Transcript Avances genéticos en el diagnóstico de retardo mental y trastorno

Dolores Miramar y Lorena Monge Galindo
Unidad de Genética y Unidad de Neuropediatría
AVANCES GENÉTICOS EN EL
DIAGNÓSTICO DE RETARDO MENTAL Y
TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA
GENÉTICA RM-TEA
El retraso mental (RM) y el trastorno del espectro autista (TEA) son
motivos frecuentes de consulta en Neuropediatría.
Se estima que existe una prevalencia en la población de RM entre 110% y entre el 50-80% quedan sin diagnostico etiológico.
Diagnóstico etiológico en TEA <10%.
Prevalencia TEA “criptogénico” 3-6/1.000
Eirís-Puñal J, Gómez-Lado C, Castro-Gago M. ¿Hasta dónde con los estudios genéticos
en neurología pediátrica? Rev Neurol 2008; 47: S65-73
Rauch A, Hoyer J, Guth S, Zweier C, Kraus C, Becker C, et al. Diagnostic yield of
various genetic approaches in patients with unexplained developmental delay or mental
retardation. Am J Med Genet A 2006; 140: 2063-74.
Muhle R, Trentacoste SV, Rapin I. The genetics of autism. Pediatrics 2004; 113: 472-86.
ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA INICIAL RM-TEA
Hª Clínica – Exploración – Fenotipo
característicos de síndrome concreto
Prueba diagnóstica
específica
Hª Clínica – Exploración – Fenotipo
inespecíficos
*Sangre:glucosa,
urea, creatinina, ác.úrico, iones,
colesterol,triglicéridos, albúmina,
perfil hepático, eq. ácido-base,
amonio, láctico, Aminoácidos,
homocisteína, β-hidroxibutirato,
acetoacetato,
AGL, AGCML,cobre-ceruloplasmina,
CDT.
Orina:ácidos orgánicos y
mucopolisacáridos
- EEG
- PEAT
- PES 208*
(estudio neurometabólico avanzado)
- CARIOTIPO
+/- FRAXA
+/- DELECCIONES SUBTELOMÉRICAS
Desde Sept 2009 Array-CGH
GENÉTICA RM-TEA
Anomalías detectadas por citogenética convencional
responsables de aprox 10% RM leve y 40% RM grave
son
La aparación de nuevas técnicas moleculares (como arrayCGH)
está aumentando el % de RM y TEA atribuido a causas genéticas, al
ser capaces de detectar alteraciones cromosómicas “crípticas”
Tasa diagnóstica del array-CGH para RM se encontraría en torno al
20%, una posible duplicación de la tasa previa a la aplicación de esta
técnica.
Shevell M, Ashwal S, Donley D, Flint J, Gingold M, Hirtz D, et al. Practice parameter: evaluation of
the child with global developmental delay. Report of the Quality. Standards Subcommittee of the
American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society.
Neurology 2003; 60: 367-80.
Moeschler JB. Medical genetics diagnostic evaluation of the child with global developmental delay
or intellectual disability. Curr Opin Neurol 2008; 21: 117-22.
Stankiewicz P, Beaudet AL. Use of array CGH in the evaluation of dysmorphology, malformations,
developmental delay, and idiopathic mental retardation. Curr Opin Genet Dev 2007; 17: 182-92.
GENÉTICA RM-TEA
•
Scherer et al. Nature genetics. 2007. 39; S7-S15.
GENÉTICA RM-TEA
¿Qúe es un microarray?
•
Es un formato experimental
•
Basado en la síntesis o fijación
de sondas, para el análisis de
genes, proteínas, tejidos,
metabolitos..
•
Sobre un sustrato sólido (cristal,
plástico, sílice..)
GENÉTICA RM-TEA
¿Cómo funciona un microarray?
• Nivel de hibridación entre
la sonda específia (probe) y
la molécula diana (target)
• Se cuantifica generalmente
mediante fluorescencia
• Se analiza mediante análisis
de imagen y algoritmos
estadísticos.
GENÉTICA RM-TEA
•
aCGH (array Comparative Genomic Hybridization) o cariotipo molecular
analiza variaciones genómicas del número de copia de la totalidad del
genoma a alta resolución.
•
Las sondas depositadas sobre el cristal son fragmentos de ADN humano
de distinto origen:
- fragmentos clonados (BACs)
- obtenidos por síntesis química: oligonucleótidos (25-85pb).
•
La resolución viene dada en función del tamaño de la sonda y de la
distancia entre ellas.
•
El uso de oligonucleótidos en comparación con BACs permite:
- examinar aberraciones cromosómicas por debajo del tamaño del BAC
- mayor resolución
- mejor relación señal-ruido
GENÉTICA RM-TEA
ESQUEMA DE LA TECNICA CGH ARRAY
Control
Control marcado
Cy5
Cy3
Mezcla
Muestra
Digestión
Muestra marcada
Hibridación
GENÉTICA RM-TEA
•
El análisis de realiza mediante un software específico. Cuantifica el
cambio en la señal de intensidad de cada sonda y obtenemos un
valor relativo de cambio de intensidad de señal en escala 2logarítmica: (log2ratio), en números que oscilan normalmente entre 4 y 4.
GENÉTICA RM-TEA
Ventajas y limitaciones del uso del aCGH
Ventajas
Limitaciones
Automatizado, robusto, reproducible
Reordenamientos
balanceados: Translocaciones
recíprocas e inversiones
No requiere cultivo celular
1 microgramo ADN/ensayo
Permite analizar todo el genoma
Mayor resolucion
Sólo detecta alteraciones del
número de copia relativas al
número de copia global (no
poliploidías)
Son caros y detectan
alteraciones de significado
incierto (CNVs)
No detecta mosaicismos por
debajo del 20%.
GENÉTICA RM-TEA
Cariotipo > 10Mb
CGH > 2 Mb
FISH (metafase)  100 kb (sonda específica)
FISH (interfase)  20 kb (sonda específica)
aCGH (BACs) 100 kb. Resolución del
array según nº y distribución de los BACs
aCGH (oligonucleótidos) 0.06 kb.
Resolución del array según nº y
distribución de los oligonucleótidos
GENÉTICA RM-TEA
Una alteración detectada por CGH array se debe validar mediante otros
análisis genéticos:
FISH
MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification)
Estudio de microsatélites
En todos los casos se analizan las muestras parentales para determinar si
la alteración encontrada es de novo o heredada y ofrecer asesoramiento
genético a la familia.
El análisis en muestras parentales tambien sirve para determinar la
patogenicidad de la alteración encontrada
GENÉTICA RM-TEA
Bases de datos
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Center for Information Biology Gene Expression Database (CIBEX)
http://cibex.nig.ac.jp/index.jsp
Coriell Cell Repositories NIGMS Human Genetic Cell Repository
http://locus.umdnj.edu/nigms/
Database of Chromosomal Imbalance and Phenotypes in Humans
using Ensembl Resources (DECIPHER)
http://www.sanger.ac.uk/PostGenomics/decipher/
Database of Genomic Variants http://projects.tcag.ca/variation/
Ensembl http://www.ensembl.org
Gene Expression Omnibus (GEO) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
Human Gene Nomenclature Committee (HGNC) Database
http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/
Human Segmental Duplication Database http://projects.tcag.ca/humandup/
Human Structural Variation Database
http://humanparalogy.gs.washington.edu/structuralvariation/
NCBI Single Nucleotide Polymorphism Database (dbSNP)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/
Segmental Duplication Database http://humanparalogy.gs.washington.edu
UCSC Genome Browser http://genome.ucsc.edu/
GENÉTICA RM-TEA
Se realizó array-CGH en la consulta de Neuropediatría en:
Clínica RPM-RM y/o Autismo
+
Fenotipo peculiar
(no sind característico)
Desde Septiembre 2009 a Febrero 2010: 104 extracciones
Hasta el momento resultado en 92 casos:
62 normales
19 alterados
11 dudosos
20.65%
alterados
CASOS CLÍNICOS
CASO 1
Controlado en la consulta desde 2002, a los 2 años por retraso
psicomotor y microcefalia.
Prematuro de 34 sem y CIR 1165g. Apgar 9/10
No datos de sufrimiento perinatal. Padres sanos no consanguíneos
Inicio marcha a los 2 años
Peso<P3, Talla P10, PC<P3
Fenotipo peculiar
RM (Educación especial) y TDAH sintomático (tto metilfenidato).
PES 208 + EEG + PEAT+ FO+ RM
CASO 1
ESTUDIO GENETICO
Cariotipo+FRAXA+ deleciones subteloméricas
Array CGH (17/11/2010) a los 8 años de edad: Deleción 1q21.1
Validación: MLPA de microdeleciones. Estudio padres: NORMAL
arr1q21.1(144,940,640-146,290,972)x1.
Monosomía segmentaria de 1.35Mb
localizada en el brazo largo del
cromosoma 1. Altera la dosis de más de
una decena de genes, algunos de ellos
descritos en OMIM. Esta deleción ha
sido descrita anteriormente como causa
de patología. La microdeleción de
1q21.1 se caracteriza por presentar un
fenotipo variable, incluyendo retraso
mental
de
leve
a
moderado,
microcefalia, anomalías cardiacas y
cataratas. Esta microdeleción, también
se
ha
reportado
asociada
a
esquizofrenia.
CASO 1
FOTO NIÑO
CASO 1
FOTO NIÑO
CASO 2
Controlado desde los 6 meses (2000) por retraso psicomotor
Prematuro de 37 sem y CIR 1750. Apgar 9/10
No datos de sufrimiento perinatal. Padres sanos no consanguíneos
Ingresado en neonatal por CIR, tapón meconial, criptorquidia bilat,
CIA y fenotipo con retromicrognatia e hipertrofia gingival.
A los 8 meses ingresó en UCIP por shock séptico.
En marzo de 01 presentó una convulsión en el contexto de un proceso
febril.
CASO 2
ACTUALMENTE (11 años):
Pobre contacto social, sin lenguaje expresivo y con escasa comprensión.
Come todo triturado. Mantiene sedestación, no bipedestación.
Fenotipo: boca en carpa, pequeña, y pelo claro rizado. Desviación cubital
de 2º y 4º dedos de la mano, con pobre manipulación.Frecuentes
estereotipias de manos y cefálicas.
FENOTIPO PECULIAR
(microcefalia)
PCI HIPOTÓNICA
RETRASO MENTAL
RASGOS AUTISTAS
CASO 2
FOTO NIÑO
CASO 2
FOTO NIÑO
CASO 2
FOTO NIÑO
CASO 2: EX. COMPLEMENTARIOS
PES 208 + Serologías TORCH+EEG + FO+ RM (adelgazamiento CC)
ENG/EMG
CASO 2: ESTUDIO GENETICO
Cariotipo: AMPLIFICACION SRY (+)
FRAXA
Prader Willi-Angelman (2004)+ Steinert
Delecciones subteloméricas (Abril 2009)
BIOPSIA MUSCULAR: DNA mitocondrial/cadena resp
Array CGH (Noviembre 2009):
Disomía segmentaria del segmento distal del Xq +
Nulisomía segmentaria de 40 Mb en Yq
CASO 2: ESTUDIO GENETICO
arr Xq27.3q28(142,643,856-154,582,614)x2; arr Yq11.221-q12(17,057,224-57,432,779)x0
El cariotipo molecular del paciente
revela una duplicación segmentaria
de cerca de 12Mb de la porción
distal
del
brazo
largo
del
cromosoma X en la región q27.3q28. Afecta cerca de un centenar de
genes, un buen número de los
cuales, como MECP2, L1CAM,
FLNA o GDI1, han sido descritos en
la literatura como causantes de
retraso
mental
ligado
al
cromosoma X. La deleción de
40,3Mb causa una nulisomía para
una gran parte del brazo largo
cromosoma Y, con punto de
fractura a nivel de q11.2-q12,
afectando un gran número de
genes.
CASO 2: ESTUDIO GENETICO
Fórmula cromosómica: 46, XY, dup(X)(Xq27.3-q28); del(Y)(Yq11.2-q12)+t(Xq;Yq) “de novo”.
3342222
PADRE
PROBANDO
PADRE
PROBANDO
Paciente
SONDA
Tel Cr q/Yq
PROBANDO
PROBANDO
Tel Cr Xq /Yq
Tel Cr Xq /Yq
CASO 3
Controlada desde los 12 meses (2002) por retraso psicomotor
Prematura de 35 sem, 2ª gemela. CIR 1750. Apgar 9/10
Padres sanos no consanguíneos
Actualmente (10 años):
FENOTIPO PECULIAR
(microcefalia)
RETRASO MENTAL
RETRASO PONDEROESTATURAL mantenido
CIA pendiente de IQ
PES 203 + EEG + TAC
CASO 3
Cariotipo+FRAXA+ delecciones subteloméricas
Array CGH (Octubre 2009) a los 8 años de edad:
arr 17p11.2(16,698,089-20,160,197)x3. Duplicación
intersticial de 3,46Mb de material procedente del brazo
corto del cromosoma 17. Se corresponde con la
duplicación recíproca del síndrome de Smith-Magenis,
causante de un cuadro de genes contiguos denominado
síndrome de Potocki-Lupski (PTLS - OMIM #610883).
Los pacientes con esta duplicación a menudo presentan
un tono muscular pobre, dificultad para alimentarse, y
un retraso en el desarrollo tanto motor como psicológico
durante la infancia. Además, pueden presentar
características de comportamiento similares a las
personas autistas o con trastornos del espectro autista,
pueden tener defectos cardiacos y apneas en el sueño.
Los rasgos dismórficos son compartidos entre los
pacientes pero no son especialmente destacables por lo
que pueden pasar desapercibidos.
1p36
Estudio en los padres: NORMAL. Alteración “de novo”
2p16.1
17q21.31
17p11.2 (Smith-
5q35.3 (Sotos)
4p16.3 (Wolf-
5p15.3 (Cri du
8q24.11
3q29
9q22.33
8q24.12
7q11.23
22q13.33
22q11.21
7q11.23
3q29
10p15.1
17q21.31
17q11.2
15q24.1
9q22.33
7q11.23
17p11.2 (Smith-
Xp21.2 (X
15q12 (Prader
5p15.3 (Cri du
17p11.2
2p16.1
17q11.2
22q13.33
15q12 (Prader
17p13.3 (Miller-
4p16.3
17q21.31
11p13 (Wagr)
15q11.2
22q11.21
Xq28
22q11.21
15q24.1
Xq28
1p36.33
16p13.3
1p36.33
15q12 (Prader
5q35.3 (Sotos)
Xq28
17p13.3 (Miller-
10p (DiGeorge
CASO 3
Validado mediante MLPA DE MICRODELECIONES
NORMALIZACION BASICA MICRODELECIONES 1 (P245)
2,5
2
1,5
1
0,5
0
CASO 3
FOTO NIÑA
CASO 3
FOTO NIÑA
CASO 3
FOTO NIÑA
CASO 3
FOTO NIÑA
CASO 4
Controlado desde los 13 meses (2007) por retraso psicomotor
Parto a las 39 sem y PRN 3040. Apgar 9/10
No datos de sufrimiento perinatal. Padres sanos no consanguíneos
Procedente de Rumania de donde adjuntan
TAC: Discreta dilatación de VVLL y III V.
FOTO TAC
FOTO TAC
CASO 4
Actualmente (5 años):
FOTO
NIÑO
FENOTIPO PECULIAR
(microcefalia)
TRASTORMO ESPECTRO AUTISTA
ESTRABISMO
FOTO
NIÑO
CASO 4
FOTO
NIÑO
FOTO
NIÑO
PES 208 + EEG + PEAT
CASO 4
Cariotipo. Array CGH (Agosto 2010) a los 4 años de edad:
Deleción 17p11.2 - síndrome de Smith-Magenis (OMIM 182290)
arr17p11.2(16,947,482-20,160,197)x1.
Deleción intersticial de 3.2Mb en la banda
17p11.2, coincidente con la deleción típica
causante del síndrome de Smith-Magenis.
Altera la dosis de unos cuantos genes de
OMIM, entre ellos RAI1 (OMIM 607642).
Esta deleción se ha descrito previamente
en asociación a retraso mental, problemas
de
comportamiento,
anomalías
craneofaciales y esqueléticas, retraso del
desarrollo y del habla y alteraciones del
sueño
0
Estudio en los padres: NORMAL.
Alteración “de novo”
2p16.1
17q21.31
17p11.2 (Smith-
5q35.3 (Sotos)
4p16.3 (Wolf-
5p15.3 (Cri du
8q24.11
3q29
9q22.33
8q24.12
7q11.23
22q13.33
22q11.21
7q11.23
3q29
10p15.1
17q21.31
17q11.2
15q24.1
9q22.33
7q11.23
17p11.2 (Smith-
Xp21.2 (X
15q12 (Prader
5p15.3 (Cri du
17p11.2
2p16.1
17q11.2
22q13.33
15q12 (Prader
17p13.3 (Miller-
4p16.3
17q21.31
11p13 (Wagr)
15q11.2
22q11.21
Xq28
22q11.21
15q24.1
Xq28
1p36.33
16p13.3
1p36.33
15q12 (Prader
5q35.3 (Sotos)
Xq28
17p13.3 (Miller-
10p (DiGeorge
1p36
CASO 4
Validación mediante MLPA de microdeleciones:
NORMALIZACION BASICA MICRODELECIONES 1 (P245)
2,5
2
1,5
1
0,5
CASO 5
Controlada desde los 9 meses (2010) por retraso psicomotor
Parto a las 42 sem y PRN 3200 Apgar 9/10
No datos de sufrimiento perinatal. Padres sanos no consanguíneos
Amniocentesis normal
FENOTIPO PECULIAR
(Macrocefalia)
RETRASO MENTAL
ESTRABISMO
CASO 5
RM craneal y medular
FOTO TAC
FOTO TAC
CASO 5
FOTO TAC
FOTO TAC
NIF 1
2
xon 16
exon
5q31
1
exon
1
3
11p1
exon
9
n6
16
3p21
xon 1
9
9q34
exon
CPT
1B e
SBF1
2q24
Xq28
2,5
NORMALIZACIÓN BÁSICA 850 VS. 141 © 3508955
1,5
2
0,5
1
0
MLPA de region 22q13: delecion en 22q13 que incluye a los genes GTSE1, ALG12,
MLC1, PLXNB2, SBF1, ECGF1, CPT1B, MAPK8IP2, ARSA, SHANK3, ACR y RABL2B.
Probablemente hasta 22qter.
MLPA de microdeleciones: delecion en 22q13
2p16.1
17q21.31
17p11.2 (Smith-
5q35.3 (Sotos)
4p16.3 (Wolf-
5p15.3 (Cri du
8q24.11
3q29
9q22.33
8q24.12
7q11.23
22q13.33
22q11.21
7q11.23
3q29
10p15.1
17q21.31
17q11.2
15q24.1
9q22.33
7q11.23
17p11.2 (Smith-
Xp21.2 (X
15q12 (Prader
5p15.3 (Cri du
17p11.2
2p16.1
17q11.2
22q13.33
15q12 (Prader
17p13.3 (Miller-
4p16.3
17q21.31
11p13 (Wagr)
15q11.2
22q11.21
Xq28
22q11.21
15q24.1
Xq28
1p36.33
16p13.3
1p36.33
15q12 (Prader
5q35.3 (Sotos)
NORMALIZACIÓN BÁSICA 850 VS. 141 © 3508955TEL 069
exon
16
SHA
NK3
exon
9
ARH
G AP
8 exo
n2
GT S
E1 ex
on 7
EP300
exon
29
RanG
ap1
RAB
L2B
MLPA deleciones subtelomericas: delecion en 22q
MLC
1 exo
0
9q22
0
10p (DiGeorge
1p36
0,5
17p13.3 (Miller-
1
xon 2
ACR
exon
3
RAB
L2B
exon
9
ACR
exon
1
CAC
NG2
exon
1
CAR
D10
exon
2
2
NK3
e
Xq (PAR1)
20p
19p
18p
17p
16p
12p
11p
10p
9p
8p
7p
6p
5p
4p
3p
2p
1p
Xq (PAR2)
22q
21q
20q
2,5
SHA
exon
12
xon 1
exon
ARS
A
K8IP
2
MAP
CPT
1B e
4
n2
exon
n 13
ECG
F1 e
xo
SBF1
2
n 13
14q1
2 exo
PLXN
B
n2
xon 20
MLC
1 exo
NK3
e
SHA
0
n 12
GT S
E1 ex
o
ARH
G AP
8 exo
on 1
1
7q31
1
exon
exon
ALG
12 ex
DIA1
RanG
ap1
2
5p15
on 1
P1 ex
GG A
1
3K7I
MAP
CDC
E exo
n 15
CAC
NG2
exon
4
42EP
1 exo
n2
LARG
NK3
e
SHA
EIF 4E
19q
18q
17q
16q
15q
14q
13q
12q
11q
10q
9q
8q
7q
6q
5q
4q
3q
2q
1q
CASO 5
Cariotipo y FRAXA normales
MLPA de Deleciones subtelomericas, MLPA de microdeleciones y MLPA región 22q13:
Deleción en 22q13, compatible con el síndrome de Phelan McDermid.
Muestras parentales NORMALES
2,5
NORMALIZACION BASICA MICRODELECIONES 1 (P245)3508955 08-07-10
1,5
1,5
2
0,5
1
CASO 5
Array CGH (febrero 2011) a los 22 meses:
Deleción en 22q13, compatible con el síndrome de Phelan McDermid
arr 22q13.31q13.33(44,840,049-49,566,016)x1. Monosomía
segmentaria de 4.7Mb en el brazo largo del cromosoma 22,
afectando a las bandas q13.31-q13.33, que altera la dosis de
más de cincuenta genes RefSeq, algunos de ellos descritos
en OMIM dada su asociación a patología. Esta deleción,
solapa con una región de reordenamiento recurrente,
previamente reportada en la literatura como síndrome de
microdeleción 22q13, o Phelan-McDermid syndrome, el cual
se caracteriza por la presencia de un retraso global del
desarrollo, retraso severo o ausencia del lenguaje e hipotonia.
El gen SHANK se considera el principal responsable de las
características fenotípicas del síndrome, especialmente los
síntomas neurológicos.
Las proteínas codificadas SHANK juegan un rol importante en
la maduración y estabilización de la sinapsis entre neuronas
en el cerebro: proveen el soporte estructural para el
ensamblaje de los receptores de glutamato con el aparato de
señalización intracelular y el citoesqueleto en la densidad
postsináptica.
PADRES
PROBANDO
CASO 5
CASO 6
Controlada desde los 8 meses (2000) por RETRASO PSICOMOTOR y
MACROCEFALIA
Discreta dilatación de astas anteriores en EcoTF
Parto a término 39 sem y Peso 3.230g. Apgar 10/10
No datos de sufrimiento perinatal. Padres sanos no consanguíneos
ACTUALMENTE (7 años):
FENOTIPO PECULIAR
(Macrocefalia)
RETRASO MENTAL
TDAH (tto metilfenidato)
CASO 6
FOTO NIÑA
CASO 6
FOTO NIÑA
CASO 6: EX. COMPLEMENTARIOS
PES 208 + EEG + PEAT
Cariotipo + FRAXA + Steinert
RM cerebral: discreto aumento VVLL (>Izq) +
hiperintensidad periV predominio posterior.
CASO 6: ESTUDIOS GENETICOS
Cariotipo + FRAXA + Steinert
Subteloméricas (mayo 2010): Trisomía de la región subtelomérica 1q
NORMALIZACIÓN BÁSICA 850 VS. 141 © 3376974TEL069
2.5
2
1.5
1
0.5
20p
AR1)
Xq (P
19p
18p
17p
16p
12p
11p
9p
10p
8p
7p
6p
5p
4p
3p
2p
1p
22q
AR2)
Xq (P
21q
20q
19q
18q
17q
16q
15q
14q
13q
12q
11q
10q
9q
8q
7q
6q
5q
4q
3q
2q
1q
0
CASO 6: ESTUDIOS GENETICOS
Array CGH (abril 2010), a los 6,5 años:
arr1q42.2q44(229,505,714247,164,526)x3.
Trisomía
de
17.66Mb de material procedente
del extremo más distal del brazo
largo del cromosoma 1. Altera la
dosis de más de cincuenta genes,
muchos de ellos implicados en
patología. Se han descrito con
anterioridad casos en la literatura
con ganancias de material que
afectan regiones de tamaño
parecido al identificado en esta
paciente
y
existen
manifestaciones
fenotípicas
comunes a ellos.
arr7p22.3(141,377-323,057)x1.
Monosomía
segmentaria
de
182Kb en el brazo corto del
cromosoma 7.
CASO 6: ESTUDIOS GENETICOS
PROBANDO
Estudio FISH con sondas XCP Cr1 y XCP Cr7
CASO 6
FOTO TAC
CASO 6
FOTO TAC
CASO 7
Controlada desde los 14 meses (1999), derivada por Maxilofacial por
por RETRASO PSICOMOTOR + LABIO LEPORINO
Parto a término 33 sem y Peso 2450g Apgar 9/9. No IOT
Padres sanos no consanguíneos.
Amniocentesis 2 días antes del parto al observarse labio leporino
2002 Educación especial
2004 Tricotilomanía y tricobezoar
2004 Episodios de mirada fija 8-10 seg
EEG PO Temporo-rolándica bilateral (>Izq)
Tto Oxcarbacepina
CASO 7
FOTO NIÑA
FENOTIPO PECULIAR
RETRASO MENTAL
TRAST COMPORTAMENTAL
(tto risperidona)
CASO 7
PES 208 + PEAT + FO
FOTO NIÑA
Cariotipo + Subteloméricas
TAC y RM craneal
CASO 7
Cariotipo + deleciones Subteloméricas: normales
Array CGH (2010), a los 13 años:
arr7q33q36.1(136,934,609-150,618,500)x1.
Monosomía segmentaria de 13.7Mb en el
brazo largo del cromosoma 7, afectando a
las bandas cromosómicas q33-q36.1.
Altera la dosis de más de un centenar de
genes RefSeq, muchos de ellos implicados
en patología según OMIM.
Recientemente, se ha descrito una deleción
coincidente con la identificada en este caso,
aunque de menor tamaño (12Mb), en una
mujer adulta con retraso mental, trastorno
del espectro autista y amenorrea primaria
COMENTARIOS
 Rapidez con la que aparecen nuevas técnicas principalmente en el
campo de la genética.
 Importancia del asesoramiento genético a la familia y asesoramiento
genético reproductivo, con posibilidad de diagnóstico prenatal o
preimplantacional.
 La técnica aCGH es muy útil para el diagnóstico genético de
pacientes con retraso psicomotor y/o trastorno del espectro autista.
 Nuestra experiencia nos demuestra que no existe una única técnica
que permita el análisis genético en estos casos. Todas las técnicas
empleadas tienen sus ventajas y limitaciones.
 Importante adaptarse a los continuos avances y proceso de continua
revisión y actualización de conocimientos.
 Importancia del seguimiento evolutivo de nuestros pacientes, revisión
de los casos ante los datos evolutivos que presentan y las nuevas
técnicas disponibles.