalidomide Bortezomib (Velcade) Lenalidomide (Revlimid) Doxorubicin liposomal (Doxil/Caelyx) Oblimersen (Genasense) The Myeloma Matrix www.myeloma.org Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom Phase I Phase II Phase III Zulassung Thalidomide Bortezomib (Velcade) Lenalidomide (Revlimid) CHR-2797 The Myeloma Matrix www.myeloma.org Multiples Myelom Thalidomid Contergan 2 Seiten einer Medallie Happy Birthday Thalidomide Dokumentarfilm 2004 Multiples Myelom Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom Ansprechraten Ansprechraten 90 80 70 1. Barlogie et al., Blood 2001 60 2. Grobois et al., Hematol J 2002 50 3. Mileshkin et al., Blood 2003 4. Palumbo et al., Hematologica 2001 5. Dimopoulos et al., JCO, 2003 6. Weber et al., ASH 2000 7. Kropff et al., Br J Haematol 2003 8. Möhler et al., ASH 1999 9. Srkalovic et al., ASH 2000 40 11 22 33 44 55 66 Thal Mono Thal+ Dex N=60 N=42 N=21 N=77 N=44 N=47 0 N=75 10 N=120 20 N=169 30 7 88 9 Thal+ Chemo Multiples Myelom Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom Kumulative Inzidenz Kinetik des Ansprechens Singhal, NEJM 1999 Tage bis zum Ansprechen Multiples Myelom Thalidomid - Nebenwirkungen Fruchtschädigung Risiko-Minimierungs-Programm Sichere Kontrazeption auch für Männer ! Sicherheitsaufbewahrung Tabletten nie weitergeben Keine Blut- oder Samenspende Monatliche Schwangerschaftstests Multiples Myelom Thalidomid - Nebenwirkungen Tiefe Beinvenenthrombose Kombination mit Chemotherapie Hohe Tumorlast Antikoagulation notwendig Nervenstörung/schädigung Schläfrigkeit/Müdigkeit Schwindel/Hypotonie Verstopfung Hautausschlag 16% 13% 8% 6% °III-IV °III-IV °III-IV °III-IV Kumar et al., Mayo Clin Proc 2003 Multiples Myelom Periphere Polyneuropathie Kumulative Neurotoxizität limitiert spätere Therapieoptionen Vincristin als Kombinationspartner obsolet Supportive Massnahmen ausschöpfen: α-Liponsäure (z.B. Thiogamma) Vitamin B1+6 (z.B. Neurobion) Cytidin und Uridin (z.B. Keltican) Magnesium (z.B. Magnetrans) Gabapentin (z.B. Neurontin) Carbamazepin (z.B. Tegretal) Amitryptilin (z.B. Saroten) Sertralin (z.B. Zoloft) Analgetica Tetrahydrocannabinol (z.B. Dronabinol) Multiples Myelom Thalidomid – Induktion vor Hochdosis Cavo ‡ Rajkumar † Therapie Ansprechen (%) VAD : Thal/Dex 52:76 * Dex : Thal/Dex 41:63 * Thrombose (%) Neuropathie (%) Infektionen (%) TRM (%) 2:15 * 7:4 5:4 6:6 3:17 * 4:7 ‡Blood 2005 †JCO 2005 * p < 0.05 4:5 Multiples Myelom - Düsseldorf Thalidomid - Monotherapie im 1. unbehandelten Rezidiv nach Hochdosistherapie % Gesamtansprechen: 83% 0 Risiko 100 OS 90 Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 23 Monate 80 Prognostisches Modell: 60 3 Risikofaktoren - Zytogentische Veränderungen - CRP > 6 g/dl - Remissionsdauer nach HDT < 12 Monate 50 70 ≥1 Risiko 40 30 ≥2 Risiko 20 p = 0.006 10 0 10 20 30 40 50 60 Fenk et al., Leukemia 2004 Multiples Myelom Thalidomid + Chemotherapie Hyper-CDT Ansprechen (%) CR 4 PR 68 MR 12 SD 11 PD 5 Kropff, Fenk et al., Br J Haematol 2003 Multiples Myelom Thalidomid – Internationale Zulassungsstudie OPTIMUM Studie Randomisierte Phase III Patienten mit Rezidiv eines Multiplen Myeloms N = 500 Thal 100 Thal 200 Thal 400 Zulassung in Deutschland Dosis – Wirkung Dosis – Nebenwirkung Elektrophysiologische Untersuchungen Lebensqualität Dex Multiples Myelom Velcade (Bortezumib) „small molecule“ Proteasom-Inhibitor Ergebnisse Phase II Studien SUMMIT n = 202 1.3 mg/m 2 CREST 27 % CR + PR (35 % +Dex) 38 % CR + PR 30 % CR + PR (50% + Dex) (37% + Dex) n = 56 1.3 mg/m 1.0 mg/m 2 2 Richardson NEJM 2003, Jagannath BJH 2004 Multiples Myelom Velcade – Phase III APEX Studie Progressionsfreies Intervall Median 6.2 versus 3.5 Monate Gesamtüberleben 1-Jahr: 80 vs 66 % Richardson ASH 2004 Multiples Myelom Velcade – Phase III APEX Studie Wirksamkeit bei Chromosom Δ13 Velcade – Arm TTP Dexamethason - Arm TTP Richardson ASCO 2005 Multiples Myelom Velcade – Phase III APEX Studie Nebenwirkungen Grad 1-2 NW Velcade Dexamethason Schlaflosigkeit Kopfschmerz Grad 3 NW Grad 4 NW Psychose Fieber Gewichtsverlust PNP Anämie Thrombopenie Appetitlosigkeit Erbrechen Obstipation Übelkeit Diarrhoe 0 0 20 20 40 40 Herpes Herpes Infektionen Infektionen 13 %13versus % versus 5 %5 % antivirale Prophylaxe notwendig 60 60 80 80 10 10 Multiples Myelom Bortezomib Primärtherapie Induktion vor Hochdosis Erhaltung nach Hochdosis Rezidivtherapie Dauer der Therapie / Erhaltungstherapie Monotherapie versus Kombinationstherapie Düsseldorfer Eskalationsschema zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom Langsam verlaufendes Rezidiv Fulminates Rezidiv Bortezomib Monotherapie 1 4 8 11 days > MR 21 < MR Bortezomib Dexamethason 1 4 8 11 days > MR 1 21 days 4 8 11 21 < MR < MR Bortezomib Dexamethason Bendamustin 1 days B 1,3 mg/m² D 40 mg B 50-100mg 4 8 11 1 21 > MR 4 8 days Median Anzahl der Zyklen: 5 (1-11) 11 Multiples Myelom - Düsseldorf Düsseldorfer Eskalationsschema Bortezomib / Dexamethason / Bendamustin 50 Patienten nach schwerer Vortherapie ß2-Mikroglobulin Median 6,3g/dl Albumin Median 3,7 g/dl 36% refraktär 92% Hochdosis 80% Thalidomid Erstdiagnose vor Median 58 Monaten Gesamtansprechen 82 % Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 8 Monate Fenk et al., DGHO 2006 Multiples Myelom - Düsseldorf Düsseldorfer Eskalationsschema BDB Bei 46% der Patienten ist keine Eskalation notwendig Die Dauer des Ansprechens ist unabhängig von der Eskalationsstufe und der Remissionstiefe 0.6 … Bortezomib/Dexa/Bendamustin 1.0 Vs. Bortezomib/Dexa 0.8 vs. - Bortezomib mono 0.6 0.4 0.4 0.8 EFS % of patients EFS % der Patienten 1.0 0.2 MR vs. - CR+PR 0.2 p = 0.8 p = 0.5 0 5 10 20 15 Monate 25 0 5 10 20 15 Monate 25 Fenk et al., DGHO 2006 Multiples Myelom - Düsseldorf Hochdosistherapie mit Velcade Velcade als Chemosensitizer Velcade Palifermin Melphalan Leukozyten Pegfilgrastim Stammzellgabe Multiples Myelom Revlimid (Lenalidomide, CC-5013) IMiD „immunmodulatory drug“, Thalidomid-Analogon Phase I n = 24 n = 15 29 % CR + PR 30 % CR + PR Phase II n = 83 24 % CR + PR Richardson ASH 2001 + 2003, Zangari ASH 2001 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Ansprechen Weber Xth MM Workshop 2005 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Median 14.0 Monate - Rev+Dex 5.1 Monate - Dex Zeit zur Progression (Monate) Weber Xth MM Workshop 2005 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Progressionsfreies Intervall im Revlimid – Arm mit CA ohne CA p = 0.6 Zeit seit Therapiebeginn Weber Xth MM Workshop 2005 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Nebenwirkungen Hämatologische NW °III / IV Anämie Thrombo Neutro penie penie Nicht - Hämatologische NW ° III / IV Fieber neutropen Fatique PNP Obstipation Pneumonie Thrombo - embolische Komplikationen Weber Xth MM Workshop Thrombose Embolie Insgesamt 2005 Multiples Myelom Revlimid + Dexamethason Einarmige Studie MM 019 – „Expanded Access program“ Einschlusskriterien: Start voraussichtlich Januar 2007 Älter 18 Jahre Rezidiv oder Progress nach 2 Zyklen Vortherapie Messbare Tumorparameter Neuropathie < °II Keine frühere Unverträglichkeit von Dexa oder Thal Keine extremen Veränderungen von Blutbild, Nierenoder Leberwerten Revlimid 25mg Tag 1-21 alle 4 Wochen Dexamethason 40 mg Tag 1- 4, 9-12, 17-20 (> 4 Zyklen nur Tag 1-4) Multiples Myelom Vergleich der neuen Medikamente Thalidomid Revlimid (CC-5013) Velcade (Bortezomib) Tablette Infusion Wirksamkeit bei Deletion13 Polyneuropathie Polyneuropathie Myelosuppression Neutropenie Thrombopenie Thromboembolien Gewichtsverlust Fruchtschädigung Fruchtschädigung? Zulassungsstudie Zulassung beantragt zugelassen Multiples Myelom CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor Multiples Myelom CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor Phase I / II Studie anti-proliferativ + anti-angiogenetisch wirksam Inhibition Protein-Recycling Syngergie mit Chemotherapie im Tiermodell Hauptnebenwirkung im Tiermodell: reversible Anämie Multizentrische Studie (8 Zentren) Dosisfindungsstudie Endpunkt: Sicherheit, Verträglichkeit Patienten mit AML und Multiplen Myelom 3 Monate Tablettentherapie Multiples Myelom Durch neue Medikamente wie Thalidomid, Velcade und Revlimid wird die Prognose der Patienten mit Multiplem Myelom kontinuierlich verbessert. Offen ist die Frage nach der besten Reihenfolge der Therapie sowie nach den besten Kombinationspartnern. Zahlreiche neue Medikamente mit innovativen Wirkmechanismen werden derzeit als experimentelle Therapie im Rahmen von Phase I Studien getestet und werden die Behandlungsergebnisse in Zukunft weiter verbessern.