Transcript 7_G_Otto_Svamp2014-10

Invasiva svampinfektioner
Gisela Otto
Infektionskliniken Lund
Skånes Universitetssjukvård, SUS
141003
Svamp - Fungi
• Eukaryota
• Cellvägg
• Heterotrofa
– nutrition via sekretion av enzymer och absorption via cellvägg
• Fra saprofyter - i jord och på/i organiskt material
• Enkel struktur - singelcell eller hyphi
Svamp
• > 100 000 arter
• ca 100 arter humanpatogena
• ca 500 arter associerade till human sjukdom
• Opportunister - majoriteten
• Kommensaler
• Inhalation, peroralt intag eller traumatiskt
Svamp
• Jästsvamp
–
–
–
–
Candida
Sacharomyces
Cryptococcus
Histoplasmos
• Mögelsvamp
–
–
–
–
Aspergillus
Mucormycosis
Fusarium
Penicillium
Invasiva svampinfektioner
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Candidemi
Disseminerad candidainfektion
Aspergillos
Pneumocystis jiroveci
Mucormycoser
Cryptokockos
Fusarium
Scedosporium, mm
Importerade endemiska svampinfektioner;
Blastomycos, Histoplasmos, Coccidioidomycos, mfl
• Empirisk svampbehandling tex vid neutropen feber
Immunsuppression
Granulocytopeni/dysfunktion
t ex steroider, cytostatika, strålning
Candida, Aspergillus, Pneumocystis jiroveci
Defekt cellmedierad immunitet
Kryptokocker, Pneumocystis jiroveci, Cryptosporidium, Aspergillus
Diagnostik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Blododlingar
Fokala odlingar, DM, PAD, cytologi
Bilddiagnostik – CT, MR, ultraljud mm
Galaktomannan
Beta-D-glukan
Arabinitolkvot
Mannan –antimannan
(PCR)
Resistensbestämningar
Antigentester - varför?
• Tidig behandling ger bättre utläkning och minskad
mortalitet - Föregår positiva odlingar med 1 – 7 dgr
• Candida blododlingar – endast ”50%” positiva
• Empirisk/preemptiv behandling
• Negativt PV högt för tex betaglukan
• Följa behandlingssvar
Diagnostik
β-D-glukan
– cut off 60 – 80 pg/ml
– aspergillus, candida, pneumocystis, fusarium,
sacharomyces m fl
• ”ej” kryptokocker och mucormycosis
– negativt talar emot invasiv svampinfektion
– positiv BG föregår pos blododling med 1-3 dgr, klinisk
diagnos med < 10 dgr
– 2 konsekutiva prover
– Fungemi: sens 68 %, spec > 80 %, NPV >85 % - 99%
Diagnostik
Betaglukan
• Falskt neg:
– Pågående svampprofylax
– Cryptococcer/zygomyceter
– Non-invasive disease
• Falskt pos:
–
–
–
–
–
–
Blod- och blodprodukttransfusion, gammaglobulin
Betalaktam-antibiotika
”Kompresser” (cellulosa)
Bakteriella infektioner
Kontamination från yttre miljön
Hemodialys, bypass
Diagnostik
Arabinitolkvot
• D-arabinitol - metabolit från de flesta humanpatogena
Candida spp (ej C.krusei, C.glabrata)
• DA/LA kvot i urin (och serum) oberoende av njursvikt.
Normal kvot vuxna 2.0 +/- 0.6
• Föregår positiv blododling
• Dietära produkter, vin mm
Diagnostik
Galaktomannan
–
–
–
–
–
–
–
aspergillusdiagnostik
sandwichELISA
cut off 0,5
serum, likvor, BAL, urin, perikardvätska mm
spec 95 %, sens 29 -100 %
BAL vs serum högre sens (80 vs 42%), + tidigare pos
andra mögelsvampar tex penicillium, vissa bakterier,
antibiotika (pip/taz), läkemedel
Antifungala medel
• Azoler (triazoler)
flukonazol (Diflucan, Flukonazol)
itrakonazol (Sporanox)
voriconazol (Vfend)
posaconazol (Noxafil)
• Polyener
amphotericin B (Fungizone)
lipidformulering av amfo B (Ambisome)
• Echinocandiner
caspofungin (Cancidas)
anidulafungin (Ecalta)
micafungin (Mycamine)
• Flucytocin (Ancotil) licens
Azoler (triazoler)
Påverkar svampens cellmembran
Fungistatisk effekt
God absorption och god penetration
Läkemedelsinteraktioner
Korsresistens förekommer
Korsallergi förekommer
Renal elimination - dosjustera efter njurfunktion
(GFR)
Echinocandiner
Påverkar svampens cellvägg - hämmar syntesen av β-1,3-D-glukan
Candida spp – flertalet arter (fungicid effekt)
Aspergillus spp – flertalet arter (fungistatisk effekt)
Ej effekt på fusarium, cryptokocker, scedosporium,
mucormycosis/zygomyceter
Oförändrad dos vid nedsatt njurfunktion
Vid nedsatt leverfunktion preparatskillnad
Låg risk interaktioner
Låga biverkningsfrekvenser
gastrointestinala spt, utslag, klåda, elektrolytrubbningar
komplikationer infusionsven, förhöjda leverenzymer
Polyener
Påverkar svampens cellvägg
Fungicid effekt:
Candida
Aspergillus
Cryptococcus
Mucormycoser
Histoplasma
Coccidioides
Ej effekt/dålig effekt på Aspergillus terreus, C lusitaniae,
Scedosporium, flera Fusarium-arter och mfl
Biverkningar vanliga
För Ambisome mindre biverkningar – följ blodbild, njurfunktion
och elektrolyter. Hydrera patienten.
Candida
• C albicans, C glabrata, C parapsilosis, C tropicalis
C krusei, m.fl (> 200 arter)
• Normalflora – slemhinnor, magtarmkanal mm
• Stomatit, esofagit, bronkit, candiduri
– pneumoni mycket ovanligt
• Invasiv candida
– Lokala infektioner t ex bukhåla, pleura, urinvägar, skelett
– Candidemi
Akut disseminerad candidiais
Kronisk disseminerad candidiasis
Riskfaktorer för candidemi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
CVK
Bredspektrumantibiotikum
Immunosuppression
Steroider
Neutropeni
Cytostatika
TPN
Njursvikt
Malnutrition
Stor kirurgi fra buk
Brännskada, omfattande
Prematuritet
Candida diagnostik
•
•
•
•
odling och direktmikroskopi
D/L-arabinitolkvot i urin, β-D-glukan serum
ögonbedömning - endoftalmit/chorioretinit
ultraljud, CT, MR - abscesser, mikroabscesser
Akut disseminerad candidiasis
• ospecifika symtomen, antibiotikarefraktär feber
• ibland svår sepsis, ev. med chock
• organ, t.ex. ögon (endoftalmit/chorioretinit), hud,
njurar, hjärta (endokardit), skelett och CNS.
Kronisk disseminerad candidiasis
• abscesser i lever och mjälte,
andra organ t.ex. njurar och lungor
• låggradig feber, sjukdomskänsla, buksmärtor
samt stegring av ALP
Terapi vid invasiv candidainfektion
•
•
•
•
flukonazol (Flukonazol, Diflucan)
vorikonazol (Vfend)
posakonazol (Noxafil)
caspofungin (Cancidas), anidulafungin (Ecalta),
micafungin (Mycamine)
• amfotericin B (Fungizone, Ambisome)
• Vid svår sepsis – echinocandin
• caspofungin 70 mg x1 dag 1, sen 50 mg x 1
anidulafungin 200mg dag 1, sen 100 mg x 1
micafungin 100 mg x 1
Terapi vid invasiv candidainfektion
• Inled intravenöst
• Efter förbättring/stabilisering övergång till peroralt
fluconazol eller vid resistens voriconazol eller posaconazol
• Fortsätt blododla – behandling fortsättes t o m 2 veckor
efter sista positiva (första negativa) blododling
• Ögonundersökning efter 2 veckor –
endoftalmit/chorioretinit behandlas 6 – 12 v
• Behandla alla candidemier – mortalitet och tid
CVK m m
• Skall avlägsnas vid fungemi
– fritt intervall
– oavsett terapi – mortalitetsökning
• Om ej går rekommenderas terapi med
– Echinocandiner
– Ambisome
Aspergillus
•
•
•
•
Mögelsvamp. Vanlig i omgivningsmiljön.
Inandning av sporer.
Kolonisation/Infektion
Undvik byggarbetsplatser, komposter, ladugårdar,
silos, rota ej i fuktiga och mögliga hus mm.
Aspergillus
• Aspergillom – i preformerade hålrum tex lunga,
sinus
• Allergisk bronkopulmonell aspergillos
• Invasiv aspergillos
spridning till fra lunga, CNS (hjärnabscess),
även sinus, tracheobronker och andra organ
Invasiv aspergillos
• Antibiotikarefraktär feber
• Hosta, hemoptys och andningskorrelerade
bröstsmärtor
• Hjärnabscess, ev. med akuta cerebrovaskulära
symtom
Riskfaktorer
• Långvarig neutropeni
– alloHSCT
– cytostatikainducerad neutropeni
• Höga doser steroider
• Kronisk cellulär immundefekt
– organtransplatationer
– immunsuppression autoimmun sjd mm
– AIDS
• Svår GVHD med steroidbehandling
• CMV-infektion
• Tidigare invasiv svampinfektion
Aspergillus
• CT/HR-CT
• positiv odling från BAL och sterila borstprov
– en positiv odling = låg specificitet
• biopsi med histologi och odling
• galactomannan
– BAL
– serum
• betaglukan
• PCR - under utvärdering/utveckling
Invasiv aspergillos
Primär terapi
• voriconazol
– 6 mg/kg iv x 2 i 2 doser, följt av 4 mg/kg iv x 2
– oral 400 mg x 2 i 2 doser, följt av 200 mg x 2
Alternativ
• Ambisome (3 –) 5 mg/kg/d iv x 1
• caspofungin 70 mg iv dag 1, följt av 50mg x 1
• posaconazol 200 mg po x 4 initialt, följt av 400 mg x 2
efter stabilisering
Barn
• voriconazol 5 – 7 mg/kg iv x 2
• caspofungin 50mg/m2/d
Voriconazol
• Koncentrationsbestämning
– Efter 1 vecka
– Fra peroral terapi, även svikt, biverkningar,
tveksam absorption, leversvikt, svår infektion,
interaktioner
– >1 µg/ml - <5,5 µg/ml dalvärde
• Terapisvikt
– resistens
– dosering
Behandlingsduration
• Läkningsförlopp på CT/MR
– Obs! 7 -10 d tillväxt
• Följ inflammatorisk reaktion, förhöjt
galaktomannan
• Utveckling av underliggande immunförsvar
– Minska immunsuppression
– BM-återhämtning (ej GCSF)
• 12 veckor, ofta längre
• Sekundärprofylax vid neutropeni
Kommentarer
• Ambisome, caspofungin och posaconazol godkänt för
terapiresistent IA eller intolerans
– Ambisome beprövat
– posaconasol - rel likvärdig in vitro aktivitet, studier saknas
– caspofungin - godkänt för IA om intolerans eller refraktärt, studier
primärterapi saknas, studie compassionate use 45 % CR+PR
• Kombinationsbehandling?
– Ej evidens
– I enstaka fall – salvage
• Voriconazol + caspofungin
• Ambisome + caspofungin
• Inga data triazol + amfotericin B, ev antagonism
• Ej posakonazol om voriconazolsvikt
• Ej sekventiellt azol – amfoB (tvärtom OK)?
Empirisk svampbehandling vid
febril neutropeni
• Fortsatt feber trots antibiotika, hos neutropena högrisk patienter
(NEJM 2002, Corey L)
– Svampinfektion känslig för empirisk terapi
– Resistent svampinfektion
–
–
–
–
–
Bakterieinfektion
Toxoplasmos, mycobakterier, legionella m fl
Virusinfektion
GVHD
Läkemedelsfeber, tumörnekros mm
40%
5%
10%
5%
5%
10%
25%
• Tillägg empirisk svampbehandling övervägs efter 4 – 7 dgr om
fortsatt eller återkommande feber hos neutropen högriskpatient
med förväntad neutropeni > 7 dgr och ej känd febergenes
Empirisk svampbehandling vid febril
neutropeni
• caspofungin (Cancidas)
– 70 mg x1 dag 1, sen 50 mg x 1
• voriconazole (Vfend)
– 6 mg/kg x 2 dag 1, sen 4 mg/kg x 2
– po 400 mgx2 dag 1, sen 200 mg x 2
• Ambisome 3 – 5 mg/kg x 1
• ev anidulafungin (Ecalta)
• (posakonazol)
• (flukonazol – ev om opåverkad, ej resistens, ej flukonazolprofylax)
Pneumocystis
• Pneumocystis jiroveci
• svamp
• hela världen, fra norra halvklotet
•
•
•
•
interstitiell pneumoni
torrhosta, hypoxi
feber, låg - hög
successivt - abrupt insjuknande
Pneumocystis
• Rtg pulm, HR-CT thorax
• immunofluoroscens på BAL, sputum
• PCR på BAL, sputum, munsvalgsköljvätska
– negativ PCR BAL – högt negativt prediktivt värde
• 1,3β-D-glukan
Pneumocystis - terapi
• Trimetoprim-sulfamethoxazole 15 resp 75 mg/kg/d
iv el po
– tredubbel normaldos tex Bactrim forte 2 + 2 + 2
• Clindamycin 600 – 900 mg x 3 iv (300 – 450mg x 3
– 4 po) + primaquine 30 mg bas/d po
• Atovaquone 750 mg x 2 po till måltid
• Prednisolon – vid uttalad hypoxi, andningspåverkan
– dag 1-5 40 mg x 2
– dag 6-10 40 mg x 1
– dag 11-21 20 mg x 1
Pneumocystis
Profylax
Trimetoprim/sulfa (Bactrim)
olika regimer
Pentamidininhalationer
300 mg 1 gång/månad
Dapson (Avlosulfon) 100 mg/d
Mucormycosis (fd zygomykos)
• Näst vanligaste mögelinfektionen hos
immunsupprimerade
• Rhizopus, rhizomucor, mucor, lichtheimia mfl
• Rhinocerebral, pulmonell, gastrointestinal, kutan eller
disseminerad sjukdom
• Terapi
–
–
–
–
amfotericin B/Ambisome
vb kirurgi
ev posaconazol – step-down, salvage
(deferasirox)
Sällsynta svampar
• Fusarium
– varierande känslighet S – R
– Ambisome alternativt vorikonazol iv alternativt
kombination
– step-down ev peroralt voriconazol eller posaconazol
• Scedosporium
– vorikonazol
Kryptokockos
• Cryptoccous neoformans
• Subakut meningit med feber, långvarig
huvudvärk, tecken till intrakraniell tryckstegring
och personlighetsförändring
• Även andra organ, tex hud
• Ingångsport oftast lungor – lungsymptom
• DM, odling (likvor, blod), antigenpåvisning
likvor, serum
• Amfotericin B + flucytosine i 10 – 14 dgr, därefter
fluconazol i 8 veckor