Transcript Information från

Information från
Läkemedelsverket
Årgång 23 • nummer 6 • december 2012
sid 18
Handläggning av faryngotonsilliter i öppen vård
– ny rekommendation
Faryngotonsillit är en av de vanligaste infektionsdiagnoserna i svensk primärvård och leder uppskattningsvis
till cirka 370 000 läkarbesök varje år. Läkemedelsverket och Smittskyddsinstitutet har tillsammans med
specialister inom området tagit fram rekommendationerna för diagnostik och behandling av barn och
vuxna med halsinfektioner.
sid 5
Användning av misoprostol för förlossningsinduktion
Läkemedelsverket har utrett om den spridda användningen av misoprostol för förlossningsinduktion,
utanför godkänd indikation, kan innebära en säkerhetsrisk. Efter en sammanvägning av resultaten är
rekommendationen att läkemedel godkända för förlossningsinduktion bör användas.
sid 8
Läkemedelsanvändning
utanför godkänd indikation
inom veterinärmedicinen
sid 67
Caprelsa (vandetanib)
Daxas (roflumilast)
Fluenz (vaccin mot influensa)
Gilenya (fingolimod)
Signifor (pasireotid)
Zelboraf (vemurafenib)
RevitaCAM (meloxikam)
Veraflox (pradofloxacin)
Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L.,
fructus [munkpepparfrukt])
Läkemedelsverket har i samarbete med
Jordbruksverket och Livsmedelsverket skrivit
en artikel om användning av läkemedel utanför
godkänd indikation inom djursjukvården.
Veterinärens ansvar och möjligheter diskuteras.
sid 12
Nya läkemedel
Läkemedel eller medicinteknisk
produkt?
Läkemedel och medicintekniska produkter
regleras av olika regelverk, men ibland är det
svårt att avgöra vilken kategori en produkt
tillhör. För att fälla avgörandet behövs
en helhetsbedömning av både syftet med
produkten och dess huvudsakliga effekt.
sid 91
TLV informerar
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •
www.lakemedelsverket.se
L EDARS I DA
Med fokus på ändåmålsenlig antibiotikaanvändning
Vi är inne i december månad – julmånaden. Det är också en
månad då många av oss brottas med förkylningar och andra
typer av infektionssjukdomar. Om och av vem antibiotika
ska användas vid infektioner är en ständigt närvarande diskussion inom vården. WHO klassar i dag förekomsten av
antibiotikaresistenta bakteriestammar som ett av våra största
globala folkhälsoproblem. Utvecklingstakten av nya antibiotika är dessutom låg, vilket leder till att allt färre läkemedel
idag kan sättas in mot de bakteriestammar som utvecklat
resistens.
Varje år i november uppmärksammas problemet med
antibiotikaresistens under European Antibiotic Awareness
Day. I Sverige arrangerade Socialstyrelsen och Jordbruksverket
ett nationellt antibiotikaforum den 16 november där Läkemedelsverket och ett flertal andra aktörer inom hälso-,
sjukvårds- och miljösektorn bjöds in för att beskriva på vilka
sätt man genom samverkan stimulerar utvecklingen av nya
effektiva antibiotika, hur man bidrar till en mer rationell
antibiotikaanvändning samt hur man når en hållbar läkemedelsproduktion ur ett miljöperspektiv.
Forskningsprogrammet MistraPharma, där Läkemedelsverket representeras både i styrelse och referensgrupp, har
visat att läkemedel kan leda till extremt stora miljöutsläpp
och att antibiotikautsläpp gynnar multiresistenta bakterier i
miljön. Forskningsfynden har bland annat resulterat i att
svenska landsting, inklusive VG-regionen, nu är först ut i
världen med att ställa krav kring utsläpp från produktion när
de upphandlar läkemedel till sjukvården.
Läkemedelsverket arbetar även inom ramen för den nationella läkemedelsstrategin tillsammans med ett antal olika
myndigheter och organisationer inom hälso-, sjukvårds- och
miljösektorn för att bromsa utvecklingen och spridningen av
antibiotikaresistens samt för att stödja utvecklingen av nya
och effektiva antibiotika. I detta nummer finns en kort presentation av Läkemedelsverkets kansli Centrum för bättre
läkemedelsanvändning, som har ett samordningsansvar för
den nationella läkemedelsstrategin.
I förra numret kunde du läsa om behandlingsrekommendationerna för antibiotikaprofylax inom tandvården. I detta
nummer ligger fokus på den nya och uppdaterade behandlingsrekommendationen för handläggning av faryngotonsillit i öppenvården. Båda dessa behandlingsrekommendationer
är framtagna i samverkan med Smittskyddsinstitutet som en
del av ett regeringsuppdrag. Generellt rekommenderas en
restriktiv hållning till antibiotikabehandling vid faryngotonsillit. Det är dock viktigt att de fall som kan utvecklas till
allvarlig sjukdom identifieras och att dessa patienter får
adekvat behandling.
Inte bara människor utan även djur kan drabbas av luftvägsinfektioner som kräver behandling. På sidan 14 kan du
även läsa om ett nytt antibiotikum, florfenikol, som är godkänt för behandling av just luftvägsinfektioner hos nötkreatur och
svin. I detta nummer finns också
ett stort antal läkemedelsmonografier som du kan ta del av.
Trevlig läsning!
Jag vill också redan nu passa
på att önska dig en riktig God
Jul och ett Gott Nytt 2013!
Christina Åkerman
Generaldirektör
Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Redaktion: Kristina Bergström, Malika Hadrati,
Christina Hambn och Pernilla Örtqvist.
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Läkemedelsanvändning, Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Taberg Media AB, 2012
Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Innehåll
Nyheter och rapporter
Nya läkemedel
Användning av misoprostol för
förlossningsinduktion ...................................................5
Ny svensk ordförande i europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté .................... 6
CBL-kansliets roll i den nationella
läkemedelsstrategin .................................................... 7
Läkemedelsanvändning utanför godkänd
produktinformation inom veterinärmedicinen ........ 8
Gränslandet mellan medicinteknik och läkemedel ..12
Florfenikol – nytt antibiotikum för nötkreatur
och grisar på den svenska marknaden ...................... 1
4
Caprelsa (vandetanib) ............................................... 67
Daxas (roflumilast) ................................................... 69
Fluenz (vaccin mot influensa) .................................. 71
Gilenya (fingolimod) ................................................ 74
Signifor (pasireotid) ................................................. 79
Zelboraf (vemurafenib) ............................................ 81
RevitaCAM (meloxikam) ......................................... 84
Veraflox (pradofloxacin) ........................................... 85
Digital publicering – Atopica, Cardalis vet.,
Fortekor vet., Purevax rabies, ................................... 87
Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L., fructus
[munkpepparfrukt]) ................................................. 88
Frågor till Läkemedelsverket
Frågor till Läkemedelsverket ................................ 17
– Går tabletten att krossa?
– Hur mycket natrium innehåller brustabletterna?
– Utomlands kan man få långa antibiotikakurer mot
borreliainfektioner. Varför rekommenderas tre veckors
behandling i Sverige?
Handläggning av faryngotonsilliter
i öppen vård
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar ........................................................ 91
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer ........................................ 96
– Ny rekommendation ........................................... 18
– Bakgrundsdokumentation ................................. 26
Bakgrund .................................................................. 27
Invasiva grupp A-streptokockinfektioner ................ 30
Purulenta komplikationer till streptokocktonsillit .. 33
Immunologiska komplikationer till streptokockinfektioner ................................................................. 36
Bärarskap och smittspridning av
grupp A-streptokocker .............................................. 39
Om faryngotonsillit hos barn.................................... 44
Mikrobiologisk och klinisk diagnostik .................... 49
Effekt av behandling med antibiotika på symtom,
sjukdomsförlopp och komplikationer
vid faryngotonsillit ................................................... 54
Behandlingsaspekter på faryngotonsillit
orsakad av grupp A-streptokocker – antibiotikaval,
återfall, kirurgi samt kommunikationen mellan
patient och läkare ..................................................... 58
Läkemedel för behandling av faryngotonsillit
– användning/försäljning, biverkningar samt
ekologiska effekter .................................................... 62
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
3
nyhe ter och r apporter
Ur programmet
Barns användning av läkemedel
Långtidsuppföljning av läkemedelsbehandling till barn
Utveckling av läkemedel till barn
Nationellt kunskapsstöd för barns läkemedel
”Piller i pannkakor och pasta” – om anpassning av läkemedel till barn
Bland talarna
Göran Hägglund, Trond Markestad, Richard Bergström, Per Nydert,
Gisela Dahlqvist, Synnöve Lindemalm, Birgitta Strandvik, Helle Kieler,
Linda Halldner Henriksson, Mikael Hoffman, Pernilla Båtsby, Elin Kimland,
Viveca Odlind, Niklas Hedberg, Måns Rosén, Christina Åkerman
4
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
nyhe ter och r apporter
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
Användning av misoprostol för förlossningsinduktion
Tabletten Cytotec 200 µg, som innehåller prostaglandin
E1-analogen misoprostol, är godkänd i Sverige sedan
lång tid för behandling av magsår. Läkemedelsverket
har uppmärksammat att Cytotec används vid flera av
landets kvinnokliniker för att sätta igång förlossningar.
Trots att studier visat att misoprostol kan användas för
igångsättning av förlossning, har läkemedelsföretaget
Pfizer, som har tillståndet för marknadsföring av Cytotec, aldrig ansökt om denna indikation. Läkemedelsverkets rekommendation är att läkemedel godkända för
förlossningsinduktion bör användas.
Den beskrivna användningen av Cytotec vid förlossningsinduktion innebär att en tablett på 200 µg löses upp i vatten
och sedan ges en dos av vattenlösningen som förmodas
motsvara 20–25 µg. Behandlingen upprepas eventuellt inom
tre till sex timmar.
Den fria förskrivningsrätten ger läkare rätt att använda
läkemedel utanför indikationsområdet. Det finns emellertid
läkemedel för förlossningsinduktion på marknaden, vilka
har genomgått sedvanlig myndighetsgranskning vad gäller
läkemedelsform, dosering, effekt och säkerhet och godkänts
för förlossningsinduktion. Av detta skäl beslöt Läkemedelsverket utreda om en omfattande så kallad off-label-användning av Cytotec för förlossningsinduktion kunde anses utgöra en säkerhetsrisk.
Utredningen
Läkemedelsverket tog kontakt med Statens Beredning för
Medicinsk Utvärdering (SBU) för en litteraturgenomgång.
Vidare analyserades beredningsmetoden att lösa upp Cytotectabletter i vatten vad gäller dosnoggrannhet vid Läkemedelsverkets laboratorium. Läkemedelsverket tog även kontakt
med styrelsen för Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG) angående deras syn på användningen.
Följande fråga ställdes till SBU, vars Upplysningstjänst
gjorde en litteratursökning:
Vilken evidens finns för säkerhet och effekt vid användande
av misoprostol (Cytotec) vid förlossningsinduktion?
SBU sammanfattade sin utredning enligt följande:
”Förlossningsinduktion är ett relativt väl beforskat område. Det finns två Cochrane-översikter över förlossningsinduktion med misoprostol, en rör vaginalt bruk och en när
det tas via munnen. Dessutom finns en systematisk översikt
publicerad 2011. Dessa konstaterar att misoprostol är effektivt vid förlossningsinduktion och dessutom förefaller
säkert. Det finns en viss ökad risk för mekonium (avföring
från barnet) i fostervattnet men man tror att det beror på
misoprostols direkta effekter på barnets tarm snarare än på
att barnet är stressat. Man har också sett en viss ökning av
förändringar i barnets hjärtljud, men detta har inte kunnat
kopplas till sämre Apgar eller ökat behov av inläggning på
neonatal intensivvård.”
Följande fråga ställdes till Läkemedelsverkets laboratorium:
Hur exakt blir dosen när man löser upp en tablett Cytotec,
200 µg, och sedan ger en vätskemängd motsvarande 20 µg
eller 25 µg till patienten?
I laboratorieutredningen (som finns att läsa i sin helhet
på Läkemedelsverkets webbplats) analyserades två beredningsmetoder för Cytotec, vilka används vid Södersjukhuset
(SÖS) respektive Skånes universitetssjukhus, Malmö
(MAS). En analysmetod utvecklades och validerades vid
Läkemedelsverkets laboratorium.
För varje analys bereddes tio tabletter till tio prover och
haltbestämningar utfördes vid två tillfällen av två olika
analytiker. Resultaten framgår av Tabell I.
MAS-protokollet beskriver att ytterligare uttag kan göras.
Därför gjordes ett uttag tre timmar efter beredning. Analysen
visade bibehållen dosnivå (18,5–19,8 µg/dos, medelvärde
19,2) och uppfyllda dosnoggrannhetskrav. Beredning som
stått längre tid än tre timmar har inte analyserats.
Tabell I.
Beredningsmetod
Uppmätt dos, medelvärde
(µg)
Uppmätt dos,
intervall (µg)
Teoretisk dos
(µg)
Andel av teoretisk
dos (%)
MAS
19,7
19,5–20,3
20
98,3
MAS
19,2
18,6–20,0
20
96,9
SÖS*
23,6
21,8–24,5
25
94,5
*Det första SÖS-provet upparbetades under alltför kort tid, varför resultaten inte redovisas här. Se rapport för utförligare förklaring.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
5
nyhe ter och r apporter
Analyserna visar att uppmätta doser i beredningar, utförda
enligt MAS- och SÖS-protokoll på det sätt som de är utförda
på Läkemedelsverkets laboratorium, uppfyller uppsatta krav på
dosnoggrannhet enligt Europafarmakopén.
SFOG:s uppfattning är att användningen av misoprostol
för förlossningsinduktion, som stöds av ett stort antal vetenskapliga publikationer, uppfyller kraven på vetenskap och beprövad erfarenhet.
Kommentar och slutsats
SBU:s litteraturgenomgång ger stöd för att användningen av
misoprostol för förlossningsinduktion är dokumenterad i litteraturen vad gäller effekt och säkerhet. Vidare talar analyserna
vid Läkemedelsverkets laboratorium för att det tycks föreligga
acceptabel dosnoggrannhet när användningen sker så som
beskrivits från två kliniker. Förlossningsklinikernas uppfatt-
ning, speglad i SFOG:s svar, innebär att man anser att användningen av misoprostol vid förlossningsinduktion uppfyller
kraven på vetenskap och beprövad erfarenhet.
Läkemedelsverkets utredning ger således inte stöd för att
användningen, så som den beskrivits från två kliniker, innebär
hotad patientsäkerhet. Det är inte känt om andra förlossningskliniker bereder, doserar eller använder misoprostol på annorlunda sätt vid förlossningsinduktion.
Beträffande det vetenskapliga stödet bör framhållas att
SBU:s sammanfattning av effekt och säkerhet vid förlossningsinduktion baseras på publicerade studier och att någon regelrätt
granskning av grunddata, så som normalt sker inför godkännande av ett läkemedel, inte har gjorts eftersom läkemedelsföretaget aldrig ansökt om denna indikation. Därför är Läkemedelsverkets rekommendation att läkemedel godkända för
förlossningsinduktion bör användas.
Ny svensk ordförande i europeiska
läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga kommitté för humanläkemedel (CHMP) valde
den 17 september 2012 Tomas Salmonson, senior vetenskaplig rådgivare på Läkemedelsverket, till ordförande
för den kommande treårsperioden.
Tomas Salmonson har varit vice ordförande sedan 2007 och
säger själv att det är otroligt glädjande och hedrande att bli
vald till ordförande för CHMP, som har ett viktigt uppdrag.
Sverige har länge bidragit aktivt till att driva och främja det
europeiska arbetet för folkhälsan och han är mycket förväntansfull att ta över ordförandeklubban och fortsätta att leda
arbetet framåt.
6
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, har sitt säte i
London och ansvarar för den
vetenskapliga utvärderingen av
läkemedel för användning inom
EU. Myndigheten består av sju
kommittéer, varav CHMP är en.
Samtliga EU- och EEA-EFTAländer är representerade i CHMP,
vars ansvar är att bereda myndighetens vetenskapliga yttranden i
frågor som rör läkemedel för humant bruk.
Tomas Salmonson.
Foto: Jeanette Hägglund.
nyhe ter och r apporter
Centrum för bättre läkemedelsanvändning
Läkemedelsverket fick 2011 i uppdrag av regeringen att
bilda ett kansli, Centrum för bättre läkemedelsanvändning (CBL). Syftet är att samordna den nationella läkemedelsstrategin (NLS) med visionen ”Rätt läkemedel
till nytta för patient och samhälle”.
CBL-kansliets ansvar är uppföljning och samordning på insats- och målnivå i samverkan med aktörer inom läkemedelsområdet och att kommunicera resultaten till sjukvård, allmänhet och andra berörda.
De långsiktiga målsättningarna är medicinska resultat i
världsklass, en jämlik vård, en kostnadseffektiv läkemedelsanvändning, attraktivitet inom innovation av produkter
och tjänster och en minimal miljöpåverkan där det på årsbasis upprättas en handlingsplan med tydliga och tidssatta aktiviteter i syfte att förverkliga dessa mål genom följande sju
insatsområden:
1. Skapa en bättre och säkrare ordinationsprocess och
lägga grunden för generisk förskrivning genom nationellt samordnade IT-stöd.
2. Öka samsyn och förståelse för ordinerad behandling.
3. Utveckla kunskap om och riktlinjer för läkemedel och
läkemedelsanvändning för de patientgrupper där detta
är mest eftersatt.
4. Minska utveckling och spridning av antibiotikaresistens
genom en kombination av lokala och globala insatser.
5. Utveckla långsiktigt hållbar prissättnings-, prioriterings- och finansieringsmodell för samtliga läkemedel.
6. Upprätta en process för ordnat och effektivt införande
samt utöka uppföljning av läkemedlens användning och
effekter.
7. Minska läkemedlens påverkan på miljön lokalt och globalt.
Arbetet med läkemedelsstrategin leds av en utsedd s.k.
högnivågrupp med Socialdepartementet som ordförande
och med representanter för Läkemedelsindustriföreningen,
Läkemedelsverket, Smittskyddsinstitutet, Socialstyrelsen,
Statens beredning för medicinsk utvärdering, Sveriges Apoteksförening, Sveriges Kommuner och Landsting, Sveriges
läkarförbund, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
samt ett antal landsting och regioner.
CBL-kansliet har även bildat rådet för bättre läkemedelsanvändning (CBL-rådet) med cirka 20 medlemmar som representerar olika myndigheter och organisationer i syfte att
vi ska få en så bred förståelse och delaktighet från berörda
inom läkemedelsområdet som möjligt.
Tidigare har det inte funnits en sådan bred nationell
samverkan inom läkemedelsområdet för att skapa gemensamma mål och prioriteringar för att åstadkomma rätt läkemedelsanvändning till nytta för patient och samhälle. Den
unika samverkansformen mellan myndigheter och organisationer kommer att bidra till en mer säkrare, effektivare, mer
innovativ och jämlikare läkemedelsbehandling för patienter
i Sverige.
För ytterligare information om den nationella läkemedelsstrategin och den reviderade handlingsplanen för 2013,
se www.lakemedelsverket.se.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
7
nyhe ter och r apporter
Läkemedelsanvändning utanför godkänd
produktinformation inom veterinärmedicinen
Artikeln är skriven i samarbete med Jordbruksverket
och Livsmedelsverket.
Det finns inte alltid godkända läkemedel att tillgå för
behandling av djur och av olika skäl kan det finnas
behov av att frångå de rekommendationer som ges i den
godkända produktresumén. Därför ges veterinärer
möjlighet att förskriva även läkemedel som inte är godkända för djurslaget och indikationen i fråga (”kaskadanvändning”) och att vid behov avvika från produktinformationens uppgifter om till exempel dos eller
behandlingstidens längd. I nedanstående artikel diskuterar författaren sådan ”off label-användning” och pekar
på veterinärens möjligheter och ansvar.
Att avvika från produktresumén
När marknadsföringstillstånd för ett läkemedel beviljas bedöms produktens kvalitet, säkerhet och effekt. Det förutsätts
då att läkemedlet kommer att användas på det sätt företaget
avser och detaljer om den godkända användningen presenteras i en produktresumé (Summary of Product Characteristics, SPC). SPC:n är en del av godkännandet och används
som grund för all marknadsföring (till exempel i FASS vet.).
Veterinärer är dock inte begränsade till SPC:n utan kan
förskriva läkemedel med avvikande rekommendationer för
hur de ska användas och även förskriva läkemedel som alls
inte godkänts för djurslaget i fråga i Sverige.
I vissa fall, till exempel för ovanliga tillstånd eller djurslag
som sällan behandlas, kanske det inte finns godkända alternativ på marknaden utan veterinären blir hänvisad till att
förskriva utanför godkänd indikation. Sådan förskrivning
beskrivs i ett EU-direktiv (artikel 10 och 11 av läkemedelsdirektivet 2001/82/EC med ändringar) och går under
smeknamnet ”kaskaden” eftersom det som beskrivs är en
möjlighet att få tillgång till många fler produkter än de
godkända. Dessa artiklar har införlivats i svensk författning
i Statens jordbruksverks föreskrifter (SJVFS 2009:84) om
läkemedel och läkemedelsanvändning, (Faktaruta 1). Föreskriften medger behandling utanför godkänd indikation
men endast undantagsvis. Genom att välja uttryck som
”endast i undantagsfall” markeras att en sådan förskrivning
ska hållas på ett minimum.
För livsmedelsproducerande djur gäller särskilda regler
vid förskrivning utanför godkänd indikation, bland annat
måste den aktiva substansen och alla övriga ingående ingredienser finnas listade i tabell I till Kommissionens förordning
(EG) nr 37/2010 (MRL-förordningen). Vid användning
8
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
enligt ”kaskaden” räcker det med att substansen är inplacerad i listan för ett djurslag. Speciella regler gäller vid användning av hormoner, beta-agonister och tyreostatika, se rådets
direktiv 96/22 med ändringar. För hästar finns också möjlighet att använda ämnen från ”sexmånaderslistan” (Kommissionens förordning [EG] nr 1950/2006) och ytterligare
läkemedel kan användas till häst, under förutsättning att
hästen aldrig går till slakt. Sådan behandling, och att hästen
för all framtid utesluts från livsmedelsproduktion, måste
anges i hästpasset. Vid användning av läkemedel till livsmedelsproducerande djur gäller den karenstid som fastställs
för djurslaget och vävnaden i fråga även vid förskrivning utanför godkänd indikation förutsatt att dygnsdosen och administreringssättet inte ändras. Om karenstid inte fastställts
för djurslaget och administreringssättet i fråga kan man tilllämpa en generell karenstid. En förutsättning är då att substansen är listad i tabell I till 37/2010 (se Faktaruta 2). För
produkter som används på licens (Läkemedelsverkets föreskrifter [LVFS 2008:1] om tillstånd till försäljning av icke
godkänt läkemedel) gäller den karenstid Läkemedelsverket
fastställt.
Användning utanför godkänd produktresumé i Sverige
Varken i Sverige eller i något annat EU-land finns statistik
som tydligt visar hur mycket av användningen som sker
utanför godkänd SPC. Det finns inget regelverk som reglerar
hur och när en veterinär får frångå till exempel godkänd dos
(mer än att karenstiden ska anpassas i förekommande fall, se
Faktaruta 2) utan detta regleras bara av allmänna skrivningar i föreskrifter som handlar om veterinärens yrkesutövning och god veterinär behandlingssed. Den enda möjligheten om man vill bedöma veterinärers följsamhet är att
undersöka i vilken utsträckning de produkter som förskrivs
verkligen är godkända för djur. När det gäller förskrivning
till djur av humanmedicinska produkter finns information
som tyder på generellt god följsamhet. Trots att ett stort
antal produkter försålts under 2010, särskilt till sällskapsdjur
(Tabell I) motsvarar detta endast en relativt liten del av den
totala försäljningen av läkemedel för användning till djur
(Tabell II). Det saknas underlag för att bedöma i vilken
utsträckning användningen av humanläkemedel sker i enlighet med lagstiftarens intention enligt D 9 eller om denna
användning innebär problem. Statistiken omfattar heller
inte veterinärmedicinska läkemedel godkända i annat land
eller ex tempore-beredningar. Inte heller finns uppgifter
om hur ofta veterinären väljer att frångå rekommendationer i godkänd SPC vid förskrivning (till exempel ändrad
dos eller förskrivning på annan indikation).
nyhe ter och r apporter
Tabell I. Antal produkter försålda mot recept (oavsett beredningsform och styrka men exklusive infusioner och
tvättlösningar) enligt Apotekets försäljningsstatistik för 2010.
Djurslag
Human
Veterinär
Totalt
Andel veterinärläkemedel
Hund
628
176
805
22 %
Katt
319
132
452
29 %
Häst
227
173
401
43 %
Nötkreatur
59
158
218
73 %
Får
21
75
97
77 %
Höns
7
31
39
79 %
Gris
23
105
129
81 %
Get
7
36
43
84 %
Tabell II. Antal förpackningar försålda mot recept exklusive infusions- och tvättlösningar, sterilt vatten och Isopto
Maxidex enligt Apotekets försäljningsstatistik för 2010.
Djurslag
Human
Veterinär
Andel veterinärläkemedel
Hund
268 155
752 975
74 %
Katt
49 624
262 191
84 %
Get
12
214
95 %
Häst
13 994
172 721
95 %
Höns
25
1 017
98 %
Får
78
10 157
99 %
Nötkreatur
395
83 678
> 99 %
Gris
431
158 906
> 99 %
”Saknar djurslag”
108 429
1 427 654
93 %
Totalt
465 146
2 881 185
86 %
Medicinska behov
Syftet med att tillåta användning av icke godkända läkemedel
i vissa fall, är att fylla ett medicinskt behov som inte kan
tillgodoses på annat sätt för att minska djurs lidande. Lagstiftaren tycks dock ha förutsatt att denna situation sällan
uppstår vilket inte stämmer helt med verkligheten. Eftersom
Sverige representerar en liten marknad för veterinärläkemedel är det ibland inte ekonomiskt möjligt för företag att hålla
godkända produkter tillgängliga på marknaden. Exempelvis
kan det bedömas vara olönsamt att trycka svenska förpackningar om försäljningsvolymen är liten. Därför finns det terapiområden framför allt inom specialiserad smådjurs- och
hästsjukvård där det saknas godkända behandlingsalternativ.
Veterinärer kan då hänvisas till att förskriva icke godkända
produkter rutinmässigt på daglig basis, vilket naturligtvis
är olyckligt inte minst med tanke på ansvarsfrågan i de fall
en behandling visar sig vara olämplig i det enskilda fallet.
Förskrivning av ett godkänt läkemedel ger veterinären gott
stöd genom den information om läkemedlets effekt och
säkerhet som företagen tagit fram inför godkännandet.
Utan denna information lämnas veterinären ensam i sitt
ställningstagande.
Tyvärr måste vi räkna med att det alltid kommer att saknas
vissa produkter i terapiarsenalen, framför allt för ovanliga
indikationer och djurslag som sällan behandlas. EU-kom-
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
9
nyhe ter och r apporter
missionen har uppmärksammats på att ordvalen i direktivtexten är svårtillämpade då de anger att ”kaskadförskrivning”
bara får ske undantagsvis trots att det uppenbarligen kan finnas behov på daglig basis.
I den EU-gemensamma lagstiftningen finns inga begränsningar för i vilka substanser som får användas till sällskapsdjur.
Som angetts ovan finns dock begränsningar när det gäller
användning av läkemedel till livsmedelsproducerande djur.
Sverige har dock nyligen (på samma sätt som Finland tidigare)
infört begränsningar vad gäller vissa antibiotika som anses
särskilt skyddsvärda inom humanmedicinen. Det rör sig om
en lista substanser som används för att behandla anmälningspliktiga sjukdomar hos människa och där antibiotikaresistens
kan överföras mellan djur och människor. Dessa substanser
listas i bilaga 1 till SJVFS 2009:84; D9 § 4a (Faktaruta 1) och
får endast användas då det föreligger synnerliga skäl).
Nämnas bör också att det är veterinärens ansvar att hålla
sig uppdaterad vad gäller nya läkemedel på marknaden. Exempelvis förskrevs under 2010 över 10 000 förpackningar med
humanläkemedlet Levaxin trots att det numera finns motsvarande läkemedel godkänt till hund, och detta kan inte anses
försvarbart.
Vetenskap och beprövad erfarenhet
Föreskriften som reglerar ”kaskadanvändning” refererar till
behovet av att det finns läkemedel tillgängliga för att behandla vissa sjukdomstillstånd. Det förutsätts att produkter
som godkänns för användning vid en viss sjukdom alltid är
lämpliga för att behandla sjukdomen i fråga och detta stämmer inte alltid med verkligheten. Veterinären väljer inte produkt bara utifrån indikation utan även utifrån verkningsmekanism, säkerhetsprofil etc. Här uppstår ett påtagligt dilemma
till exempel vid förskrivning av antibiotika. Ett exempel: Om
en veterinär vill förskriva på ett sätt som kombinerar god effekt med låg risk för biverkningar och resistensutveckling så
kommer han eller hon kanske att vilja välja penicillin vid en
infektion som efter provtagning visat sig vara orsakad av
känsliga bakterier, eller där man erfarenhetsmässigt vet att
penicillin bör fungera. Om djurslaget är hund eller katt uppstår det dock problem, för någon produkt innehållande penicillin i lämplig oral beredningsform (penicillin V) finns för
närvarande inte godkänd till dessa djurslag. För veterinären
återstår då att använda humanläkemedel. Om de produkter
som finns godkända kan antas ge allvarliga biverkningar eller
terapisvikt kan humanläkemedlet väljas utan att kaskadprincipen sätter hinder i vägen. Detta får anses gälla även när syftet
är att förhindra antibiotikaresistens som i exemplet ovan.
Praktiska överväganden
Det finns ett antal omständigheter som gör att det ibland inte
är praktiskt möjligt att använda godkända läkemedel. Det kan
till exempel vara aspekter på beredningsform, styrka, möjlighet att administrera etc. som förskrivande veterinär tar hänsyn
till. Det är svårt att dra gränsen för när det skulle vara olämpligt att förskriva ett icke godkänt alternativ. Det mest uppenbara exemplet på när sådan förskrivning inte är acceptabel är
när den enda viktiga skillnaden mellan det godkända och det
icke godkända alternativet är priset. Även om det naturligtvis
10
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
uppskattas av djurägare när ett läkemedel är billigare så bidrar
detta till snedvridning av konkurrensen eftersom det premierar det läkemedelsföretag som inte bidragit till att ta fram data
för att säkerställa läkemedlets effekt och säkerhet för djurslaget
och indikationen i fråga.
Alternativa doseringsanvisningar
Det kan finnas skäl för förskrivaren att avvika från rekommenderad dosering. För livsmedelsproducerande djur föreskrivs i LIVSFS 2009:3, ändrad i 2012:8 (H65) (Faktaruta
2), att karenstiden i sådana fall ska förlängas proportionellt,
men i övrigt finns inga rekommendationer för hur veterinärer
ska förhålla sig till doseringsavsnittet i SPC:n. Den veterinär
som önskar ändra doser kan göra det fritt under eget ansvar,
baserat på vetenskap och beprövad erfarenhet. Det finns tillfällen då en högre dos än den godkända kan behövas, till exempel för vissa antibiotika som varit godkända länge och där
SPC:n inte uppdaterats av företaget utan informationen baseras på doser som ansågs lämpliga för många år sedan. Om till
exempel målbakterierna har minskat sin känslighet över tid kan
det vara så att en högre dos ger ett bättre behandlingsresultat.
Svårigheten med antibiotika är också att olika doser kan leda till
olika risknivåer vad gäller antibiotikaresistens och även detta är
veterinärens ansvar att känna till om man förskriver en annan
dos än den godkända. Tyvärr finns det dock i praktiken sällan
bra information tillgänglig som möjliggör för veterinären att
ta sådana hänsyn. Läkemedelsverket har publicerat rekommendationer för dosering av antibiotika till gris och en motsvarande publikation gällande nötkreatur är under utarbetande.
En viktig sak att tänka på är att karenstiden påverkas av
dosen. Inte heller här finns några enkla lösningar. En proportionell förlängning i förhållande till dosökningen är sannolikt
tillräcklig i de flesta fall, men några garantier finns inte för att
resthalterna kommer att understiga gränsvärdet (MRL).
Restriktioner avsedda att minska risken
för antibiotikaresistens
I vissa fall innehåller SPC:n rekommendationer om att antibiotika inte ska användas rutinmässigt. Före godkännandet
görs en riskvärdering avseende antibiotikaresistens och för att
minska sådana risker begränsas godkännandet. Ett exempel är
produkter innehållande tredje generationens cefalosporiner
där det skrivs att:
<Produktnamn> selekterar resistenta stammar såsom bakterier som producerar betalaktamaser med utvidgat spektrum
(ESBL) som kan utgöra en risk för människors hälsa om dessa
stammar sprids till människan, till exempel via livsmedel.
Därför bör användning av <Produktnamn> reserveras för behandling av kliniska tillstånd som har svarat dåligt, eller förväntas svara dåligt (avser mycket akuta fall då behandling
måste inledas utan bakteriologisk diagnos) på förstahandsbehandling. Vid användning av läkemedlet ska hänsyn tas till de
officiella, nationella och lokala riktlinjerna för användning av
antimikrobiella medel. Ökad användning, inklusive användning som avviker från anvisningarna i produktresumén, kan
öka prevalensen av sådan resistens. Om det är möjligt bör <Produktnamn> endast användas baserat på känslighetstest.
nyhe ter och r apporter
<Produktnamn> är avsett för behandling av enskilda djur.
Får inte användas för att förebygga sjukdom eller som en del
av hälsoprogram för besättningar. Behandling av grupper av
djur ska begränsas strikt till pågående sjukdomsutbrott i enlighet med villkoren för godkänd användning.
Inför beslut om behandlingsstrategi är det lämpligt att
överväga förbättring av rutinerna för djurhållningen och ge
stödjande behandling med lämpliga lokala medel (t.ex. desinfektionsmedel).
Motsvarande skrivningar finns för godkända produkter
som innehåller fluorokinoloner. Principer för vad som kan
anses vara acceptabel användning av kinoloner och vissa cefalosporiner under svenska förhållanden finns numera även
listade i D9.
Samtidig användning av flera läkemedel
Det står varje veterinär fritt att bedöma hur många läkemedel
ett visst djur behöver. Men liksom vid användning utanför
godkänd SPC läggs ansvaret på den förskrivande veterinären
när det gäller att bedöma vilka läkemedel som kan ges samti-
digt utan risk för försämrad effekt eller förvärrat biverkningsmönster. Såväl kinetiska som dynamiska läkemedelsinteraktioner måste beaktas och det är sällan den information
som finns i SPC:n är tillräcklig för att veterinären ska kunna
bedöma kombinationens effekt och säkerhet.
Summary
Off label use is and will likely remain an important part of
the use of veterinary medicinal products in Sweden. The veterinarians need to be aware of their increased responsibility
when prescribing medicines which have not been investigated
in appropriately designed clinical trials and approved for use
with a certain indication in the certain animal species. This
includes considerations regarding possible residues in food
of animal origin. Of special importance is to note that approved products should be used when available unless these are
clearly unsuitable e.g. due to experienced intolerance or therapy failure. In case of warnings and other recommendations
e.g. applied to mitigate risk for antimicrobial resistance these
should always be complied with.
Faktaruta 1. SJVFS 2009:84; D9.
1 § En veterinär ska i första hand förskriva och tillhandahålla läkemedel som är godkända i Sverige för aktuellt tillstånd hos det
djurslag som ska behandlas.
2 § I det fall det inte finns något godkänt veterinärmedicinskt läkemedel enligt 1 §, får en veterinär förskriva och tillhandahålla annat
läkemedel för behandling av aktuellt tillstånd. Sådan förskrivning ska göras enligt 3–7 §§ och endast i undantagsfall, för att undvika
att det berörda djuret vållas otillbörligt lidande.
3 § Vid förskrivning och tillhandahållande enligt 2 §, ska veterinären i första hand välja ett veterinärmedicinskt läkemedel som är
godkänt i Sverige för användning på en annan djurart eller för ett annat tillstånd hos samma djurart.
4 § I de fall det vid behandling av aktuellt tillstånd inte finns något läkemedel av det slag som avses i 3 § får veterinären välja ett
1. godkänt humanläkemedel eller
2. veterinärmedicinskt läkemedel som har godkänts i en annan EU-medlemsstat
För att ett sådant läkemedel som avses i första stycket p 2 ska kunna förskrivas eller tillhandahållas ska Läkemedelsverket ha
beviljat licens enligt Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2008:1) om tillstånd till försäljning av icke godkänt läkemedel.
4 a § förskrivning eller tillhandahållande av läkemedel enligt 4 § punkt 1 är inte tillåten för substanser som förtecknas i bilaga 1.
Veterinär får, om det finns synnerliga skäl för behandling av det enskilda djuret och prognosen vid behandling är god, efter tillstånd
från Jordbruksverket behandla djur med läkemedel som innehåller substanser som förtecknas i bilaga 1.
[…]
8 a § Veterinär får endast inleda behandling med antibiotika innehållande kinoloner eller tredje eller fjärde generationens cefalosporiner när mikrobiologisk undersökning och resistensbestämning visar att verksamt alternativ saknas.
Kravet i första stycket gäller inte kinoloner och tredje generationens cefalosporiner
1. vid behandling av sällskapsdjur och häst, om infektionens lokalisation eller sjukdomens art medför att provtagning inte är möjlig
och behandling med annat läkemedel är verkningslös och detta styrks av vetenskap och beprövad erfarenhet.
2. vid behandling av djur som hålls för livsmedelsproduktion, om mikrobiologisk undersökning och resistensbestämning av aktuell
infektion har genomförts på djuret eller i djurgruppen under de senaste sex månaderna, och undersökningen visade att verksamt
alternativ saknas.
3. om man vid akuta livshotande tillstånd inte kan avvakta svaret på den mikrobiologiska undersökningen och resistensbestämningen.
Mikrobiologisk undersökning och resistensbestämning ska göras även om svar inte inväntas innan behandlingen påbörjas enligt st 2 p 3.
Veterinären ska motivera valet av antibiotika i journalen.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
11
nyhe ter och r apporter
Faktaruta 2. LIVSFS 2009:3; ändrad i 2012:8 (H65).
3 § Används en högre dosering av ett läkemedel än vad som anges i de av Läkemedelsverket godkända produktresuméerna
tillämpas en karenstid som förlängs i proportion till höjningen av doseringen.
Vid samtidig behandling med flera läkemedel, som vart och ett åsatts karenstid, eller vid byte av läkemedel under pågående
behandling tillämpas den längsta av karenstiderna för de använda läkemedlen.
4 § Vid behandling med läkemedel som inte har en fastställd karenstid för djurslaget eller behandlingssättet ifråga tillämpas en
karenstid på minst
1. 28 dygn vid slakt,
2. 7 dygn vid tillvaratagande av mjölk och ägg för livsmedelsändamål,
samt
3. 500 dygnsgrader, d °C, vid slakt av fisk (vilket innebär att karenstiden löper ut när summan av dagligen uppmätt vattentemperatur
uppgår till minst 500).
En förutsättning för att tillämpa karenstid enligt första stycket är att den aktiva substansen återfinns i tabell 1 kommissionens
förordning (EU) nr 37/2010 av den 22 december 2009 om farmakologiskt aktiva substanser och deras klassificering med avseende
på MRL-värden i animaliska livsmedel (EUT L15, 20.1.2010, s1 (CELEX 32010R0037).
Karenstiderna enligt första stycket tillämpas även för godkända humanpreparat och ex tempore-beredningar som innehåller en
aktiv substans som återfinns i tabell 1 i bilagan till kommissionens förordning (EU) nr 37/2010. Karenstiden ska reduceras till 0 dygn
för veterinärmedicinska homeopatika för vilka MRL-värde inte krävs enligt den bilagan.
Karenstiden enligt föregående stycken gäller inte om en längre karenstid finns fastställd för läkemedlet.
Gränslandet mellan medicinteknik och läkemedel
Både läkemedel och medicintekniska produkter kan användas för att förebygga och behandla sjukdom hos
människor. Produktens syfte tillsammans med dess huvudsakliga verkan (effekt) avgör vilken lagstiftning som
ska tillämpas. En produkt avsedd för att administrera
läkemedel eller en produkt där en läkemedelskomponent
understödjer den huvudsakliga verkan kan vara medicinteknik. Helhetsbedömningen avgör vilka regulatoriska processer som gäller för att nå marknadstillträde.
Inledning
Medicinteknik innefattar produkter för diagnostisering,
behandling och rehabilitering, som säljs till och används
inom hälso- och sjukvård. Medicinteknik innefattar även ett
stort antal produkter som säljs på internet, apotek och i
dagligvaruhandeln och som riktar sig till privatpersoner,
däribland förbrukningsvaror och självtester. Allt från enkla
förbrukningsvaror, till exempel plåster och katetrar, till
komplicerade högteknologiska utrustningar som datortomografer och dialysatorer är medicinteknik. Oavsett hur
produkterna är utformade eller hur de ska användas är de
grundläggande kraven lika – de ska vara säkra och fungera så
som tillverkaren angivit. En förutsättning för att en medicinteknisk produkt ska få marknadstillträde är att den uppfyller gällande krav. Genom CE-märkningen (gemensam
symbol för flera produktlagstiftningar) intygar tillverkaren
att produkten lever upp till gällande nationell lag och EUlag. För medicintekniska produkter förenade med särskilda
risker, verifieras överensstämmelsen genom tredjepartsgranskning av så kallat anmält organ (en oberoende organi-
12
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
sation som övervakar tillverkningen). Detta förfarande ska
säkerställa hög säkerhet för patienter, vårdpersonal och
andra personer som kommer i kontakt med produkten. CEmärkningen ger också grund för marknadstillträde och är
därmed basen för en effektiv saluföring inom EU.
Gränsdragning mot läkemedel
Syftet med medicintekniska produkter liknar i vissa fall det
för läkemedel och det kan ibland uppstå oklarheter vid
gränsdragning mellan lagstiftningarna. Gemensamt för läkemedel och medicinteknik är att de kan vara avsedda att
förebygga och behandla sjukdom hos människor. Den huvudsakliga verkan (effekten) avgör vilken lagstiftning som
ska tillämpas. Då den huvudsakliga verkan uppnås genom
farmakologiska, immunologiska eller metaboliska medel
omfattas inte produkten av lagstiftningen för medicinteknik
utan sannolikt av läkemedelslagstiftningen. Tillverkaren av
en medicinteknisk produkt har ansvaret för att produkten
uppfyller gällande krav och ska med prekliniska och kliniska
data kunna visa att produktens syfte och huvudsakliga verkan faller under definitionen för medicintekniska produkter.
Det innebär att produkter som näsoljor, lusmedel, sårsalvor,
medel som lindrar hosta etc. kan vara medicinteknik om
tillverkaren har vetenskapliga data som styrker de medicinska påståenden som görs. Att en produkt med medicinskt
syfte saknar farmakologisk, immunologisk eller metabol
verkan betyder inte ovillkorligen att den är en medicinteknisk produkt, då läkemedelslagstiftningen också ska tilllämpas på varor med läkemedelsliknande effekt eller användningsområde. Därtill har läkemedelslagstiftningen
nyhe ter och r apporter
tolkningsföreträde gentemot bland annat den medicintekniska lagstiftningen. Som exempel bedöms alla intravenösa
injektionsmedel oavsett avsedd effekt och alla kontrastmedel
för diagnostisering in vivo (till exempel kontrastmedel för
röntgen och radioaktiva markörer för positronemissionstomografi) vara läkemedel. Den utrustning som används för
diagnostik vid användandet av dessa är däremot medicinteknisk (röntgen, magnetisk resonanstomografi etc.).
Administrering av läkemedel
De regulatoriska processerna för att nå marknadstillträde är
olika beroende på om produkten i sin helhet omfattas av
lagstiftningen för läkemedel eller medicinteknik. En produkt
avsedd för att administrera läkemedel kan vara medicinteknisk eller ett läkemedel beroende på hur den är sammansatt
och hur den ska användas. En tom spruta ska CE-märkas
enligt lagstiftningen för medicintekniska produkter, medan
läkemedlet avsett att administreras ska godkännas enligt
tillämplig procedur för läkemedel. Om tillverkaren däremot
tillhandahåller en förfylld spruta med läkemedel, ska hela
kombinationsprodukten godkännas som läkemedel. Själva
sprutan ska ändå alltid uppfylla de väsentliga krav som ställs
på medicintekniska produkter. Även om medicinteknisk
verkan vanligen uppnås genom fysikaliska medel (mekanisk
påverkan, barriär etc.), kan vissa lösningar vara medicinteknik. Till exempel kan lösningar för spolning av kärlkatetrar,
och även lösningar i kärlkateterlås, vara medicintekniska
produkter då dessa produkter inte är avsedda att injiceras.
Integrerade produkter
Det finns idag många kombinationsprodukter med läkemedel och medicinteknik på marknaden och det sker en snabb
utveckling inom nya tillämpningsområden. Om en medicinteknisk produkt innehåller en läkemedelskomponent som
understödjer den primära verkan, ska produkten CE-märkas
som medicinteknik. En sådan kombinationsprodukt kan
sättas på marknaden först efter det att en läkemedelsmyndighet verifierat kvalitet och säkerhet hos läkemedelskomponenten. Läkemedlets effekt ska då vara underordnad den medicintekniska produktens (till exempel en stent beklädd med
antikoagulantium, bencement som innehåller antibiotika).
Framtida kombinationsprodukter
En snabb utveckling sker inom andra områden än där läkemedel och medicintekniska produkter vanligen kombineras.
Läkemedel för avancerad terapi (till exempel cellterapi, genterapi, vävnadsteknik) som integreras med medicintekniska
produkter eller implanterbara produkter som både kan övervaka och behandla en patient, är exempel på kombinationsprodukter som ställer nya krav på industri, anmälda organ
och berörda myndigheter. Med nya kombinationsprodukter
finns behov av tydliga krav på kliniska studier, kompatibilitets- och stabilitetsstudier, för att säkerställa att endast ändamålsenliga produkter frisläpps på marknaden. Även i framtiden kommer det att vara av största vikt att produkter effektivt
följs upp på marknaden vad gäller olyckor och tillbud (biverkningsrapportering) för att upprätthålla hög säkerhet för
patienter och användare. För mer information om medicinteknik och hur vården kan rapportera avvikelser med medicintekniska produkter, se Läkemedelsverkets webbplats
www.lakemedelsverket.se.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2012 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
13
nyhe ter och r apporter
Florfenikol – nytt antibiotikum för nötkreatur
och grisar på den svenska marknaden
Nu finns två injektionslösningar som innehåller florfenikol
tillgängliga på den svenska marknaden. Artikeln beskriver
detta antibiotikum som tidigare inte funnits godkänt i
någon beredningsform.
Sammanfattning
Florfenikol är aktiv substans i injektionslösningarna Florselect och Norfenikol, vilka båda är generika till Nuflor som är
godkänt i många EU-länder för behandling av luftvägslidanden hos nötkreatur och grisar. Att Florselect och Norfenikol är godkända som generika innebär att Läkemedelsverket inte har utrett produkternas effekt och säkerhet utan
bara bedömt farmakokinetisk likhet med Nuflor (bioekvivalens). Jämförelse mellan farmakokinetiska data och MICdata för aktuella agens antyder att med den godkända dosen
uppnås en exponering som är relativt kortvarig. Det kan
därför ifrågasättas om effektdurationen alltid är tillräcklig
beroende på aktuella agens känslighet och individens farmakokinetik. Florfenikol har ett brett antibiotiskt spektrum
och rekommenderas inte som förstahandsalternativ vid behandling av luftvägslidande hos nöt och grisar.
Mikrobiologiska egenskaper
Florfenikol är ett huvudsakligen bakteriostatiskt antibiotikum som hämmar proteinsyntes genom att binda till ribosomala subenheter hos känsliga bakterier, varvid aminosyror
förhindras att bilda peptidkedjor och proteinsyntesen blockeras. Verkningsmekanismen är samma som för kloramfenikol, och florfenikol har kommit att bli ”veterinärmedicinens
molekyl bland fenikolerna” då kloramfenikol inte kan användas till livsmedelsproducerande djur på grund av risk för
toxiska effekter som inte är dosberoende. Det finns därför
inga gränsvärden för livsmedelsrester (MRL-värden) för
kloramfenikol.
Data som presenterats i samband med en EU-procedur
för en florfenikolinnehållande produkt som inte marknadsförs i Sverige anger känsligheten (MIC) för stammar av
Pasteurella multocida isolerade från grisar i EU under perioden 2000–2010 till 0,0625–2 µg/mL. MIC50 och MIC90
ligger i de flesta rapporter på 0,5 µg/mL och det finns ingen
tendens till minskad känslighet över tid. Detsamma gäller
för Actinobacillus pleuropneumonie där MICrange rapporterats till 0,0625–4 med MIC50 varierande mellan 0,25 och
0,5 samt MIC90 varierande mellan 0,25 och 1 µg/mL. Lik-
nande känslighetsmönster har även rapporterats för Haemophilus parasuis. Motsvarande data för nötkreatur finns
inte presenterade i detalj men det rapporteras att känsligheten
är i samma storleksordning som för grispatogenerna
(MIC< 2 µg/mL) för Mannheimia haemolytica, Pasteurella
multocida, och Histophilus somni. Någon resistens (MIC
> 2 µg/mL) rapporterades inte i samband med denna EUprocedur men resistens av överförbar typ finns beskriven i
EU för aktuella agens (1,2,3).
Farmakokinetik och dosering
Den dos som godkänts för de produkter som marknadsförs i
Sverige motsvarar den dosering som föreslås internationellt,
det vill säga för grisar 15 mg/kg upprepat efter 48 timmar
och för nöt 20 mg/kg upprepat efter 48 timmar. Norfenikol
är även godkänt för att ges som en engångsdos på 40 mg/
kg. Många florfenikolprodukter är framtagna för att kunna
användas antingen som en hög engångsdos eller som en dos
som upprepas en gång efter 48 timmar. Florfenikol är en
huvudsakligen bakteriostatisk substans där det är viktigt att
koncentrationer över lägsta hämmande koncentration (MIC)
bibehålls över tillräckligt lång tid. För att uppnå önskat terapeutiskt resultat får läkemedelskoncentrationerna inte hinna
falla för mycket innan infektionen är bekämpad eller nästa
dos ges. Florfenikol har relativt lång halveringstid men för
att ytterligare förlänga effekten så att behandlingen inte alls
behöver upprepas krävs antingen en mycket hög initial dos
eller en formulering med långsam frisättning av aktiv substans (så kallad modified release formulation). Sådana formuleringar har tagits fram med florfenikol men de finns inte
tillgängliga i Sverige. Både Norfenikol och Florselect är
vanliga injektionslösningar med snabbt upptag. Värdet av
formuleringar med långsammare frisättning har dock ifrågasatts, då de bara tycks ge marginellt längre effektduration
jämfört med konventionella beredningsformer.
Brytpunkten för resistens är satt till 2 µg/mL och det
innebär att läkemedlen bör doseras så att bakterier som är
mer känsliga än så kan behandlas effektivt. Det finns inget
vedertaget sätt att räkna på sambandet mellan kinetik och
känslighet för just florfenikol och de aktuella bakterierna,
men som en enkel jämförelse kan man utgå ifrån att en bakterie med typiskt känslighetsmönster (MIC ≤ 1) måste vara
hämmad under tillräckligt lång tid. Det får inte gå alltför
lång tid efter det att koncentrationerna sjunkit så lågt att
bakterierna kan växa till igen. Som riktvärde kan man upp-
Tabell I. Tillgängliga farmakokinetiska data för produkterna på den svenska marknaden.
a
Djurslag
Dos
Cmax
Tid > MIC 1 µg/mL (medelvärde)
T½
Gris
15 mg/kg im
3,8–13,6 µg/mL a
Ca 12–24 ha
33,5 hb
Nöt
20 mg/kg
3,8 µg/mL
Ej angivet (C24 = 0,7–1,4 µg/mL) ab
18,3 ha
Nöt
40 mg/kg
5 µg/mL
Ej angivet (C24 = 2 µg/mL) a
18,3 ha
Norfenikol SPC.
Florselect SPC.
b
14
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
nyhe ter och r apporter
skatta att subterapeutiska koncentrationer under > 8 timmar
kan innebära risk för bakterietillväxt.
Vid dosering varannan dag bör därför koncentrationerna
ligga över MIC i åtminstone 40 timmar (48 minus 8 timmar) för att det inte ska bli för långt glapp i den terapeutiska
exponeringen mellan doserna. Med detta räknesätt kan det
ifrågasättas om de plasmakoncentrationer som erhålls med
de i Sverige godkända produkterna är tillräckliga. De angivna värdena i tabellen avser total koncentration. De värden
på plasmakoncentration som bör användas för att jämföra
med MIC-värden i det här fallet är den fria fraktionen men
eftersom proteinbindningsgraden är låg (13 % hos nötkreatur [4]) kan dessa värden för plasmakoncentration anses relevanta att jämföra med MIC-data. Uppgifter om aktiva
koncentrationer vid tidpunkten 40 timmar efter administrering (grisar 15 mg/kg respektive nöt 20 mg/kg) saknas
men ut-ifrån de värden som redovisas kan man uppskatta att
terapeutiska koncentrationer (> 1 µg/mL) inte upprätthålls
tillräckligt lång tid i de djur som har lägst plasmakoncentration. Kinetikdata representerar medelvärde vilket innebär
att ungefär hälften av djuren har plasmakoncentrationer som
ligger under dem som redovisats i Tabell I. För många individer kommer då tiden över MIC att bli betydligt kortare än
40 timmar.
Norfenikol är även godkänt för engångsbehandling av
nötkreatur med luftvägsinfektioner med en högre dos
(40 mg/kg). Den dosen ger en längre tids exponering som
bör ställas i relation till hur lång tid bakterierna behöver utsättas för antibiotika för att infektionen ska läkas. Den tiden
beror på sjukdomens svårighetsgrad men får antas vara minst
tre dygn om man utgår ifrån hur långa behandlingstider som
tillämpas då antibiotika administreras upprepade gånger
eller via foder/vatten (5). Med en halveringstid på 18 timmar kommer koncentrationerna i de flesta individer att ha
fallit till långt under 1 µg/mL efter tre dygn.
Effekt
De båda svenska produkterna Florselect och Norfenicol har
godkänts då de visar bioekvivalens mot Nuflor. Såväl Cmax
(maximala plasmakoncentrationer) som AUC (total exponering för florfenikol i plasma) var lika och därmed kan slutsatsen dras att de båda generika har samma effekt och säkerhetsmönster som referensprodukten. Inga nya kliniska
studier har utförts. Det är möjligt att få godkännande för ett
marknadsföringstillstånd för ett generikum till en referensprodukt som finns godkänd i ett annat EU-land. Detta är en
öppning i lagstiftningen avsedd att möjliggöra för förskrivare i ett EU-land att få tillgång till produkter som funnits
länge på marknaden i andra medlemsländer men där det ti-
digare inte funnits företag som varit intresserade av marknadsföring. Det förutsätts att produkter som bedömts säkra
och effektiva i ett land vid ett tillfälle också kommer att vara
det på en ny marknad. I fallet Nuflor finns det mycket få
publicerade studier som utvärderar effekten. Den kliniska
dokumentation som ligger till grund för godkännandet i
de medlemsländer som beviljat marknadsföringstillstånd
ligger långt tillbaka i tiden och är inte tillgänglig för Läkemedelsverket.
Florfenikol är ett av flera antibiotika på den svenska marknaden med effekt vid luftvägsinfektioner hos grisar och nöt.
I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Dosering
av antibiotika till gris (5) beskrivs penicillinprokain som
förstahandsval vid luftvägsinfektioner. Amoxicillin och tetracyklin beskrivs som andrahandsval för svenska förhållanden på grund av att dessa har bredare antibakteriellt spektrum. Florfenikol beskrivs inte i rekommendationen men får
anses tillhöra den kategori läkemedel som på grund av sitt
breda spektrum inte ska användas som förstahandsval. Rekommendationer är under utarbetande för nöt och behandlingsprinciperna liknar dem för grisar.
Säkerhet
Antalet rapporterade biverkningar för originalprodukten
Nuflor är lågt. De allvarliga biverkningarna begränsar sig
huvudsakligen till anafylaktiska reaktioner efter injektion. I
toleransstudier har även dokumenterats gastrointestinala
störningar såsom diarré och perianal blödning/ödem. Säkerheten har bedömts vid godkänd dosering. Säkerhetsprofilen vid en eventuell högre dosering är inte känd.
Slaktkarenstiden för Florselect vid godkänd dosering är
30 dagar (nöt) respektive 18 dagar (grisar). Motsvarande
siffror för Norfenikol är något längre (nöt 20 mg/kg: slakt
39 dagar, nöt 40 mg/kg: 44 dagar, grisar 22 dagar) beroende på de data företagen presenterade inför godkännandet.
Några karenstider för högre dosering har inte fastställts.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Katsuda K, Kohmoto M, Mikami O, et al. Plasmid-mediated florfenicol
resistance in Mannheimia haemolytica isolated from cattle. Veterinary
Microbiology 2012;155:444–7.
Kehrenberg C, Wallmann J, Schwarz S. Molecular analysis of florfenicol-resistant Pasteurella multocida isolates in Germany. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008;62:951–5.
Kadlec K, Kehrenberg C, Schwarz S. Efflux-mediated resistance to
florfenicol and/or chloramphenicol in Bordetella bronchiseptica:
identification of a novel chloramphenicol exporter. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2007;59:951–5.
D C Plumb. Veterinary drug handbook. Iowa state university press. 3rd
edition 1999;page 326–8.
www.lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/behandlingsrekvet/Rek%20-%20dosering%20av%20antibiotika%20till%20gris.pdf.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
15
o b s e r va n da
f r åg o r t ill l ä k e m e d e l s v e r k e t
Läsarenkät
Hjälp oss med att svara på några
frågor om vår tidskrift
Information från Läkemedelsverket
Enkäten hittar du på
www.lakemedelsverket.se/lasarenkat
20
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012 • 2 9
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012 • 21
?
f r åg o r t ill l ä k e m e d e l s v e r k e t
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några
frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av.
Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen
helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon
0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.
I förra numret av Information från Läkemedelsverket skrev
vi bland annat om delbara tabletter och farmacevtiska
hjälpämnen. Artiklarna gav upphov till följdfrågor om det
går att krossa en delbar tablett, och om hur natriumhalt
deklareras.
Går tabletten att krossa?
I stort sett gäller samma principer för krossning som för
delning av tabletter. Enterotabletter och depottabletter ska
inte krossas även om tabletten har skåra och är delbar. Detsamma gäller om läkemedlet har ett snävt terapeutiskt intervall och om den aktiva substansen är mycket potent eller
toxisk (till exempel medför krossning av cytostatika i tablettform risk för oönskad exponering). Man bör även ta hänsyn
till om pulvret smakar illa, och man bör ta ställning till risken
att patienten inte får i sig hela dosen.
I oktober 2012 anordnade Läkemedelsverket ett expertmöte för att ta fram ett rekommendationsdokument om administrering av läkemedel via sond. Rekommendationen ska
enligt plan publiceras under våren 2013, och då tar vi åter
upp frågan om krossning/delning av tabletter.
Hur mycket natrium innehåller brustabletterna?
Vid vård av patienter med rubbad natriumbalans vore
det värdefullt om natriumhalten i mmol angavs i
läkemedlets innehållsförteckning.
Natrium är ett av de hjälpämnen för vilka innehållet ska deklareras i produktresumén (avsnitt 2) om läkemedlet innehåller
en mängd av 1 mmol (motsvarande 23 mg) eller mer. Information om natriuminnehållet ska även finnas i bipacksedeln.
För läkemedel som administreras peroralt brukar natriumhalten ofta anges i mg, vilket innebär att en omräkning till
mmol kan vara nödvändig.
Utomlands kan man få långa antibiotikakurer
mot borreliainfektioner. Varför rekommenderas
tre veckors behandling i Sverige?
Våra rekommendationer togs fram vid ett expertmöte våren
2009. Mötesdeltagarna enades om att behandlingstiden vid
påvisad infektion bör vara 10–21 dagar. Det fanns inte vetenskapliga belägg för bättre effekt av längre behandling.
Under hösten 2012 inledde Smittskyddsinstitutet (SMI)
en utredning om borreliainfektioner.
Utredningen berör särskilt diagnostik av borreliainfektion
och kommer enligt den preliminära planeringen att fokusera
på svensk och officiell europeisk referensmetodik, men även
ta hänsyn till eventuella nya möjligheter till diagnostik.
Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU)
startar också en utredning, samordnad med SMI, som syftar till en systematisk litteraturgenomgång om behandling
av borreliainfektioner. Denna genomgång beräknas vara
klar hösten 2013.
Dessa båda utredningar kompletterar varandra. Läkemedelsverket följer dem och resultaten de kommer fram till
inför en eventuell revidering av de nuvarande behandlingsrekommendationerna, som publicerades i nummer 4/2009 av
Information från Läkemedelsverket. De är även publicerade
på vår webbplats www.lakemedelsverket.se under fliken
Hälso- & sjukvård och sedan Behandlingsrekommendationer.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
17
n y r e ko m m e n dat i o n
Handläggning av faryngotonsilliter
i öppenvård
– ny rekommendation
Läkemedelsverket och Smittskyddsinstitutet anordnade den 19–20 september 2012 ett expertmöte där nedanstående
rekommendationer för handläggning av faryngotonsillit utarbetades.
Dessa rekommendationer avser i första hand handläggningen av patienter utan allvarlig underliggande sjukdom i öppenvård.
Rekommendationerna är avsedda som beslutsstöd till sjukvården och behandlande läkare men ersätter inte den kliniska
bedömningen av en individuell patient.
Huvudbudskapen i rekommendationerna kan sammanfattas på följande sätt:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Virusinfektioner är den vanligaste orsaken till faryngotonsillit, framför allt om patienten samtidigt har snuva och hosta.
Etiologisk streptokockdiagnostik (t.ex. snabbtest) bör undvikas i dessa fall.
Klinisk undersökning och bedömning utförd av läkare ska alltid föregå eventuellt beslut om snabbtest för påvisande
av grupp A-streptokocker (GAS) i svalget.
Indikation för snabbtest hos vuxna och barn ≥ 3 år föreligger om tre eller fyra kriterier enligt Centor uppfylls, dvs. feber
≥ 38,5 grader, ömmande käkvinkeladeniter, beläggningar på tonsiller (vuxna) eller rodnade, svullna tonsiller (barn
3–6 år) samt frånvaro av hosta.
Hos barn < 3 år är halsinfektion orsakad av GAS mycket ovanlig varför annan diagnos bör övervägas.
Antibiotikabehandling bör föregås av ett positivt snabbtest samtidigt med minst tre uppfyllda Centorkriterier.
Vid negativt snabbtest för grupp A-streptokocker (GAS) rekommenderas symtomatisk behandling vid behov.
Vid kraftig allmänpåverkan bör patienten remitteras akut till sjukhus, oberoende av resultat av snabbtest.
Vid antibiotikabehandling är penicillin V förstahandsalternativ:
– Vid penicillinallergi ges klindamycin – speciellt vid risk för typ 1-reaktioner.
– Vid recidivinfektioner ges klindamycin alternativt cefadroxil.
Vid tre till fyra tonsilliter per år, oberoende av etiologi, kan tonsillektomi övervägas, men först efter det att behandling
med klindamycin eller cefadroxil har utvärderats.
Att tänka på vid första kontakt med patient med halsont (t.ex. vid telefonrådgivning)
Alla patienter som kontaktar sjukvården behöver få en bedömning av sjukdomstillståndet, information om förväntat förlopp,
om vad man kan göra för att lindra symtomen och vad som bör föranleda ny kontakt med sjukvården.
Patienter med akuta symtom på ont i halsen, dvs. ont varje gång de sväljer men utan tecken på en virusorsakad övre luftvägsinfektion som t.ex. snuva, hosta och nästäppa bör bedömas av en läkare inom 1–(2) dygn.
Kraftig allmänpåverkan, uttalad smärta, svårigheter att svälja, andas, gapa och/eller diarré och kräkningar, bör föranleda
akut undersökning då det kan tyda på allvarlig infektion.
Bakgrund
Den 19–20 september 2012 anordnade Läkemedelsverket
och Smittskyddsinstitutet ett expertmöte med syfte att
uppdatera behandlingsrekommendationerna från 2001 avseende handläggning av faryngotonsilliter inom öppenvården. I olika länders rekommendationer anvisas olika sätt att
handlägga patienter med faryngotonsillit. Vissa länder bedömer faryngotonsillit som en i stort sett självläkande sjukdom, där risken för allvarlig komplikation är liten. Andra
18
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
länder, där reumatisk feber är vanligare, rekommenderar
antibiotikabehandling vid faryngotonsillit.
Faryngotonsillit (halsfluss) innebär en inflammation i
svalgregionen med rodnad och/eller svullnad i farynx och/
eller tonsiller, med eller utan beläggningar. Dessutom föreligger vanligtvis halsont eller sväljningssmärtor samt feber.
Detta kan förekomma med eller utan andra samtidiga symtom på luftvägsinfektion. Faryngotonsillit är en av de vanligaste infektionsdiagnoserna i svensk primärvård och upp-
n y r e ko m m e n dat i o n
skattas årligen leda till cirka 370 000 läkarbesök. Olika
luftvägsvirus är vanligaste sjukdomsagens hos patienter som
söker för halsont (Evidensgrad 2a). Vilken infektionsorsak
som är vanligast varierar dock beroende på patientens ålder
och symtombild samt på den lokala epidemiologiska situationen. De bakteriella orsakerna till faryngotonsillit domineras
helt av grupp A-streptokocker (GAS).
Historiskt sett har risken för immunologiska komplikationer varit ett starkt motiv för att antibiotikabehandla GASorsakad faryngotonsillit. Frekvensen av akut reumatisk feber
och njurinflammation (glomerulonefrit) är sedan lång tid
mycket låg i Sverige (Evidensgrad 3a).
Peritonsillit (halsböld) är oavsett genes den vanligaste
purulenta komplikationen till faryngotonsillit och har i en
metaanalys från Cochrane angivits till cirka 2 % (Evidensgrad
1b). Risken för att utveckla peritonsillit kan minskas med
antibiotikabehandling (Evidensgrad 1a). Peritonsillit kan
utvecklas även efter en faryngotonsillit som inte orsakas av
GAS (Evidensgrad 1b). Incidensen av retro/parafaryngeal
abscess, en ovanlig men mycket allvarlig komplikation som
framför allt drabbar vuxna, har av okänd anledning ökat
under de senaste tio åren (från 94 fall 2001 till 180 fall 2010)
enligt Socialstyrelsens slutenvårdsregister. Ökningen har
framförallt skett i åldrarna över 35 år. För vidare analys, se
w w w.smi.se/amnesomraden/antibiotikaresistens/behandlingsrekommendationer.
Fusobacterium necrophorum är en anaerob bakterie som
orsakar Lemierres syndrom. Detta mycket ovanliga syndrom
kännetecknas av halsinfektion som kompliceras av vena jugularis-tromboflebit och septiska embolier. En inte alltid vårdkrävande faryngotonsillit föregår ofta sepsisinsjuknandet
med fyra till åtta dagar. Det är idag oklart om antibiotikabehandling av faryngotonsillit leder till minskad förekomst av
Lemierres syndrom.
GAS är en av de mest virulenta humanpatogena mikroorganismerna och kan orsaka ett antal allvarliga tillstånd,
framförallt sepsis, nekrotiserande fasciit och Streptococcal
Toxic Shock Syndrome (STSS). Invasiv sjukdom föregås
dock sällan av klinisk faryngotonsillit eller bärarskap (Evidensgrad 2c). Incidensen av invasiv GAS-infektion ökar med
stigande ålder (medianålder > 60 år). Se vidare www.smittskyddsinstitutet.se/statistik/betahemolyserande-streptokocker-grupp-a-gas/.
De flesta allvarliga komplikationer/infektioner kan i
praktiken inte förebyggas. Majoriteten av dessa, till exempel
peritonsilliter (många föregås inte av tidigare läkarbesök för
halsont) samt invasiva GAS-infektioner, måste misstänkas
när de inträffar, dvs. man måste vara lyhörd för symtom som
kan tyda på komplikation/allvarlig infektion med eller utan
samtidiga halssymtom. Se Faktaruta 2.
rekt provtagningsteknik. Prov för odling och antigentest bör
tas av läkare som är väl förtrogen med provtagningsmetodiken, lämpligen i anslutning till undersökning av svalget.
Svalgprov ska tas i god belysning, till exempel med pannlampa. Provtagningspinnen pressas mot tonsillytorna och
förs uppåt och neråt på båda tonsillerna, men utan att pinnen
vidrör tunga eller uvula.
Snabbtest kan användas med bibehållen sensitivitet och
specificitet vid misstänkt recidivtonsillit (Evidensgrad 2b).
Den höga förekomsten av asymtomatiska bärare av GAS
innebär att det diagnostiska värdet av ett positivt test för
GAS (snabbtest eller odling) är betydligt lägre hos förskolebarn än hos vuxna.
Laboratoriediagnostik
CRP och LPK saknar värde i diagnostiken av okomplicerad
faryngotonsillit då även virusfaryngotonsilliter kan ge förhöjda värden. LPK, B-celler och leverprover kan dock vara
till hjälp i diagnostiken av mononukleos, liksom snabbtest
för heterofila antikroppar. Testerna har relativt hög specificitet medan sensitiviteten är cirka 70 % och det tar fem till sju
dagar med symtom innan testen blir positivt. Specifik EBVserologi rekommenderas i oklara fall. Flertalet mikrobiologiska laboratorier saknar för närvarande diagnostik för övriga
virus som kan orsaka faryngotonsillit, till exempel adenovirus.
Kliniska tecken och fynd
Diagnostiken vid faryngotonsillit inriktas i första hand på att
identifiera GAS-orsakad faryngotonsillit eftersom antibiotikabehandling visats påverka sjukdomsförloppet positivt vid
denna etiologi (Evidensgrad 1a). Genom att väga samman
olika kliniska tecken och symtom ökar sannolikheten för en
etiologisk diagnos med avseende på GAS. Det mest använda
instrumentet i detta avseende är Centorkriterierna (Faktaruta
1). Ju fler Centorkriterier som är uppfyllda, desto mer sannolik är förekomst av GAS i svalgodling (Evidensgrad 2b).
Faktaruta 1. I studier använda diagnostiska
kriterier vid halsont (enligt Centor).
Sannolikheten för positiv GAS-odling är högre ju fler
kriterier som uppfylls.
•
•
•
•
Feber ≥ 38,5 grader
Ömmande käkvinkeladeniter
Beläggningar på tonsillerna*
Frånvaro av hosta
*hos barn 3–6 år räcker inflammerade (rodnade och svullna)
tonsiller för poäng.
Diagnostik vid faryngotonsillit
Mikrobiologisk diagnostik
Svalgodling är referensmetodik för att påvisa GAS. Kommersiella antigentest/snabbtest har dock god specificitet och
sensitivitet för påvisning av GAS (Evidensgrad 2b) hos såväl
patienter med GAS-orsakad klinisk infektion som hos asymtomatiska bärare och testet blir tidigt positivt vid förekomst
av GAS. Båda metodernas sensitivitet förutsätter dock kor-
Tecken på allvarlig sjukdom
Patienter med symtom som kan tyda på allvarlig sjukdom
och annan diagnos än faryngotonsillit (se Faktaruta 2) bör
handläggas akut.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
19
n y r e ko m m e n dat i o n
Faktaruta 2. Symtom/fynd som kan indikera
allvarlig infektion hos patienter med eller utan
halsont.
Dessa symtom är oberoende av uppfyllda Centorkriterier
och resultat av snabbtest för GAS, och bör föranleda akut
handläggning och ställningstagande till akut remiss till
sjukhus.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Uttalad allmänpåverkan eller konfusion (invasiv
sjukdom)
Andningssvårigheter (epiglottit)
Svårigheter att svälja saliven (epiglottit)
Ensidig kraftig halssmärta (peritonsillit, retro/
parafaryngeal abscess)
Svår halssmärta med normalt svalgstatus (retro/
parafaryngeal abscess, epiglottit)
Svårt att gapa (peritonsillit, retro/parafaryngeal
abscess)
Mycket svår lokal smärta på hals, bål eller extremiteter
(fasciit)
Buksymtom: diarré och kräkningar (på grund av
toxinpåverkan av GAS)
Membraner på och utanför tonsiller (difteri)
Klinisk handläggning av barn och vuxna
med faryngotonsillit
Vilka patienter har nytta av antibiotikabehandling
vid faryngotonsillit?
Den absolut vanligaste bakteriella orsaken till faryngotonsillit är GAS. Därför är målsättningen med handläggningen av
faryngotonsillit att identifiera de patienter som har en infektion orsakad av GAS och värdera om fördelarna med antibiotikabehandling överväger nackdelarna. Enbart klinisk
undersökning kan inte identifiera GAS-orsakad faryngotonsillit, samtidigt som den mikrobiologiska diagnostiken försvåras av att asymtomatiskt bärarskap av GAS är vanligt förekommande, speciellt hos barn.
Det är angeläget att undvika att antibiotikabehandla de
patienter som har halsinfektioner orsakade av virus. Oftast,
men inte alltid, har virusinfekterade patienter samtidig förekomst av multifokala symtom såsom snuva, nästäppa, hosta,
heshet, mun-svalgblåsor eller konjunktivit.
Figur 1. Handläggning av barn ≥ 3 år och vuxna med anamnes och klinisk bild talande för faryngotonsillit. Vid avvikande klinisk status eller allmänpåverkan, överväg andra diagnoser, vidare
utredning. Vid kraftig allmänpåverkan: akut remiss till sjukhus. Hos barn < 3 år finns sällan skäl för
GAS-diagnostik då streptokockorsakad halsinfektion är mycket ovanligt.
Diagnostiska kriterier
1. Feber > 38,5 grader
2. Ingen hosta
3. Förstorade, ömmande lymfkörtlar i käkvinklarna
4. Beläggning på tonsillernaa
0–2 kriterier
3–4 kriterier
NEJ
Bedömer du att fördelarna med antibiotika
överväger vid positivt snabbtest för GAS?
JA
Ta snabbtest för GAS
Inget snabbtest för GAS
NEGATIVTb
Symtomatisk behandling
vid behov
Symtomatisk behandling
vid behov
POSITIVT
Antbiotika och vid behov
symtomatisk behandling
Barn 3–6 år utvecklar ytterst sällan beläggningar på tonsillerna orsakade av GAS. Rodnade, svullna tonsiller kan användas
synonymt till beläggningar i denna åldersgrupp.
b
Negativt test för GAS kan förväntas hos cirka 50 % av patienterna med ≥ 3 Centorkriterier.
a
20
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
n y r e ko m m e n dat i o n
Barn < 3 år
Hos barn under tre års ålder beror inflammation i svalg och/
eller tonsiller i de allra flesta fall på en virusinfektion. GAS
som orsak till patientens symtom förekommer bara i några
enstaka procent av fallen (Evidensgrad 2b). Samtidig förekomst av snuva, nästäppa, hosta, ögoninflammation och/
eller mun-svalgblåsor talar starkt för virusorsakad sjukdom.
Vid verifierad streptokockinfektion i familjen är det motiverat att testa även små barn med feber och luftvägssymtom
för GAS. Matningssvårigheter är vanligt hos små barn med
luftvägsinfektioner. Detta kan vara ett uttryck för nedsatt
aptit på grund av feber och allmänpåverkan, men också för
smärta vid sväljning, ofta orsakat av en virusfaryngit.
(Faktaruta 1, Evidensgrad 1b). Symtomtiden förkortades
med < 1 dygn om patienter med enbart halsont inkluderades
även om GAS påvisats (Evidensgrad 1b). Det är sannolikt att
effekten av antibiotika ökar vid en mer uttalad klinisk bild.
I Figur 1 (algoritmen) beskrivs rekommenderade ställningstaganden till provtagning och antibiotikabehandling
vid faryngotonsillit hos barn från tre års ålder och hos vuxna.
Barn 3–6 år
Liksom hos vuxna saknas specifika symtom eller undersökningsfynd som är klart utslagsgivande för diagnosen streptokockorsakad faryngotonsillit (Evidensgrad 2a). Beläggningar
av tonsillerna orsakade av GAS förekommer ytterst sällan i
denna åldersgrupp (Evidensgrad 2b). Precis som för yngre
barn talar andra samtidigt debuterande luftvägssymtom
såsom snuva, hosta, heshet och/eller mun-svalgblåsor starkt
för virusorsakad sjukdom.
•
Handläggning av faryngotonsillit vid
försämring/utebliven förbättring
– differentialdiagnostik
•
•
•
•
Barn > 6 år och vuxna
Oberoende av om antibiotikabehandling sätts in eller inte blir
flertalet av patienterna med faryngotonsillit med samtidig växt
av GAS symtomfria inom en vecka (Evidensgrad 1a).
Ett antal placebokontrollerade studier har visat att antibiotikabehandling kan förkorta symtomdurationen vid faryngotonsillit med 1–2,5 dygn om GAS konstaterats hos
patienten och minst tre av fyra Centorkriterier uppfylls
Patient som försämrats bör bedömas av läkare. Patient
som utvecklat en peritonsillit bör handläggas av ÖNHspecialist.
Utebliven förbättring inom tre dagar bör föranleda en
ny kontakt med vården oberoende av om patienten fått
antibiotika eller inte.
Virusinfektioner, t.ex. adenovirus eller mononukleos,
är de vanligaste orsakerna till utebliven förbättring och
negativt snabbtest för GAS.
Mindre vanliga orsaker är grupp C- eller G-streptokocker (GCS respektive GGS). Överväg svalgodling
med fråga om GAS, GCS eller GGS.
GAS är alltid känsliga för betalaktamantibiotika (penicilliner och cefalosporiner) varför terapisvikt, dvs. bristande
klinisk effekt under pågående behandling beroende på
penicillin- eller cefadroxilresistens, inte förekommer. Vid
terapisvikt bör därför, utöver annan möjlig etiologi,
också patientens följsamhet till behandlingen värderas.
Terapisvikt på grund av makrolid- eller klindamycinresistens kan däremot förekomma och då bör terapibyte
ske efter odling och resistensbestämning.
Sammanfattning av handläggning av faryngotonsilliter i öppen vård
• Talar anamnesen för en bakteriell faryngotonsillit eller virusorsakad luftvägsinfektion?
• En klinisk undersökning ska alltid föregå eventuell etiologisk diagnostik för GAS:
1. Vanliga symtom vid en virusorsakad luftvägsinfektion är t.ex. snuva, hosta, heshet eller mun-svalgblåsor. Undvik
etiologisk streptokockdiagnostik vid dessa symtom.
2. Vanliga symtom vid faryngotonsillit är halsont och sväljningssmärtor samt feber.
3. Vanliga fynd vid faryngotonsillit är rodnad och/eller svullnad i farynx och/eller tonsiller med eller utan beläggningar.
4. Vid avvikande symtom/klinisk status, överväg andra diagnoser, t.ex. peritonsillit.
• Ta först ställning till om fördelarna med antibiotikabehandling överväger nackdelarna för den enskilda individen, innan
du tar ställning till etiologisk diagnostik, t.ex. snabbtest för GAS.
• Använd Centorkriterierna för att värdera behovet av GAS-diagnostik vid faryngotonsillit hos patienter ≥ 3 år.
1. Hos barn 3–6 år ersätts beläggningar på tonsillerna av rodnad/svullna tonsiller som Centorkriterium.
2. Snabbtest för GAS kan motiveras om det uppfylls minst tre Centorkriterier.
• Vid positivt snabbtest för GAS samtidigt med minst tre uppfyllda Centorkriterier rekommenderas antibiotikabehandling.
• Vid negativt snabbtest för GAS rekommenderas symtomatisk behandling vid behov. Överväg diagnostik för mononukleos.
• CRP kan inte skilja mellan bakteriell eller virusorsakad faryngotonsillit.
• Hos barn < 3 år finns sällan skäl för GAS-diagnostik då streptokockorsakad halsinfektion är mycket ovanligt.
• Informera patienten om normalförloppet vid faryngotonsillit, oberoende av om antibiotika förskrivits eller inte. Ny
kontakt bör ske vid försämring eller utebliven förbättring inom tre dagar.
• Hos patienter med nedsatt immunförsvar (t.ex. vid immunsupprimerande behandling) kan symtomen vara mindre uttalade
och handläggning bör ske i samråd med behandlande läkare.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
21
n y r e ko m m e n dat i o n
•
Diagnostik för mer ovanlig etiologi innefattar Arcanobacterium hemolyticum, Fusobacterium necrophorum,
atypiska bakterier som Mycoplasma pneumoniae, difteri
eller angina Vincenti. Eftersom alla laboratorier inte
utför diagnostik för dessa ovanligare patogener krävs
specifik frågeställning på remissen och ibland måste
speciellt provtagningsmaterial användas. Gonokockinfektion, syfilis och primär HIV-infektion kan, liksom
malignitet och blodsjukdom, debutera med faryngotonsillitliknande bild och bör finnas med som tänkbar
differentialdiagnos, liksom vissa autoinflammatoriska
tillstånd som t.ex. PFAPA (Periodisk feber, Adenopati,
Faryngit, Aftösa sår). PFAPA är en ovanlig, oftast hos
mindre barn, återkommande sjukdom med feber och
svalgsymtom där det kan finnas indikation för tonsillektomi.
Recidiv
Mindre än 10 % av dem som behandlas med penicillin V får
en ny streptokockorsakad faryngotonsillit inom en månad
(Evidensgrad 2b). Recidiv, här definierat som återinsjuknande inom en månad efter tidigare insjuknande, bör verifieras med odling eller snabbtest. Penicillin V är olämpligt
om det ges vid den första behandlingen – såvida inte patienten visat dålig följsamhet till tio dagars behandling med
penicillin V – eftersom risken för förnyat recidiv är påtagligt
ökad (Rekommendationsgrad A). Istället bör klindamycin
eller cefadroxil väljas (Evidensgrad 1b). Ett återinsjuknande
senare än en månad efter föregående episod ska handläggas
på samma sätt som en primärinfektion.
Vid upprepade recidiv är det angeläget att försöka kartlägga
eventuella smittkällor i patientens närmaste omgivning och
kontrollodla misstänkta fall. Streptokocker kan finnas i hudförändringar som sår, eksem och impetigo, men också orsaka perianal dermatit eller vaginit och hos små barn vulvit.
Upprepade faryngotonsilliter
Vid upprepade tonsilliter (tre till fyra per år), oavsett etiologi, kan tonsillektomi övervägas. Inför ställningstagande
till tonsillektomi ska alltid klindamycin- eller cefadroxilbehandling först ha prövats om det rör sig om verifierad GASinfektion.
Tonsillektomi
Ungefär 12 500 tonsilloperationer utförs årligen i Sverige,
varav cirka hälften på grund av infektionstillstånd i halsmandlarna, framför allt upprepade tonsilliter. Tre till fyra
tonsilliter per år utgör indikation för tonsillektomi. Det betonas att symtom från tonsilliten ska vara så besvärande att
infektionen påverkar patientens förmåga till dagliga aktiviteter. Rekommendationerna avseende val av antibiotika ska
ha följts och försök till smittspårning ska ha utförts för att
förhindra ytterligare återfall. Länk: www.socialstyrelsen.se/
riktlinjer/nationellamedicinskaindikationer. Data från ett
svenskt kvalitetsregister och från en Cochranerapport visar
att tonsillektomi är ett ingrepp som ger en mycket hög patientnöjdhet och minskar antalet ytterligare infektioner men
som ska ske på strikta indikationer då ingreppet är förenat
med risker per- och postoperativt.
Farmakologisk behandling
Symtomatisk behandling
Samtliga patienter med uttalade symtom bör rekommenderas symtomlindrande behandling vid behov, i form av paracetamol, ibuprofen eller acetylsalicylsyra. Kortikosteroider
rekommenderas inte som symtomatisk behandling i primärvården (Rekommendationsgrad D).
Antibiotikabehandling vid streptokockorsakad
faryngotonsillit
Vid primärinfektion av GAS rekommenderas penicillin V
(fenoximetylpenicillin) i tio dagar till vuxna och barn (Rekommendationsgrad A). Vid penicillinallergi rekommenderas klindamycin (Rekommendationsgrad A). Vid recidiv rekommenderas klindamycin eller cefadroxil då dessa medel
visat en klart bättre effekt avseende antalet recidiv än penicillin (Rekommendationsgrad A). Makrolider rekommenderas i normalfallet inte vid behandling av streptokockorsakad
faryngotonsillit, på grund av risk för resistens, biverkningsprofil och risk för interaktioner (Rekommendationsgrad D).
Tabell I. Antibiotika och rekommenderade doseringsregimer.
22
Primärinfektion
Recidiv
Penicillin V
Klindamycin
Vuxna: 1 g × 3, 10 dagar
Vuxna: 300 mg × 3, 10 dagar.
Barn: Penicillin V 12,5 mg/kg kroppsvikt × 3, 10 dagar
Barn: Klindamycin 5 mg/kg kroppsvikt × 3, 10 dagar
Vid penicillinallergi
alternativt
Klindamycin:
Cefadroxil, om inte typ 1-allergi föreligger
Vuxna: 300 mg × 3, 10 dagar
Vuxna: 500 mg × 2, 10 dagar
Barn: 5 mg per kg kroppsvikt × 3, 10 dagar
Barn: 15 mg per kg kroppsvikt × 2, 10 dagar
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
n y r e ko m m e n dat i o n
Biverkningar av antibiotikabehandling
Penicillin V kan ge upphov till allergiska reaktioner liksom
olika gastrointestinala symtom. Cefadroxil hör, liksom penicillin V, till gruppen betalaktamantibiotika, och medlens
biverkningsspektra liknar varandra mycket. Leverbiverkningar rapporteras dock i högre utsträckning för cefadroxil.
Det totala antalet biverkningsrapporter i förhållande till
förskrivningen är betydligt större för cefadroxil och klindamycin än för penicillin V. Risken för Clostridium difficileassocierad diarré och pseudomembranös kolit är sannolikt
högre för klindamycin än för de övriga orala antibiotika som
diskuteras i detta sammanhang. Allvarliga hud-, lever- och
blodbiverkningar förekommer.
Ekologiska effekter av antibiotikabehandling
Trots utbredd användning av penicillin V under flera decennier har ingen penicillinresistens hos GAS dokumenterats.
Ibland uppträder recidiverande GAS-infektioner i svalget
efter genomgången penicillinbehandling, men det saknas
evidens för vad som är orsaken till recidiven.
Vid penicillinbehandling störs den skyddande normalfloran i svalget (alfastreptokocker) och betalaktamasproduktion
induceras hos normala svalgbakterier (Evidensgrad 4). Trots
att penicillin V är ekologiskt fördelaktigt bidrar ändå varje
behandling, speciellt i upprepade kurer, till störningar i den
normala mikrofloran vilket kan få negativa konsekvenser för
den enskilda patienten (Rekommendationsgrad C).
Klindamycin, cefadroxil och även makrolider används
ofta som alternativ vid penicillinallergi och vid recidivtonsillit, men samtliga dessa medel har jämfört med penicillin V
större påverkan på den normala mikrofloran och behandling
med dem innebär en högre risk för resistensutveckling (Evidensgrad 2a).
Bärarskap och smittspridning av GAS
Asymtomatiskt bärarskap av GAS hos barn upp till 18 år har
rapporterats förekomma hos mellan 3 % och 30 % och i genomsnitt angetts till 12 % (Evidensgrad 3a). Hos barn under
fem år har bärarskapet angetts till 4 % (Evidensgrad 3a) och
hos barn under två år till endast 1–2 % (Evidensgrad 3b) men
varierar med den epidemiologiska situationen. Vid enstaka
fall av GAS-faryngotonsillit i en familj eller förskolegrupp
kan 20–50 % bli bärare (Evidensgrad 2b) och vid utbrott då
flera insjuknat kan förekomsten av GAS bli ännu högre
(Evidensgrad 3b). Asymtomatiska bärare av GAS har låg
smittsamhet varför det normalt sett inte anses meningsfullt
att behandla bärare (Rekommendationsgrad B).
Antibiotikabehandling av GAS-bärare kan dock övervägas vid fler än två recidiv inom familjen och rekommenderas
vid nära kontakt med någon som har akut reumatisk feber
(Rekommendationsgrad B). Cefadroxil eller klindamycin är
då, liksom vid recidiv, att föredra framför penicillin V (Evidensgrad 3b).
Barn i åldern fem till tolv år är den största smittkällan och
blir också lättast smittade av GAS (Evidensgrad 2b). Risken
för smittspridning är störst i barnfamiljer, framför allt bland
syskon, och i andra barngrupper (Evidensgrad 2b). Fuktiga,
salivbemängda föremål är också en smittkälla för GAS medan
sällskapsdjur mycket sällan är reservoarer (Evidensgrad 3b).
Liberal antibiotikabehandling eller hygienåtgärder har inte
visats minska smittspridning inom familjen eller förskolan,
men vid utbrott kan dessa åtgärder ändå vara motiverade
(Evidensgrad 2b). Maträtter kan, särskilt sommartid, i ovanliga fall utgöra smittkälla genom kontamination från individ
med pågående GAS-infektion i halsen eller på huden (Evidensgrad 3b). Dessa utbrott kännetecknas av snabbt samtidigt insjuknande i faryngotonsillit och får inte glömmas bort
även om de är sällsynta.
Utbrott i förskolan
GAS-infektion hos enstaka barn i förskolan handläggs på
sedvanligt sätt med bedömning av Centorkriterier för ställningstagande till snabbtest och eventuell antibiotikabehandling. Vid anhopning av fall, det vill säga när cirka en tredjedel
eller mer av barnen på en avdelning har konstaterad eller
misstänkt streptokockinfektion, kan en kartläggning och
intervention vara motiverad.
Man bör då:
• Verifiera utbrottet genom att kliniska fall dokumenteras
med svalgprov (snabbtest eller odling)
• Ge hygienråd till förskolan
• Samtidigt behandla alla barn med symtom på faryngotonsillit och positivt svalgprov samt barn med andra
streptokockinfektioner samt undersöka möjlig smittkälla
i form av andra streptokockorsakade sjukdomar som perianal streptokockdermatit, impetigo eller vulvit.
För mer ingående råd hänvisas till lokala riktlinjer eller
Socialstyrelsens skrift ”Smitta i förskolan” (2009), som finns
på Socialstyrelsens webbplats www.sos.se.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
23
n y r e ko m m e n dat i o n
Följande system för kvalitetsgradering av evidens används i behandlingsrekommendationen:
(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net).
1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med
behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida
konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3 b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
Deltagarlista
En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se
Allmänläkare, docent Malin André
Primärvården, FFoU-enheten
Ulleråkersvägen 27
750 17 Uppsala
Professor, senior expert Charlotta Edlund
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare, docent Bo Aronsson
Smittskyddsinstitutet
171 82 Solna
Överläkare Mattias Eknefelt
Barn- och ungdomsmedicinska mottagningen
Hälsans vårdcentrum
Fabriksgatan 17 C
551 85 Jönköping
Docent, senior expert Agneta Aust-Kettis
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Apotekare Sahra Barzi
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Otto Cars
Smittskyddsinstitutet
171 82 Solna
Klinisk expert, docent Kerstin Claesson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Molekylärbiolog, med. dr. Jessica Darenberg
Smittskyddsinstitutet
171 82 Solna
24
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Överläkare, docent Margareta Eriksson
Barnakutkliniken Q8.00
Astrid Lindgrens Barnsjukhus/
Karolinska Universitetssjukhuset
171 76 Stockholm
Överläkare, infektionsläkare, biträdande smittskyddsläkare
Björn K Eriksson
Smittskydd Stockholm
Box 17533
118 91 Stockholm
Docent, biträdande överläkare Christian Giske
Karolinska Universitetslaboratoriet
171 76 Stockholm
Specialistläkare Thomas Tängdén
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
n y r e ko m m e n dat i o n
Med. dr., ÖNH-specialist Anita Groth
Grynmalaregatan 1
223 53 Lund
Assistent Malika Hadrati
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Med. dr., specialist i allmänmedicin Katarina Hedin
FoU Kronoberg
Landstinget Kronoberg
Box 1223
351 12 Växjö
Med. dr., ÖNH-specialist Claes Hemlin
Aleris Specialistvård Sabbatsberg
Olivecronas väg 1
113 61 Stockholm
Professor, överläkare Birgitta Henriques
Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi (MTC)
Karolinska Institutet
Box 280
171 77 Stockholm
och
Smittskyddsinstitutet
171 82 Solna
Överläkare Ann Hermansson
Universitetssjukhuset i Lund
221 85 Lund
Professor, överläkare Inga Malmfors Odenholt
Infektionskliniken
Skånes universitetssjukhus
205 02 Malmö
Professor Sigvard Mölstad
Primärvårdens FoU-enhet
551 85 Jönköping
Qulturum Hus B 4 Ryhov
551 85 Jönköping
Distriktsläkare Christer Norman
Salems Vårdcentral
144 42 Rönninge
Docent, överläkare Kristian Roos
Öron-Näsa-Hals
Capio Lundby Närsjukhus
Box 8753
402 76 Göteborg
Leg. apotekare Gunilla Skoog
Smittskyddsinstitutet
171 82 Solna
Docent, överläkare Anna Stjernquist-Desatnik
Öron- näs- och halskliniken
Skånes universitetssjukhus
221 85 Lund
PhD, läkare Martin Sundqvist
Centrallasarettet Växjö
Mikrobiologi för Blekinge/Kronoberg
351 85 Växjö
Med. dr., infektionsläkare Ulf Törnebladh
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Samtliga läkemedelsrekommendationer finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
25
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Handläggning av faryngotonsilliter
i öppenvård
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Bakgrund
Sigvard Mölstad, Malin André
Invasiva grupp A-streptokockinfektioner
Björn K Eriksson
Purulenta komplikationer till streptokocktonsillit
Anna Stjernquist-Desatnik
Immunologiska komplikationer till streptokockinfektioner
Jessica Darenberg, Birgitta Henriques Normark
Bärarskap och smittspridning av grupp A-streptokocker
Anita Groth
Om faryngotonsillit hos barn
Mattias Eknefelt
Mikrobiologisk och klinisk diagnostik
Martin Sundqvist, Christian G Giske, Kristian Roos
Effekt av behandling med antibiotika på symtom, sjukdomsförlopp och komplikationer
vid faryngotonsillit
Sigvard Mölstad
Behandlingsaspekter på faryngotonsillit orsakad av grupp A-streptokocker
– antibiotikaval, återfall, kirurgi samt kommunikationen mellan patient och läkare
Malin André, Kristian Roos
Läkemedel för behandling av faryngotonsillit – användning/försäljning, biverkningar
samt ekologiska effekter
Charlotta Edlund, Ulf Törnebladh
26
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Bakgrund
Sigvard Mölstad, Malin André
Dessa behandlingsrekommendationer utgör en del av regeringens patientsäkerhetssatsning, vars syfte är att skapa
en säkrare vård. Regeringen har gett Läkemedelsverket
och Smittskyddsinstitutet i uppdrag att i samverkan genom
expertmöten utarbeta behandlingsrekommendationer för
infektioner i öppen vård, bland annat gällande handläggning av faryngotonsilliter.
Tidigare behandlingsrekommendationer för handläggning av faryngotonsilliter kom ut 2001. Under åren har
riktlinjerna diskuterats främst ur två synvinklar:
1. Tidig behandling av halsinfektioner med grupp Astreptokocker (GAS) skulle ge snabbare tillfrisknande,
minskad smittspridning och därmed minskad sjuklighet i streptokockinfektioner.
2. En oro för att en minskad förskrivning av antibiotika vid
halsinfektioner leder till ett ökat antal komplikationer.
Det bedömdes finnas ett behov att uppdatera kunskapsunderlagen/bakgrundsdokumenten från 2001 och ta ställning till om slutsatserna i rekommendationerna behövde
kompletteras, förändras eller förtydligas. Inför expertmötet
2012 har ytterligare data tagits fram:
1. Ett kunskapsunderlag om halsinfektioner hos barn.
2. Uppgifter om hur halsinfektioner handläggs i primärvården redovisas och värderas i relation till riktlinjerna
från 2001.
3. En kort sammanställning av aktuella riktlinjer för
halsinfektioner i olika länder.
4. Uppdaterad statistik från Socialstyrelsens slutenvårdsregister avseende infektionstillstånd med koppling till
streptokocker.
Riktlinjer i olika länder
I olika länders rekommendationer anvisas olika principer för
handläggning av patienter med halsinfektioner. I två aktuella översiktsartiklar (1,2) samt en webbaserad sökning har
vårdprogram för patienter med halsinfektion från andra
länder granskats.
En grupp länder (Storbritannien, Skottland, Holland
och Belgien) bedömer halsinfektion som en i stort sett
självläkande sjukdom, där risken för allvarliga komplikationer är så liten att antibiotikabehandling sällan behövs (Tabell
I). I vårdprogrammen utgår man från en klinisk bedömning
utan någon provtagning. Behandling rekommenderas till
patienter som är allmänpåverkade av sin sjukdom, och i vissa
länder också till specificerade riskgrupper.
Vårdprogram från en annan grupp av länder (Finland,
Frankrike och USA, Tabell I) (3–5) försvarar antibiotikabehandlingen framför allt med risken för akut reumatisk feber.
I dessa länders vårdprogram förordas diagnostik av GAS
med snabbtest och odling på patienter med halsont men
utan symtom på virusinfektion (snuva, hosta, heshet). I de
fall provtagning visar streptokockinfektion rekommenderas
antibiotika. Skillnaderna i rekommendationerna förklarar
Matteys et al. med hur man valt och tolkat sitt vetenskapliga
underlag (2). En förklaring som förs fram är vilken roll allmänläkare har spelat i förhållande till läkare från andra specialiteter vid framtagandet av riktlinjerna. Nya Zeeland är
ett särfall med upp till 15 gånger högre förekomst av reumatisk feber än USA, framför allt i socioekonomiskt utsatta
områden med ursprungsbefolkning. När patienten har > 2
riskfaktorer rekommenderas odling även om patienten inte
uppfyller något av Centorkriterierna.
Alla vårdprogram rekommenderar pc V som förstahandsbehandling men de rekommenderade doserna för vuxna
skiljer sig åt.
Aktuell handläggning av halsinfektioner i
svensk primärvård
Det finns få diagnosbaserade studier som illustrerar hur behandlingen av halsinfektioner ser ut i andra länder. I Holland
förskrevs cirka 15 recept per 1 000 invånare till halsinfektioner (sore throat) 2001 (6).
Från Sverige finns ett par studier från primärvården. I en
studie från Kalmar registrerades en minskad besöksfrekvens
för halsinfektioner mellan år 2000 och 2005.
Antalet läkarbesök minskade från 57 till 33 per 1 000
invånare under perioden och andelen som fick antibiotika
sjönk från 67 % till 61 % (7). Det skulle motsvara att 20 recept per 1 000 invånare förskrevs för en halsinfektion från
primärvården, inklusive jourbesök, i Kalmar 2005. Läkarbesöken för halsinfektioner minskade i alla åldersgrupper,
men mest hos de yngsta barnen.
I primärvårdens register över infektioner i Sverige (PRIS)
extraherades uppgifter från datajournaler från alla läkarbesök gjorda dagtid på vardagar vid 66 vårdcentraler 2011 (8).
Data från jourbesök på kvällar och helger samt besök hos
andra vårdgivare är inte inräknade. Ur databasen kan ålder,
kön, unikt id-nummer, diagnos, snabbtester och förskriven
antibiotika analyseras. Deltagande vårdcentraler var i huvudsak belägna i Stockholmsområdet och i Västra Götaland.
Listad population var 685 000 invånare.
År 2011 gjordes 371 besök för infektioner per 1 000 invånare, vilket motsvarade 22 % av alla läkarbesök under
vardagar. Diagnoserna tonsillit och faryngit stod för 28
respektive elva besök per 1 000 invånare, sammanlagt 39
besök per 1 000 invånare (opublicerade data). År 2011 förskrevs 27 antibiotikarecept per 1 000 invånare och år för
halsinfektioner. Uppräknat på nationell nivå motsvarar det
370 000 läkarbesök och 256 000 recept för halsinfektioner.
Dessutom sker ytterligare en stor andel (uppskattningsvis
minst 20 %) av alla besök för halsinfektioner under jourtid/
helger i primärvården förutom ett antal besök hos övriga
läkare i öppen vård. Sammanlagt skulle det medföra att cirka
440 000 besök görs för halsinfektioner och att cirka 310 000
recept/år skrivs ut för behandling av diagnoserna tonsillit
och faryngit.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
27
28
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Allmänpåverkad patient.
Allvarlig komorbiditet
> 3 Centorkriteria.
Allvarlig halsinfektion
Riskpatient:
Nedsatt immunförsvar.
Tidigare reumatisk feber hos patienten
eller i omgivningen.
Mycket sjuk patient.
Tidigare reumatisk feber.
Nedsatt immunförsvar.
Epidemi i slutet samhälle.
Recidiv (> 3/år).
Patient med tonsillit och GAS.
Patient med allvarliga symtom.
Storbritannien
2008
Nederländerna 2007
Belgien 2001
Norge
2008
Finland 2007
3–4 Centorkriterier
alternativt
4 Centorkriterier +
RAT vid 3 Centorkriterier
American College of
Physicians-American
Society of Internal
Medicine
Nej
Nya Zeeland
Nej
Nej
Nej
Nej
Ja
Ja, om snabbtest
negativt.
Ja barn om
snabbtest negativ.
Ja
Ja, men enbart om
odl neg och riskfaktorer för ARF.
Om snabbtest
negativ (utom barn
< 3 år)
Möjligt om
snabbtest negativ
Odling
http://www.guideline.gov/content.aspx?id=11045 internetsida med internationella guidelines.
Ja
Institute for Clinical
Systems
Improvement
(ICSI).2011
> 2 riskfaktorer +
> 1 Centorkriterier
< 2 riskfaktorer
+ > 3 Centorkriterier
Ja
När klinik och epidemiologi stödjer diagnos.
Infectious diseases
societies of America
Ja
Ja
Ja
Sällan < 3
år
Ja
Ja
Nej
Nej
Nej
Nej
Snabbtest
American heart association
USA
Frankrike
2003
Allvarligt sjuk patient, när läkaren är orolig
över patientens tillstånd.
Skottland
2010
Europa
Omedelbar antibiotikabehandlng
Tabell I. Aktuella vårdprogram för handläggning av halsinfektioner.
10 dagar
250 mg × 3–4
500 mg × 2
1 500 000 units × 2
(1,5 g × 2)
330–660 mg × 3–4
2–4000 000 IE i 4
doser 7 dagar
500 mg × 3
7 dagar
(riskpatient 10 dagar)
250 mg × 4
500 mg × 4
Dos av pcV
till vuxna
Riskfaktorer:
Socioekomiska
Tidigare reumatisk feber
Ålder: 3–45 år
Behandla om positivt test.
CRP > 75–100 talar för bakteriell
genes.
Smärtlindra med paracetamol.
Smärtlindra med paracetamol
eller NSAID.
Lindra symtom med ibuprofen
inte med antibiotika.
Kommentar
http://journal.nzma.org.nz/journal/1221301/3746/
http://www.guideline.gov/content.aspx
?id=25646&search=tonsillitis
(5)
(4)
(3)
http://www.escmid.org/fileadmin/src/
media/PDFs/4ESCMID_
Library/2Medical_Guidelines/other_guidelines/French_guidelines.pdf
http://www.guideline.gov/content.
aspx?id=11045#Section420
http://www.helsebiblioteket.no/microsite/Antibiotikaretningslinjer/7+Sykdomm
er/7.2+%C3%B8vre+luftveisinfeksjoner
http://www.health.belgium.be/eportal/
Myhealth/Care/Properuse/Antibiotics/
Humanmedicine/
Recommendations/7468570
http://www.atb.healthnet.sk/Sore_Throat/NHG-standard%20sore%20throat.
doc
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/
CG69FullGuideline.pdf
http://www.sign.ac.uk/pdf/sign117.pdf
Webbadress
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Aktuell handläggning av halsinfektioner i
svensk primärvård, forts.
Data för år 2010 från PRIS som inkluderar 56 vårdcentraler
med 550 000 listade invånare har analyserats närmare (9).
År 2010 hamnade halsdiagnoserna på andra plats vad gäller
antal antibiotikaförskrivningar i primärvården och stod för
19 % av alla antibiotikarecept. Störst andel av antibiotika
förskrevs vid diagnosen cystit (20 %) och på tredje plats
återfanns akut mediaotit (15 %). År 2010 hade diagnoserna
faryngit eller tonsillit registrerats vid 25 258 läkarbesök och
det fanns uppgift om att snabbtest tagits för streptokocker
(Strep A) och resultat av provtagningen vid 22 954 av dessa
besök. Strep A hade tagits vid 58 % av dessa besök varav 58 %
av de tagna testerna var positiva och 42 % var negativa. När
Strep A var positivt fick 95 % av patienterna antibiotika och
när testet var negativt fick i genomsnitt 33 % av patienterna
antibiotika. Vid de 9 636 (42 %) besök där Strep A inte tagits
behandlades 67 % med antibiotika. När behandling med
antibiotika gavs var diagnosen oftast tonsillit.
Antibiotikavalet vid tonsillit eller faryngit var penicillin V
i 82 % av fallen, cefalosporiner i 7 %, makrolider i 4 %, amoxicillin 3 %, linkosamider 3 % och övriga 2 %.
I Läkemedelsverkets och Stramas rekommendationer för
handläggning av faryngotonsillit från 2001 rekommenderades att majoriteten av antibiotikabehandlingarna bör föregås
av ett positivt snabbtest för GAS. Det angavs också att det
enbart i undantagsfall är motiverat att behandla med antibiotika om snabbtestet var negativt. Svensk Förening för
allmänmedicins kvalitetsråd (SFAM-Q) har därför satt som
mål för handläggningen av halsinfektioner att > 80 % av recepten vid tonsillit bör ha ett positivt snabbtest som grund
och att < 5 % av patienterna med negativt test bör erhålla
antibiotika. Inga rekommendationer ska följas till 100 % eftersom dessa gäller för annars friska personer och till exempel
inte för patienter med nedsatt immunförsvar eller allvarlig
annan sjukdom. Redovisade data från PRIS (9) visade att
följsamheten till rekommenderat val av antibiotika var helt
enligt riktlinjerna. Däremot förskrevs antibiotika till en stor
andel patienter utan att Strep A tagits eller trots att testet var
negativt. Dessa data antyder att följsamheten till riktlinjerna
kan förbättras vid halsinfektioner.
Referenser
1.
Matthys J, et al. Differences among international pharyngitis guidelines: not just academic. Ann Fam Med 2007;5(5):436–43.
2. Chiappini E, et al. Analysis of different recommendations from international guidelines for the management of acute pharyngitis in adults and
children. Clin Ther 2012;33(1):48–58.
3. Gerber MA, et al. Prevention of rheumatic fever and diagnosis and treatment of acute Streptococcal pharyngitis: a scientific statement from
the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and
Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease
in the Young, the Interdisciplinary Council on Functional Genomics
and Translational Biology, and the Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics Circulation 2009;119(11):1541–51.
4. Bisno AL, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management
of group A streptococcal pharyngitis. Infectious Diseases Society of
America. Clinical Infectious Diseases 2002;35(2):113–25.
5. Snow V, et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults. Ann Intern Med 2001;134(6):506–8.
6. Akkerman A, van der Wounden J, Kuyvenhoven M, et al. Antibiotic
prescribing for respiratory tract infections in Dutch primary care in relation to patient age and clinical entities. J Antimicrobial Chem
2004;54:1116–2.
7. Neumark T, Brudi L, Mölstad S. Use of rapid diagnostic tests and
choice of antibiotics in primary care – A 6-y follow-up study. Scand J
Infect Dis 2010;42(2):90–6.
8. Swedres 2011. A report on Swedish antibiotic utilisation and resistance
in human medicine. Sid 20–1. www.smittskyddsinstitutet.se/publikationer.
9. Nord M, Engström S, Mölstad S. Mycket antibiotika till tveksam nytta.
Förskrivning av antibiotika i svensk primärvård 2010. Läkartidningen.
Insänd.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
29
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Invasiva grupp A-streptokockinfektioner
Björn K Eriksson
Sammanfattning
Invasiva GAS-infektioner har uppmärksammats de senaste dryga 20 åren, ofta i samband med rapporter av fall med svåra
kliniska manifestationer såsom nekrotiserande fasciit och STSS. Stammar av typ T1M1 orsakar en stor del av dessa infektioner
och anses tillhöra en virulent klon med global utbredning. Genomsnittlig incidens av sporadisk infektion är låg och relativt
likartad i olika västländer, cirka 2–3 per 100 000 per år, men lokala eller större utbrott av samhällsförvärvade infektioner med
ökad incidens förekommer. En ökad frekvens av allvarliga infektioner rapporterades senast från Skåneregionen under första
delen av 2012 (Smittsydd Skåne nr 2 juni 2012, www.skane.se/smittskydd). I avsaknad av ett vaccin finns små möjligheter till
prevention. Hög klinisk misstanke med tidig diagnos och behandling är grunden. Vid nekrotiserande fasciit är tidig kirurgi
livräddande. Risken för ytterligare fall av invasiv GAS-infekion är förhöjd hos personer i samma hushåll som ett sporadiskt fall,
men risken är fortfarande mycket låg och antibiotikaprofylax rekommenderas inte generellt. Information till familjekontakter
om symtom på invasiv GAS är viktig för att möjliggöra tidig diagnos och behandling. Vårdrelaterade invasiva infektioner bör
uppmärksammas som möjlig del av ett utbrott, ofta mindre omfattande men som kan kräva särskilda åtgärder.
Allvarliga former av scarlatina och andra infektioner orsakade
av grupp A-streptokocker (GAS, Streptococcus pyogenes) var
vanligt förekommande under senare delen av 1800-talet och
början av 1900-talet (1). I mitten av 1980-talet rapporterades på nytt allvarliga GAS-infektioner från USA och Europa,
ofta med svåra hud- och mjukdelsinfektioner som nekrotiserande fasciit och myosit och ibland utveckling av ett toxic
shock-liknande syndrom med hög mortalitet, som ofta orsakades av serotyp T1M1 (2,3). En liknande situation kvarstår
i västvärlden drygt 20 år senare.
Definition och klinisk bild
Invasiv infektion definieras med fynd av GAS från en normalt
steril lokal som blod, likvor, ledvätska, vävnad osv. Streptococcal Toxic Shock Syndrome, STSS, definieras som fynd av
GAS från en steril lokal i kombination med septiskt sänkt
blodtryck, ≤ 90 mm Hg hos vuxna och mindre än 5:e percentilen för åldern hos barn, i kombination med påverkan på
två eller flera organ – njurar, lever, koagulation, lungor (acute
respiratory distress syndrome, ARDS), ett makulöst exantem
ibland följt av fjällning, eller nekrotiserande vävnadsinfektion
(nekrotiserande fasciit, myosit, gangrän) (4). Troligt, men
inte bekräftat, STSS definieras med samma kliniska kriterier
men med GAS isolerat från icke steril lokal.
Kliniska fynd är relativt likartade i olika studier. I två
studier från Sverige respektive Kanada hade cirka hälften av
patienterna hud- eller mjukdelsinfektion, framför allt erysipelas eller cellulit förenat med positiv blododling (5,6). I
samma studier rapporterades nekrotiserande fasciit eller
gangrän i 8 % respektive 13 %, sepsis utan identifierat fokus i
26 % respektive 14 %, och pneumoni i 4 % respektive 11 %.
Mera ovanligt är bland annat septisk artrit, meningit, puerperalsepsis och primär peritonit. Utveckling av STSS rapporterades i 13 % i båda studierna (5,6).
Hos barn rapporteras oftare fokus i övre luftvägar, liksom
association med aktuell varicellae (6).
Mortalitet (case fatality rate) är oftast 10–20 % (inom 28
eller 30 dagar) och var 11 % respektive 13 % i de ovan nämnda
30
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
studierna, lägre hos barn och högre hos patienter ≥ 65 år (5,6).
Hos patienter med STSS är mortaliteten mycket hög, ofta
30–60 %. Hög mortalitet rapporteras som regel hos patienter
med nekrotiserande fasciit, sepsis utan identifierbart fokus
och pneumoni (5,6).
I en analys från Storbritannien med över 3 000 patienter
fann man en mortalitet på 20 % (7). Mer än hälften av dödsfallen inträffade inom någon dag efter diagnos (positiv odling) och mer än 3/4 inom sju dagar. Mortaliteten ökade
med stigande ålder, framför allt ≥ 75 år. Andra faktorer utom
ålder associerade med fatal utgång var STSS, underliggande
sjukdom som malignitet, och infektion med serotyp T3M3
eller T1M1. Serotyp var dock inte en oberoende riskfaktor.
Den kvantitativt största gruppen med dödligt förlopp var patienter med cellulit, innefattande 30 % av alla dödsfall (7).
Epidemiologi
I Sverige anmäls invasiva fynd av GAS av de mikrobiologiska
laboratorierna till landstingens smittskyddsenheter och
Smittskyddsinstitutet via SmiNet. Sedan 2006 har mellan
300 och 470 fall anmälts per år, de flesta under januari till maj
(Smittskyddsinstitutets nyhetsbrev 3 maj 2012, http://www.
smittskyddsinstitutet.se/). En viss underrapportering kan ske
om en invasiv episod, t.ex. nekrotiserande fasciit, inte bekräftas
med odling från steril lokal, t.ex. vävnad, eller om odlingen
anges komma från icke-invasiv lokal, t.ex. ”sårsekret”.
De flesta epidemiologiska studierna av invasiv GAS-infektion baseras på retrospektiv eller prospektiv insamling av laboratoriefynd av GAS isolerade från sterila lokaler, framför
allt blododling. Isolaten typas med T-, M- eller emm-typning,
och ibland molekylärbiologiska metoder för att studera klonalitet och virulensegenskaper. För kliniska data kombineras
detta med journalgenomgång eller enkäter till behandlande
läkare.
Norge hade 1987–1988 ett utbrott av T1M1-infektioner
och Sverige hade ett liknande utbrott 1988–1989 (3,8), med
liknande rapport från Danmark (9). Incidensen beräknades
under utbrottets höjdpunkt motsvara 11 per 100 000 per år
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
i det mest drabbade området i Norge, och i Sverige ökade
den från 1,8 per 100 000 invånare 1987 till (motsvarande)
det dubbla under vintersäsongen 1988–1989 (3,8). Utbrotten i både Sverige och Norge dominerades helt av T1M1isolat och medförde betydande morbiditet och mortalitet.
Ofta drabbades yngre vuxna utan underliggande sjukdom.
Åren 1994–1995 rapporterades på nytt en ökning av
T1M1-infektioner och en svensk studie visade en incidens
på 2,9 (1994) respektive 3,5 (1995) per 100 000, något
högre än föregående och efterföljande år (10). Isolat av serotyp T1 utgjorde 56 %.
Studier från Sverige 1996–1997 och 2002–2004 gjordes
utan misstanke om ökning eller utbrott av T1M1-infektioner
(11,12). Incidensen 1996–1997 var 2,9 per 100 000 per år,
med dominans av serotyp T28/emm28 som också var överrepresenterad vid post partum-infektioner. Incidensen av
invasiv infektion post partum var högre än förväntat och
beräknades till cirka 22 per 100 000 förlösta kvinnor (11).
Åren 2002–2004 fann man en incidens på 3,0 per 100 000
per år med dominans av stammar av T3/13/B3264-komplexet där emm89 var den vanligaste serotypen (12). Incidensen var högre hos små barn än hos äldre barn och ungdomar, men ökade sedan med stigande ålder, framför allt
≥ 65 år, och var ökad även i åldersgruppen 30–39 år (12). I
en prospektiv, populationsbaserad studie från Ontario, Kanada 1992–1993 med befolkningsunderlag på 11 miljoner
invånare var incidensen 1,5 per 100 000 per år (6).
I en översikt av GAS-infektioner globalt uppskattades
den genomsnittliga incidensen av invasiv infektion i utvecklade länder till 2,45 per 100 000 med en genomsnittlig
mortalitet på 15 % (13). Epidemiologiska studier från mindre utvecklade länder är få, men incidens och mortalitet är
troligen betydligt högre (13).
I en prospektiv studie från Kanada bedömdes 12 % av alla
invasiva GAS-infektioner (n = 2 351) vara vårdrelaterade, i
10 % som del av ett nosokomialt utbrott, dock oftast med få
fall. Många patienter vårdades på icke-kirurgiska, ickeobstetriska kliniker (14).
Kluster av invasiva infektioner finns beskrivna i familjer,
på sjukhus och vårdhem (15,16) liksom bland intravenösa
missbrukare (17).
I en studie från USA med ett lokalt utbrott av invasiv infektion hos sju vuxna orsakade av GAS T3M3, påvisades
samma stam (klon) i svalgodling hos 15 % av barnen i en
närliggande skola, liksom hos sju av tolv patienter i området
med akut streptokocktonsillit, liknande ett isbergsfenomen
(18).
hjärtsjukdom, cancer och medicinering med steroider signifikant vanligare. Externa riskfaktorer i åldrarna 18–44 år var
förekomst av hemmavarande barn med halsont, och i åldrarna ≥ 45 år tre eller flera personer boende i hushållet
(19).
I en liknande studie hos barn befanns ≥ 1 syskon och
nyligen påbörjad användning av NSAID-preparat vara riskfaktorer för invasiv GAS-infektion (20). Varicellae hos barn
innebär en ökad risk för invasiv GAS (6).
Klinisk faryngit är ovanlig som ingångsport till invasiv
GAS-infektion. I en serie med 151 patienter noterades övre
luftvägsinfektion som infektionsfokus hos fem patienter,
med tonsillit, purulent rinit, sinuit, epiglottit respektive
septisk nackadenit (5). En annan svensk studie 1994–1995
noterade tonsillit hos nio av 468 (2 %) patienter (10). I en
studie från Kanada (6) var medianåldern hos patienterna
med fokus i de övre luftvägarna åtta år, jämfört med 41 år
för alla patienter.
Behandling
Bensylpenicillin är standardbehandling vid invasiv GAS-infektion, och resistens finns inte beskrivet. Klindamycin rekommenderas som tillägg, framför allt vid allvarliga infektioner som STSS och nekrotiserande fasciit. Klindamycin
har visats ha bättre effekt än penicillin i djurexperimentella
studier av myosit (21), men också i en klinisk studie i kombination med penicillin (22). Resistens mot klindamycin är
sällsynt men resistensbestämning av det aktuella isolatet rekommenderas.
Nekrotiserande fasciit är ett sällsynt tillstånd och ofta
svårt att diagnostisera, framför allt tidigt i förloppet. Feber
och lokala hudsymtom kan saknas, men tillståndet kan också
initialt uppfattas som ”influensa”. Uttalad lokal smärta, till
en början ofta utan proportion till sparsamma lokala statusfynd, är vanligt och signifikativt. Snabb diagnos och tidig
kirurgi med revidering av nekrotisk vävnad är livräddande
(23).
Intravenöst immunglobulin (IVIG) har förespråkats på
teoretiska grunder och efter anekdotiska rapporter om god
effekt. En retrospektiv, jämförande studie visade ökad överlevnad hos patienter som fått IVIG (22). I en randomiserad,
placebokontrollerad studie sågs en ökad överlevnad i IVIGgruppen, dock inte statistiskt signifikant. Studien avbröts i
förtid på grund av långsam rekrytering av patienter (24). I
en större retrospektiv studie av IVIG till barn med STSS
kunde man inte påvisa någon säker skillnad i överlevnad
(25).
Riskfaktorer
Hos många patienter med invasiv GAS noteras hög ålder,
underliggande sjukdomar som diabetes, malignitet, hjärtsjukdom eller immunsuppression, liksom infektion med serotyp T1M1. Många patienter är emellertid tidigare friska,
29 % respektive 44 % i två studier (5,6).
I en studie från USA med matchade kontroller boende i
samma område noterade man olika riskfaktorer i olika åldersgrupper (19). I åldrarna 18–44 år var hiv-infektion och
intravenöst missbruk signifikant vanligare hos patienter med
invasiv GAS-infektion. Hos patienter ≥ 45 år var diabetes,
Prevention
En sporadisk episod av invasiv GAS-infektion innebär en
betydligt ökad risk för ytterligare ett fall i samma hushåll,
men risken är fortfarande mycket låg med endast ett fåtal fall
dokumenterade i litteraturen (6,26). Antibiotikaprofylax
till personer i samma hushåll rekommenderas inte generellt
men kan vara motiverat i enskilda fall. Läkare uppmanas att
informera anhöriga om kliniska symtom för att möjliggöra
tidigt insatt behandling (26).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
31
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
32
Katz AR, 21, Morens DM. Severe streptococcal infections in historical
perspective. Clin Infect Dis 1992;14:298–307.
Stevens DL, Tanner MH, Winship J, et al. Severe group A streptococcal
infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever
toxin A. N Engl J Med 1989;321:1–7.
Martin PR, Hoiby EA. Streptococcal serogroup A epidemic in Norway
1987–1988. Scand J Infect Dis 1990;22:421–9.
The Working Group on Severe Streptococcal Infections. Defining the
group A streptococcal toxic shock syndrome: rationale and consensus
definition. JAMA 1993;269:390–1.
Eriksson BKG, Andersson J, Holm SE, et al. Epidemiological and
clinical aspects of invasive group A streptococcal infections and the
streptococcal toxic shock syndrome. Clin Infect Dis 1998;27:1428–
36.
Davies HD, McGeer A, Schwartz B, et al. Invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada. Ontario Group A Streptococcal
Study Group. N Engl J Med 1996;335:547–54.
Lamagni TL, Neal S, Keshishian C, et al. Predictors of death after severe
Streptococcus pyogenes infection. Emerg Infect Dis 2009;15:1304–7.
Stromberg A, Romanus V, Burman LG. Outbreak of group A streptococcal bacteremia in Sweden: an epidemiologic and clinical study. J Infect Dis 1991;164 (3):595–8.
Andersen MM, Ronne T. Group A streptococcal bacteraemias in Denmark 1987–1989. J Infect 1995;31:33–7.
Svensson N, Öberg S, Henriques B, et al. Invasive group A streptococcal
infections in Sweden in 1994 and 1995: epidemiology and clinical
spectrum. Scand J Infect Dis 2000;32:609–14.
Eriksson BKG, Norgren M, McGregor K, et al. Group A streptococcal
infections in Sweden: a comparative study of invasive and noninvasive
infections and analysis of dominant T28 emm 28 isolates. Clin Infect
Dis 2003;37:1189–93.
Darenberg J, Luca-Harari B, Jasir A, et al. Molecular and clinical characteristics of invasive group A streptococcal infection in Sweden. Clin
Infect Dis 2007;45:450–8.
Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK, et al. The global burden of
group A streptococcal diseases. Lancet Infect Dis 2005;5(11):685–
94.
Daneman N, Green K A, Low DE, et al. Surveillance for hospital outbreaks of invasive group a streptococcal infections in Ontario, Canada,
1992 to 2000. Ann Intern Med 2007;147:234–41.
Schwartz B, Elliott JA, Butler JC, et al. Clusters of invasive group A
streptococcal infections in family, hospital, and nursing home settings.
Clin Infect Dis 1992;15(2):277–84.
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
16. Jordan HT, Richards CL, Burton DC, et al. Group A streptococcal disease in long term care facilities: descriptive epidemiology and potential
control measures. Clin Infect Dis 2007;45:742–52.
17. Lamagni TL, Neal S, Keshishian C, et al. Epidemic of severe Streptococcus pyogenes infections in injecting drug users in the UK, 2003–
2004. Clin Microbiol Infect 2008;4:1002–9.
18. Cockerill 3rd FR, MacDonald KL, Thompson RL, et al. An outbreak of
invasive group A streptococcal disease associated with high carriage
rates of the invasive clone among school-aged children. JAMA
1997;277:38–43.
19. Factor SH, Levine OS, Schwartz B, et al. Invasive group A streptococcal
disease: risk factors for adults. Emerg Infect Dis 2003;9:970–7.
20. Factor SH, Levine OS, Harrison LH, et al. Risk factors for pediatric
invasive group A streptococcal infectious disease. Emerg Infect Dis
2005;11:1062–6.
21. Stevens DL, Gibbons AE, Bergstrom R, et al. The Eagle effect revisited:
efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin in the treatment of
streptococcal myositis. J Infect Dis 1988;158:23–8.
22. Kaul R, McGeer A, Norrby-Teglund A, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome: a comparative
observational study. The Canadian Streptococcal Study Group. Clin
Infect Dis 1999;28:800–7.
23. Wong C, Chang H, Pasupathy S, et al. Necrotizing fasciitis: clinical
presentation, microbiology, and determinants of mortality. J Bone Joint
Surg Am 2003;85-A(8):1454–60.
24. Darenberg J, Ihendyane N, Sjolin J, et al. Intravenous immunoglobulin
G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis
2003;37:333–40.
25. Shah SS, Hall M, Srivastava R, et al. Intravenous immunoglobulin in
children with streptococcal toxic shock syndrome. Clin Infect Dis
2009;49:1369–76.
26. Smith A, Lamagni TL, Oliver I, et al. Invasive group A streptococcal
disease: should close contacts routinely receive antibiotic prophylaxis?
Lancet Infect Dis 2005;5(8):494–500.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Purulenta komplikationer till streptokocktonsillit
Anna Stjernquist-Desatnik
Sammanfattning
Peritonsillit drabbar cirka 2 % av patienterna med obehandlad faryngotonsillit. Peritonsillit kan vara både en cellulit som går
tillbaka på antibiotikabehandlig och en abscess som kräver kirurgisk dränering. Vanligaste agens vid peritonsillit är grupp Astreptokocker och Fusobacterium necrophorum. Det föreligger muntliga rapporter om en ökning av positiva odlingar för Fusobacterium necrophorum från laboratorier i Sverige. Komplikationer till peritonsillit såsom para/retrofaryngeal abscess, mediastinit, blödning och övre luftvägshinder är sällsynta, men kan vara fatala och var före antibiotikaeran en inte helt ovanlig
dödsorsak. Det har under de senaste tio åren setts en klar ökning av antalet patienter som vårdas i slutenvård under diagnosen
retro/parafaryngeal abscess i Sverige. I en systematisk litteraturgenomgång från Cochrane Library avseende effekten av antibiotikabehandling vid faryngotonsillit fann man att risken för att utveckla peritonsillit var reducerad till cirka 1/6 hos patienter som antibiotikabehandlades jämfört med obehandlade. Risken för andra andra purulenta komplikationer till faryngotonsillit, som otit och sinuit, reducerades till 1/4 respektive hälften med antibiotikabehandling.
Peritonsillit
Peritonsillit förekommer vanligast hos ungdomar och yngre
vuxna. Den föregås ofta av en faryngotonsillit, därefter följer
ett fritt intervall på några dagar följt av ensidiga tilltagande
halssmärtor, sväljningssvårigheter, grötigt tal, feber och
trismus. Begreppet peritonsillit innefattar både cellulit och
abscess, som är olika stadier av en infektion i den peritonsillära vävnaden. Celluliten går ofta tillbaka med enbart antibiotikabehandling medan abscessen kräver någon form av
dränering såsom punktion, incision eller akut tonsillektomi.
Cirka 1/3 av peritonsilliterna är ej lokaliserade till den övre
polen av tonsillen och kan då kräva en tonsillektomi à chaud
för dränering (1).
Infektion i den peritonsillära vävnaden kan snabbt sprida
sig till det parafaryngeala och retrofaryngeala rummet och
vidare längs kärlen till mediastinum eller skallbasen.
Komplikationer till peritonsillit inkluderar
• övre luftvägshinder
• spontan ruptur med aspirationspneumoni
• parafaryngeal och/eller retrofaryngeal abscess
• mediastinit
• blödning
• v. jugularis interna-trombos, sinus cavernosus-trombos
• intrakraniell spridning.
Många av ovanstående komplikationer kan vara fatala
men sedan antibiotika introducerades är de idag relativt
sällsynta (2).
Bakteriologi
Odling från peritonsillära abscesser visar oftast en blandflora
av aeroba och anaeroba bakterier. Betahemolytiska grupp
A-streptokocker (GAS), Staphylococcus aureus samt Bacteroides species är de vanligaste isolaten som odlas fram (3,4,5). I
en nyligen publicerad studie fann man att GAS och Fusobacterium necrophorum var de bakterier som dominerade vid
peritonsillit såväl från abscessidan som icke-abscessidan i
prov tagna i samband med tonsillektomi (6). Fusobacterium
necrophorum har angetts kunna vara etiologiskt agens vid
tonsillofaryngit (7) och det finns muntliga rapporter om att
man ser en ökning av antalet positiva odlingar för denna
bakterie i laboratorier runtom i Sverige.
Andra purulenta komplikationer
Otit och sinuit kan vara en komplikation till faryngotonsillit
men kan naturligtvis också uppstå synkront då GAS kan vara
agens vid samtliga dessa infektioner.
Cervikala adeniter med smältning kan också förekomma
som komplikation till faryngotonsillit.
Lemierre Syndrome eller postanginal sepsis beskrevs i
början på 1900-talet och karakteriseras av faryngotonsillit
följd av hög feber, cervikala adeniter, tromboflebit av v. jugularis interna, metastatiska fjärrabscesser, vanligast till lungor
och leder, samt växt av Fusobacterium necrophorum i blodet
(8). Syndromet drabbar framför allt unga, tidigare friska
människor. Utan intensiv antibiotikabehandling samt dränering av abscesser kan det bli fatal utgång. Faryngotonsilliten föregår oftast sepsisinsjuknandet med fyra till åtta dagar
och är ofta borta när sepsisen väl bryter ut. Det har spekulerats i om att ändringar i svalgets mukosa till följd av faryngotonsillit skulle bana vägen för F. necrophorum, som i vanliga
fall är en del av normalfloran i svalget, att bli patogen (9).
Ökning av allvarliga purulenta komplikationer
till faryngotonsillit i Sverige
Det har under de senaste tio åren setts en klar ökning av antalet patienter som vårdas i slutenvård under diagnosen
retro/parafaryngeal abscess (Figur 1). Källa är Socialstyrelsens slutenvårdsregister, som har en mycket hög validitet och
där täckningsgraden varit densamma under dessa år vilket
gör att siffrorna får anses mycket tillförlitliga (10). Om detta
beror på en minskad förskrivning av penicillin för faryngotonsillit eller har andra orsakssamband återstår att utreda.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
33
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Figur 1. Antal patienter vårdade i slutenvård med
diagnosen ”Retro-/parapharyngeal abscess”.
Antal patienter
Endast angivet 1 gång per patient och år
(alltså inte flera vårdtillfällen).
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
År
Huvuddiagnos
Huvud- eller bidiagnos
Källa: Socialstyrelsens slutenvårdsregister
Förebyggande av purulenta komplikationer
Peritonsillit
I en systematisk litteraturgenomgång från Cochrane Library
avseende effekten av antibiotikabehandling vid faryngotonsillit fann man risken för att utveckla peritonsillit vara reducerad till cirka 1/6 hos patienter som antibiotikabehandlades
jämfört med obehandlade (Relativ risk (RR) = 0,15 95 %
konfidensintervall (KI = 0,05–0,47, Tabell I), (11). Det kan
också uttryckas som att med antibiotikabehandling undveks
5/6 av peritonsilliterna. Man fann att cirka 2 % av de obehandlade drabbades av peritonsillit. Man skiljer i genomgången från Cochrane Library emellertid ej ut patienterna
med streptokockfaryngotonsillit från dem med icke-streptokockgenes till sin faryngotonsillit. Det är välkänt att peritonsillit kan utvecklas även efter en faryngotonsillit med
icke-streptokockgenes (12). Peritonsillituppgifterna i
Cochrane Library-översikten bygger på åtta studier varav
två är äldre än från 1987. Fem av studierna är placebokontrollerade och i sex är penicillin det enda antibiotikum som
används (Tabell I) (13–20).
Det finns få väl genomförda aktuella studier avseende
antibiotikas eventuella preventiva effekt på peritonsillit. De
fyra jag kunnat finna i litteraturen refereras nedan.
I en dubbelblind placebokontrollerad studie från Nederländerna omfattande 239 patienter med faryngotonsillit
jämfördes penicillin V-behandling, 500 mg × 3 i 10 dagar,
med placebo. I placebogruppen utvecklade 2/118 patienter
peritonsillit jämfört med 0/121 i penicillingruppen. Båda
patienterna med peritonsillit var positiva för grupp A-streptokocker vid inkluderingen i studien. I placebogruppen utvecklade en patient med positiv odling för GAS monoartrit
(14).
I en dubbelblind placebokontrollerad studie, också från
Nederländerna, omfattande 561 patienter med faryngotonsillit, jämfördes sju dagars penicillin V-behandling
250 mg × 3 med tre dagars pc-behandling och enbart placebo. Cirka 50 % i varje grupp hade positiv odling för GAS
och 25 % för andra betahemolytiska streptokocker. I placebogruppen utvecklade 3/177 patienter peritonsillit jämfört
med 0/384 i penicillingrupperna. Av de tre patienterna med
peritonsillit hade en grupp A-, en grupp B- och en grupp
G-streptokocker i sin odling. En patient i placebogruppen
med positiv odling för GAS utvecklade monoartrit. Koden
måste brytas i studien på grund av smärta, incipient peritonsillit eller annan komplikation hos fyra (2 %) av patienterna i
sjudagars pc-gruppen (två hade GAS), åtta (4 %) i tredagars
pc-gruppen (fyra hade GAS) och 23 (13 %) i placebogruppen (16 hade GAS) (20).
I en belgisk dubbelblind placebokontrollerad studie omfattande 173 patienter med GAS-positiv faryngotonsillit
jämfördes penicillin V 250 mg × 3 med placebo. Inga purulenta komplikationer noterades i någondera gruppen (15).
I en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie där 43 allmänläkarmottagningar i Nederländerna deltog
jämfördes sju dagars penicillinbehandling med tre dagars
penicillinbehandling och placebo hos barn (4–15 år) med
faryngotonsillit. Fyrtiosex patienter exkluderades av medicinska skäl (incipient peritonsillit, scarlatina, interkurrent
sjukdom). Etthundrafemtiosex patienter randomiserades
och av dessa hade 96 positiv odling för GAS. Elva patienter
utvecklade sequela (nio peritonsillit, en impetigo och en
scarlatina). I sjudagars-penicillingruppen utvecklade 1/46
(2,1 %) sequela jämfört med 2/54 (3,7 %) i gruppen som
behandlades i tre dagar med penicillin och 8/56 (14,2 %) i
placebogruppen. Det var dessutom större bortfall i uppföljning i placebogruppen, tolv patienter jämfört med fyra patienter i tredagarsgruppen och åtta patienter i sjudagarsgruppen, vilket kan tala för än högre komplikationstal
(21).
Incidensen av akut faryngotonsillit i Sverige har angetts
till cirka 300 000 per år (22). En incidens av peritonsillit på
cirka 2 % hos obehandlade som anges i flera av ovanstående
studier skulle innebära cirka 6 000 fall av peritonsillit per år
i Sverige. Enligt den relativa risken uträknad i översikten
från Cochrane Library skulle 5 000 av dessa kunna undvikas
med antibiotikabehandling.
Tabell I. Incidens av purulenta komplikationer till akut faryngotonsillit hos antibiotikabehandlade jämfört med
placebobehandlade patienter. Hämtat från Spinks AB, Glasziou PP, Del Mar CB Antibiotics for sore throat (The Cochrane
Review, Issue 9, 2011).
Antibiotika
Placebo
Relativ risk
95 % KI
Peritonsillit inom två månader
2/1 438
23/995
0,15
0,05–0,47
Otit inom 14 dagar
11/2 325
28/1 435
0,3
0,15–0,58
Sinuit inom 14 dagar
4/1 546
4/842
0,48
0,08–2,76
KI = konfidensintervall.
34
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Otit och sinuit
I översikten från Cochrane Library var risken att drabbas av
otit för en patient med faryngotonsillit reducerad till cirka 1/4
bland patienter som antibiotikabehandlades jämfört med
obehandlade (OR = 0,22, 95 % KI = 0,11–0,43), och sinuitrisken var reducerad till cirka 50 % för de patienter som antibiotikabehandlades jämfört med obehandlade (OR = 0,46,
95 % KI = 0,10–2,5) (11). Annorlunda uttryckt så undveks
3/4 av otiterna och hälften av sinuiterna med antibiotikabehandling av akut faryngotonsillit enligt denna översikt. Cirka
2 % av de obehandlade faryngotonsillitpatienterna drabbades av
otit och cirka 0,5 % av sinuit inom 14 dagar.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Cervikal adenit
I en studie på faryngotonsillit uppvisade 21 % av patienterna
kvarstående cervikala adeniter dag 10 efter insatt penicillinbehandling jämfört med 47 % av de obehandlade (12). Man
skiljde i studien emellertid ej ut patienter med streptokocktonsillit från dem med icke-streptokockgenes.
9.
10.
11.
12.
13.
Sammanfattning av uppdateringen jämfört
med 2001 workshop
Fusobacterium necrophorum är tillsammans med GAS huvudagens vid peritonsillit enligt danska studier (6) och man
har noterat en ökning av positiva odlingar avseende Fusobacterium necrophorum i Sverige. Det föreligger under de senaste tio åren en säkerställd ökning av antalet patienter som
vårdas i slutenvård under diagnosen retro/parafaryngeal abscess i Sverige (Figur 1), liksom avseende streptokocksepsis
och nekrotiserande fasciit. Om detta beror på en minskad
förskrivning av penicillin för faryngotonsillit eller har andra
orsakssamband återstår att utreda.
I en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie jämfördes sju dagars penicillinbehandling med tre dagars
penicillinbehandling och placebo hos barn med faryngotonsillit. Etthundrafemtiosex patienter randomiserades och av
dessa hade 96 positiv odling för GAS. Elva patienter utvecklade sequela (nio peritonsillit, en impetigo och en scarlatina).
I sjudagars-penicillingruppen utvecklade 1/46 (2,1 %) sequela jämfört med 2/54 (3,7 %) i gruppen som behandlades
i tre dagar med penicillin och 8/56 (14,2 %) i placebogruppen (21).
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Brandow ED Jr. Immediate tonsillectomy for peritonsillar abscess.
Trans Am Acad Ophtalmol Otolaryngol 1973;77:412–16.
Salinger S, Pearlman SJ. Hemorrahage from pharyngeal and peritonsillar abscesses. Arch Otolaryngol 1933;18:464–509.
Brook I, Frazier EH, Thompson DH. Aerobic and anaerobic microbiology of peritonsillar abscess. Laryngoscope 1991;101:289–92.
Haeggström A, Engquist S, Hallander H. Bacteriology in peritonsillitis. Acta Otolaryngol (Stockh) 1987;103:151–5.
Ellsbury KE. Therapeutic alternatives and clinical outcome in peritonsillitis. J of Fam Pract 1984;18:69–73.
Klug TE, Henriksen JJ, Fuursted K, et al. Significant pathogens in
peritonsillar abscesses. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30:619–
27.
Jensen A, Hagelskjaer Kristensen LH. Detection of Fusobacterium
necrophorum subsp. Fundiliforme in tonsillitis in young adults by realtime PCR. Clin Microbiol Infect 2007;13:695–701.
Lamierre A. On certain septicemias due to anaerobic organisms. Lancet 1936;1:701–3.
Leugers C, Clover R. Lemierre syndrome: postanginal sepsis. JABFP
1995;8:384–91.
Ludvigsson, et al. BMC Public Health 2011;11:450.
Spinks AB, Glasziou PP, Del Mar CB. Antibiotics for sore throat (The
Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 9, 2011.
Haverkorn MJ, Valkenburg HA, Goslings WRO. Streptococcal pharyngitis in the general population. I. A controlled study of streptococcal pharyngitis and its complications in Netherlands. J of Infect Dis
1971;124:339–47.
Bennike TBMK, Kjaer E, Skadhauge K, et al. Penicillin therapy in
acute tonsillitis, phlegmonous tonsillitis and ulcerative tonsillitis. Acta
Media Scand 1951;139:253–74.
Dagnelie CF, van der Graaf Y, De Melker R A. Do patients with sore
throat benefit from penicillin? A randomized double-blind placebocontrolled clinical trial with penicillin V in general practice. British J of
Gen Pract 1996;46:598–3.
De Meyere M, Mervielde Y, Verschraegen G, et al. Effect of penicillin
on the clinical course of streptococcal pharyngitis in general practice.
Eur J of Clin Pharmacol 1992;43:581–5.
Howe RW, Millar MR, Coast J, et al. A randomized controlled trial of
antibiotics and symptom resolution in patients presenting to their general practitioner with a sore throat. B J of Gen Pract 1997;47:280–4.
Landsman JB, Grist NR, Black R, et al. Sore throat in general practice.
BMJ 1951;1:326–29.
Little P, Gould C, Williamson I, et al. Reattendance and complications
in a randomised trial of prescribing strategies for sore throat: the
medicalising effect of prescribing antibiotics. BMJ 1997;315:350–2.
Pichichero FA, Talpey WB, Green JL, et al. Adverse and beneficial effects of immediate treatment of group A beta hemolytic streptococcal
pharyngitis with penicillin. Ped Infect Dis 1987;6:635–43.
Zwart S, Sachs AP, Rujis GJ, et al. Penicillin for acute sore throat:
randomised double blind trial seven days versus three days treatment or
placebo in adults. BMJ 2000;320:150–4.
Zwart S, Maroeska M, Melker R A, et al. Penicillin for acute sore throat in children: randomised, double blind trial. BMJ
2003;327:1324–7.
Roos K. Acute streptococcal tonsillitis in children over the age of 10
and in adults with special reference to treatment failure. THESIS.
Medical Faculty, University of Gothenburg, Sweden, 1985.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
35
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Immunologiska komplikationer till streptokockinfektioner
Jessica Darenberg, Birgitta Henriques Normark
Sammanfattning
De immunmedierade följdsjukdomarna till GAS-infektioner, dit framför allt akut glomerulonefrit och akut reumatisk feber
räknas, är numera ovanliga sjukdomar i västvärlden men orsakar fortfarande stor morbiditet och mortalitet i utvecklingsländerna. Bättre levnadsförhållanden och tillgång till läkarvård och antibiotika, men även en minskad förekomst av de nefritogena och reumatogena varianterna av streptokocker som orsakar följdsjukdomarna, har bidragit till minskningen.
I detta bakgrundsdokument redovisas bland annat vilka typer av GAS som associerats till glomerulonefrit respektive
reumatisk feber, orsakade av genomgångna övre luftvägsinfektioner eller hudinfektioner. Typningsdata är dock vanligtvis
inte tillgängliga för sporadiska fall, eftersom den bakomliggande infektionen oftast inte är provtagen eller odlad.
De dominerande immunmedierade följdsjukdomarna efter
genomgången grupp A- streptokockinfektion (GAS) är akut
post-streptokockglomerulonefrit (APSGN) och akut reumatisk feber (ARF), varav den senare är den vanligaste orsaken till förvärvad hjärtsjukdom hos barn.
Under tidigt 1900-tal, redan före introduktionen av
antibiotika, ledde förbättrade levnadsförhållanden med
minskad trångboddhet, bättre nutrition och ökad tillgång
till läkarvård till en minskning av streptokockorsakade
följdsjukdomar i stora delar av världen. Antibiotikaintroduktionen accelererade sedan nedgången ytterligare. I vår
del av världen är immunologiska följdsjukdomar efter GASinfektioner numera ovanliga (1,2).
Opsoniserande antikroppar mot M-proteinet/antigenet
på bakteriens yta är viktiga vid immunitet mot GAS. Immuniteten är typspecifik och det finns över 150 olika M-typer
av GAS, vilket är en av förklaringarna till att man kan få
upprepade GAS-infektioner. Subtypning av GAS sker antingen med serologi mot M-proteinet eller mot T-antigenet,
eller med sekvensbaserad typning av emm-genen, vilken
kodar för M-proteinet. T-antigenet har nyligen visats vara en
pilusstruktur på bakterieytan (3). M/emm- och T-typer förekommer i vissa kombinationer hos bakterieisolat (4,5).
Många av de epidemiologiska studier som genomförts
gällande GAS-infektioner och sambanden med ARF och
APSGN har utförts i den mer utvecklade delen av världen.
Man har visat att vissa typer av GAS är vanligare förekommande vid vissa sjukdomstillstånd. Till exempel så associeras
vissa typer med allvarlig invasiv sjukdom, barnsängsfeber
och hudinfektioner, men också med följdsjukdomarna. De
typer av GAS som cirkulerar i samhället varierar över tid.
Vid utbrott av GAS-sjukdom noteras ofta en ökning av en
mer virulent typ, vilket kan exemplifieras med associationen
mellan typ M/emm1/T1 och allvarlig infektion (5–7).
Akut post-streptokockglomerulonefrit
(APSGN)
Trots minskningen av APSGN i mer utvecklade länder drabbas fler än 470 000 individer globalt årligen av sjukdomen,
med omkring 5 000 dödsfall. 97 % av dödsfallen inträffar i
utvecklingsländer (1). Främst är det yngre barn och barn i
36
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
skolåldern som insjuknar, cirka 60 % av fallen är mellan två
och 15 år gamla (2). I Sverige vårdades i snitt 78 personer
årligen för akut njurinflammation, oavsett etiologi, mellan
åren 2001 och 2010 enligt Socialstyrelsens statistikdatabas
(8). 57 % av episoderna inträffade hos pojkar/män. Endast
en liten del av de rapporterade fallen kan anses härröra från
APSGN.
APSGN föregås av en GAS-infektion antingen i halsen
eller i huden. Vanligast är asymtomatisk glomerulonefrit
som upptäcks på grund av onormalt utseende av urinen,
framför allt hematuri (2). Andra vanliga symtom är oliguri,
proteinuri, ödem, hypertension, allmän sjukdomskänsla och
illamående/värk. APSGN diagnostiseras vanligtvis genom
en kombination av klinisk historik och laborativa fynd,
vanligtvis i kombination förhöjda antikroppstitrar mot ASO
och/eller DNas B-antigen. APSGN läker ofta ut av sig själv,
men stödjande behandling som till exempel vätskedrivande/
blodtryckssänkande terapi kan behövas vid svårare sjukdom.
Det är mycket ovanligt med återkommande APSGN-episoder (2).
I tempererade klimat ses en säsongsvariation av APSGN
efter faryngit, vilken är vanligast under vinter och vår. Episoderna uppträder efter en latensperiod på cirka tio dagar
efter faryngiten, som vanligast orsakas av M/emm-typ 1, 4,
5, 6, 12 eller 25. Följdsjukdom efter genomgången hudinfektion är vanligast under sensommar och tidig höst med en
latensperiod på två till tre veckor och infektionerna orsakas
ofta av M/emm-typ 2, 42, 49, 53, 55, 56, 57 eller 60. Samtliga typer beskrivna ovan anses nefritogena (9,10). Endast
ett fåtal utbrott/kluster av faryngitorsakad APSGN finns
beskrivna, men däremot finns fler och mer välkaraktäriserade
utbrott efter hudinfektioner (10). Typ 49 är den vanligast
rapporterade M/emm-typen som orsakar APSGN efter
hud­infektion och finns beskriven i samband med flera utbrott i USA (Red Lake) och Trinidad på 1950- och 60-talet
(11–13). I tropiskt klimat är hudinfektioner med komplikationer vanligast som orsak till APSGN, ofta i samband med
utbrott. Fluktuationer i incidensen av APSGN återspeglas
av variationer av GAS-typer orsakande hud- och halsinfektioner i befolkningen (10).
APSGN är en immunkomplexmedierad sjukdom med
antikroppskomplementdeposition i glomeruli. Flera poten-
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Akut reumatisk feber (ARF)
Figur 1. Typfördelning för de vanligast förekommande
GAS-typerna i Sverige 2002–2004 som orsakar invasiv
sjukdom (7). I denna studie undersöktes även ickeinvasiva stammar insamlade vid sex av landets mikrobiologiska laboratorier.
25
Invasiv, n = 746
Hud, n = 384
Svalg, n = 389
20
15
10
5
0
1
2
3
4
6 11 12 22 28 75 77 81 83 87 89 118
emm-typ
Övriga
ARF kan påverka såväl leder som hjärta, och reumatisk
hjärtsjukdom ger upphov till stora folkhälsoproblem, framför allt i utvecklingsländer och i vissa fattiga ursprungsbefolkningar som lever i annars rika länder (14). Artrit eller
polyartrit är vanliga symtom vid ARF, men även korea, erythema marginatum och subkutana noduler är symtom som
kan förekomma (14,17). Upprepade GAS-infektioner kan
leda till ARF hos den mottagliga individen och hos uppskattningsvis 50–60 % av patienterna med ARF leder ytterligare upprepade infektioner till reumatisk hjärtsjukdom. Två
till fyra procent av skolbarnen i en del utvecklingsområden
antas vara drabbade (2,14,15). Minst 15,6 miljoner människor uppskattas leva med reumatisk hjärtsjukdom. Av den
knappt halva miljonen som får ARF årligen utvecklar omkring 282 000 reumatisk hjärtsjukdom och ungefär 233 000
individer avlider till följd av denna varje år, 95 % av dem i
utvecklingsländer (1).
Patogenesen bakom ARF är ännu inte helt klarlagd.
Korsreaktivitet mellan epitoper på bakterieytan och mänsklig
vävnad anses ligga till grund för de autoimmuna reaktioner
som uppstår hos den mottagliga individen, och initierar de
inflammatoriska processer som kan skada hjärtklaffar. Även
genetisk predisposition hos drabbade individer har påvisats
(9,14,16).
De typer som orsakar ARF, så kallade reumatogena
typer, inkluderar M/emm 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, 27 och
29 (17,18). Bakterierna har dessutom ökad virulens om
isolatet har en variant av kapseln med mycket M-protein,
vilket kännetecknas av mukoid kolonimorfologi (18). Under
1980-talet var typ 18 frekvent förekommande vid flera lokala
utbrott av ARF i USA, vilka drabbade individer ur medelklassen med god tillgång till läkarvård (18,19). Den troligaste förklaringen till den dramatiska minskningen av antalet
ARF, som framför allt studerats i USA sedan 1960-talet, är
att andelen reumatogena typer som orsakar faryngit hos barn
har minskat kraftigt, och då särskilt de mukoida varianterna
inom dessa typer (18).
Några av de numera ofta förekommande M/emm-typerna,
2, 4, 12, 22 och 28, beskrivs som ovanliga eller aldrig förekommande i samband med ARF (18). De typerna finns
också representerade i ett nationellt svenskt material bestående av isolat från patienter med invasiv respektive icke-invasiv GAS-sjukdom som samlades in 2002–2004 (7). Bortsett
från emm 1 återfanns inte någon större andel av de reumatogena typerna i detta svenska material (Figur 1). I Sverige
vårdades i snitt tolv patienter årligen med reumatisk feber
under åren 2001 till 2010 enligt Socialstyrelsens statistik
över diagnoskoder (8). Frekvensen varierade mellan åtta och
18 patienter årligen och något fler var flickor/kvinnor än
pojkar/män (55 %). ARF-patienter behöver antiinflammatorisk behandling, och förnyad GAS-infektion eller bärarskap
bör förhindras eftersom det kan ge förvärrad sjukdom.
I tempererade klimat ses en säsongsvariation av antalet fall
med ARF, med ökad förekomst under de kalla månaderna.
Sådana fluktuationer ses inte i tropiska områden. ARF ansågs
länge kunna orsakas endast av obehandlade halsinfektioner,
men flera studier från områden med tropiskt klimat och endemisk förekomst av ARF beskriver nu sambanden med föregående hudinfektioner. Typfördelningen följer inte heller
den som beskrivits ovan för ARF, utan antalet typer är betydligt mer varierat med hög andel ”nyare” typer vilket
möjligen kan förklaras av högre frekvens av genetiskt utbyte
mellan bakterierna under dessa förhållanden (14,16). Att
typfördelningen bland GAS skiljer sig så pass mycket mellan
höginkomstländer och olika utvecklingsområden innebär
stora problem för det pågående arbetet med att utveckla vaccin baserat på M-proteinstrukturer. Det nu föreslagna vaccinet har god täckning i vår del av världen, men täcker bara
en liten del av de typer som cirkulerar i utvecklingsländerna,
där de stora problemen med GAS-infektioner och deras
följdsjukdomar finns (20).
Andel isolat (%)
tiella streptokockantigen har föreslagits medverka vid sjukdomsbilden, bland dem endostreptosin, pyogenic exotoxin
B, nefritassocierat protein (NASAP), streptokinas och vimentin, som är ett humant glomerulusprotein som korsreagerar med nefritogena M/emm-typer (9).
Antibiotikabehandling
Återfall av APSGN är mycket ovanligt eftersom patienterna
utvecklar antikroppar mot de ”nefritogena faktorerna” hos
streptokocken. I de fall då GAS kan påvisas i omgivningen
kring det enskilda fallet, eller vid utbrottssituationer, kan
antibiotikabehandlig vara aktuell för att förhindra vidare
spridning (2).
Återfall av ARF bör förebyggas genom profylaktisk antibiotikabehandling som bör övervägas under åtminstone fem
års tid eller för resten av livet om allvarliga komplikationer,
som till exempel hjärtsjukdom, uppstått tidigare. Förnyade
episoder kan förvärra sjukdomen (14).
Referenser
1.
2
Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK, et al. The global burden of
group A streptococcal diseases. Lancet Infect Dis 2005;5:685–94.
Shulman ST, Tanz RR. Group A streptococcal pharyngitis and immune-mediated complications: from diagnosis to management.
Expert Rev Anti Infect Ther 2010;8:137–50.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
37
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
3.
Mora M, Bensi G, Capo S, et al. Group A Streptococcus produce
pilus-like structures containing protective antigens and Lancefield
T antigens. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:15641–6.
Johnson DR, Kaplan EL, VanGheem A, et al. Characterization of
group A streptococci (Streptococcus pyogenes): correlation of Mprotein and emm-gene type with T-protein agglutination pattern
and serum opacity factor. J Med Microbiol 2006;55(Pt 2):157–
64.
Luca-Harari B, Darenberg J, Neal S, et al. Clinical and microbiological characteristics of severe Streptococcus pyogenes disease in
Europe. J Clin Microbiol 2009;47:1155–65.
Efstratiou A. Group A streptococci in the 1990s. J Antimicrob
Chemother 2000;45:3–12.
Darenberg J, Luca-Harari B, Jasir A, et al. Molecular and clinical
characteristics of invasive group A streptococcal infection in Sweden. Clin Infect Dis 2007;45:450–8.
Socialstyrelsens statistikdadabas över diagnoser i sluten vård.
http://192.137.163.49/sdb/par/val.aspx. [acessed 2012-08-29].
Bisno AL, Brito MO, Collins CM. Molecular basis of group A
streptococcal virulence. Lancet Infect Dis 2003;3:191–200.
Eison TM, Ault BH, Jones DP, et al. Post-streptococcal acute glomerulonephritis in children: clinical features and pathogenesis.
Pediatr Nephrol 2011;26:165–80.
Anthony BF, Kaplan EL, Wannamaker LW, et al. Attack rates of
acute nephritis after type 49 streptococcal infection of the skin and
of the respiratory tract. J Clin Invest 1969;48:1697–704.
Fish AJ, Herdman RC, Michael AF, et al. Epidemic acute glomerulonephritis associated with type 49 streptococcal pyoderma. II.
Correlative study of light, immunofluorescent and electron microscopic findings. Am J Med 1970;48:28–39.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
38
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Poon-King T, Mohammed I, Cox R, et al. Recurrent epidemic
nephritis in South Trinidad. N Engl J Med 1967;277:728–33.
Carapetis JR, McDonald M, Wilson NJ. Acute rheumatic fever.
Lancet 2005;366(9480):155–68.
Marijon E, Ou P, Celermajer DS, et al. Prevalence of rheumatic
heart disease detected by echocardiographic screening. N Engl J
Med 2007;357:470–6.
Parks T, Smeesters PR, Steer AC. Streptococcal skin infection and
rheumatic heart disease. Curr Opin Infect Dis 2012;25:145–53.
Bisno A. Nonsuppurative poststreptococcal sequelae: rheumatic
fever and glomerulonephritis. In: Mandell D, and Bennet editor.
Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia, Pennsylvania, USA: Livingstone Elsevier 2010.p.2611–22.
Shulman ST, Stollerman G, Beall B, et al. Temporal changes in
streptococcal M protein types and the near-disappearance of acute
rheumatic fever in the United States. Clin Infect Dis
2006;42(4):441–7.
Veasy LG, Wiedmeier SE, Orsmond GS, et al. Resurgence of acute
rheumatic fever in the intermountain area of the United States. N
Engl J Med 1987;316:421–7.
Steer AC, Law I, Matatolu L, et al. Global emm type distribution of
group A streptococci: systematic review and implications for vaccine
development. Lancet Infect Dis 2009;9:611–6.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Bärarskap och smittspridning av grupp Astreptokocker
Anita Groth
Sammanfattning
Asymtomatiskt bärarskap av betahemolyserande grupp A-streptokocker (GAS) hos barn upp till 18 år ute i samhället är i genomsnitt 12 % och hos barn under fem år 4 % (metaanalys 2010). Hos barn under tre år är bärarskapet endast någon enstaka
procent. I slutna grupper såsom familjen och förskolan är bärarskapet högre (20–50 %) när någon insjuknat i GAS-faryngotonsillit och betydligt högre vid utbrott, av vilka mindre än hälften insjuknar. Sjuka individer ger upphov till fler bärare än nya
kliniska fall, medan många bärare inte ger upphov till fler sjuka. Kroniskt bärarskap kan uppgå till flera år, ofta byter bärare
stammar. GAS-bärare ska vanligtvis inte identifieras eller behandlas.
Det finns vetenskapligt stöd för att risken för smittspridning är störst i barnfamiljer, framför allt bland syskon, och i andra
barngrupper, till exempel inom barnomsorgen. Det saknas fortfarande vetenskapligt stöd för att tidig eller liberal antibiotikabehandling eller hygienåtgärder förhindrar eller minskar smittspridning inom familjen eller förskolan, men vid utbrott kan
dessa åtgärder ändå vara motiverade och nödvändiga. Rutinmässig penicillinprofylax till syskon till barn med GAS-infektion
är inte meningsfull. Livsmedelsburen GAS-smitta får inte glömmas bort även om den är sällsynt.
Bärarskap
Definitioner
Bärarskap av betahemolyserande grupp A-streptokocker
(GAS) förekommer i varierande frekvens beroende på hur
det definieras och vilken population som testas. I många
studier skiljer man inte på bärare av GAS med eller utan
symtom. I denna översikt betyder bärarskap samtidig symtomfrihet.
Asymtomatiskt bärarskap definieras som positiv odling/
snabbtest utan symtom och kliniska tecken på streptokockinfektion och utan tecken på inflammatoriskt svar mot GAS
(1), som i vetenskapliga studier bör konfirmeras serologiskt
med akut och konvalescent serum utan stegrade antikroppstitrar (2,3). Bärarskap av GAS kan också kallas kontamination till skillnad från symtomatisk infektion.
Bärarskap kallas kroniskt när det förekommer under en
längre tid (4) och kan förekomma i olika kliniska situationer:
1. individen har upprepade GAS-tonsilliter (tre eller fler)
under tolv månader med asymtomatiskt bärarskap dessemellan
2. individer som, vid familjeodling, intervention vid utbrott
eller vid halsont och samtidiga virala symtom, testas
positiva för GAS, och
3. individer som testas positiva efter en avslutad antibiotikakur för GAS (4).
Bärarskap efter behandling kallas också ofta bakteriell terapisvikt, om samma GAS-stam föreligger före och efter
behandlingen (1,4,5).
Förekomst av GAS-faryngotonsillit och bärarskap
I en metaanalys av 14 respektive 18 studier beräknades den
genomsnittliga punktprevalensen av GAS-faryngotonsillit
vid halsont samt asymtomatiskt bärarskap av GAS hos barn
upp till 18 år (6). Punktprevalensen av verifierad GAS-faryngotonsillit är 37 % (95 % KI: 32–43 %) och vid bärarskap
är den 12 % (95 % KI: 9–14 %). Hos barn yngre än fem år är
punktprevalensen av GAS-infektion 24 % (95 % KI: 21–26 %)
och vid bärarskap endast 4 % (95 % KI: 1–7 %) (6). Hos barn
yngre än tre år är bärarskapet ännu lägre, 0–3 % (7–9). I
metaanalysen ingick inte studier av barn som levde i slutna
grupper (t.ex. barnhem), om det fanns samtidigt utbrott av
GAS, om barn nyligen fått antibiotika eller longitudinella
studier där barn följdes över tid.
Studier av bärarskap publicerade under 2000-talet, som
inte är inkluderade i metaanalysen, finns i Tabell I. De nyare
studierna bekräftar metaanalysens siffror, och bärarskapsfrekvensen tycks vara ganska lika över hela världen även om
det finns vissa geografiska och etniska skillnader (10–20).
Bärarskap hos friska barn i samhället är vanligare hos skolbarn än hos barn under fem år (6,16) och är större under
vintern och våren (2,16). Skillnader kan också delvis bero på
provtagnings- och odlingsteknik. I en studie togs till exempel två odlingar/person, vilket ökar andelen positiva svar
(20). Vuxna GAS-bärare är ovanligare (1–10 %) (2,7,20).
I slutna miljöer (familjen, förskolan) eller i longitudinella
studier är prevalensen/incidensen av bärarskap högre
(20–50 %) (1,2,5). Bärarskap vid GAS-faryngotonsillit inom
familjen visades i en tidigare svensk studie i 49 % hos förskolebarn, 35 % hos skolbarn och 16 % hos vuxna personer (21).
Bärarskap hos barnhemsbarn fyra till sex år var också betydligt vanligare (50 %) än hos skolbarn i samma åldrar (12 %),
som inte levde i sluten miljö (16). Under streptokockutbrott
i svenska förskolor under 1980-talet kunde förekomsten av
GAS (med eller utan symtom) vara över 60 %, varav 30 %
fortsatte att vara bärare efter en månad (22).
Personer med GAS i svalget kan förbli bärare under lång
tid (22). Bärarskap, då barn har samma emm-typ (M-protein
gensekvenstypning) av GAS varar i genomsnitt i elva veckor
men kan kvarstå i flera år. Många har flera perioder av bärarskap under åren och skiftar då ofta emm-typ (3,5).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
39
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell I. Prevalens av asymtomatiskt bärarskap av grupp A-streptokocker i en metaanalys omfattande 18 studier
publicerade under åren 1971–2005 (6) och i studier publicerade under 2000-talet, som inte ingår i denna (7–17).
Författare
Publicering
årtal
Åldersgrupp
Antal
Land
Upptagningsområde
Prevalens
%
Abdissa et al. (10)
2011
6–14
937
Etiopien
Skolor
10
Shaikh et al. (6)
metaanalys
2010
0,5–18
< 5
8 668
1 036
18 studier
4 studier
Inga slutna
grupper
12
4
Sha et al. (11)
2010
9–12
478
Kina
Skolor
11
Erdem et al. (12)
2010
10–17
1 061
Hawai + Samoa
Skolor
3–13
Tartof et al. (13)
2010
3–15
2 194
Brasilien
Klinik
8
Dumre et al. (14)
2009
5–15
350
Nepal
Skolor
11
Steer et al. (15)
2009
5–14
685
Fidji
Skolor
6
Sevinc et al. (16)
2008
1–6
1 893
Turkiet sommar och
höst
Förskolor
1
4
Magnusdottir et al. (17)
2008
6–17
6–12
13–17
270
Island
Skolor
22
28
11
Danchin et al. (2)
2007
1–18
> 18
853
Australien (longitudinell)
sommar–vinter
Lloyd et al. (18)
2006
5–17
1 102
Indien
Skolor
8
Martin et al. (5)
2004
5–15
125
USA (longitudinell)
Skolor
16
Durmaz et al. (19)
2003
4–13
800
Turkiet
Skolor
13
Zwart et al. (20)
2000
4–14
15–44
184
510
Nederländerna
Klinik
30
7
Orsaker till bärarskap
Redan under den preantibiotiska eran finns asymtomatiskt
bärarskap beskrivet hos barn. En hel del barn tycks förvärva
GAS i nasofarynx eller orofarynx utan att bli sjuka och utan
att få ett antikroppssvar – de blir endast kontaminerade –
medan en mindre andel (5 %) kan uppvisa antikroppssvar
vid symtomfri GAS-förekomst vilket betyder subklinisk infektion (3,5). Hur och varför vissa barn införlivar GAS som
del i normalfloran är fortfarande till stora delar okänt. En
orsak till bärarskap är kvarstående GAS-förekomst utan
symtom efter antibiotikabehandling, som har rapporterats
med stigande frekvens (12–25 %) sedan 1970-talet (1). Penicillinbehandling ger fler bärare (12–14 %) än behandling
med cefalosporiner eller klindamycin (4 %) (1).
Hypoteserna om kvarstående GAS-bärarskap, liksom vid
kliniska recidiv, efter antibiotikabehandling finns listade i
Tabell II. Många av studierna saknar tillräcklig vetenskaplig
evidens som stöder dessa hypoteser och fler studier krävs för
att bättre förstå mekanismerna bakom bakteriell terapisvikt
och kroniskt bärarskap (1,4).
Potentiella risker med bärarskap
Det råder fortfarande oenighet om betydelsen av bärarskap.
Bärare tycks ha låg risk för att smitta andra med GAS
(4,22,26) då flera tidigare studier har visat att bärare sällan
orsakar nya fall av GAS-infektioner och att det i så fall är
40
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
8–16
2–2
vanligast i början av bärarskapet, då virulensen av GAS efter
hand avtar. Sjuka individer ger upphov till fler bärare än nya
kliniska fall (3:2), men många bärare ger inte upphov till fler
sjuka (2,21).
Bärare infekterar andra familjemedlemmar endast 9 % av
tiden jämfört med 25 % av tiden för dem som har en pågående GAS-infektion (1,4). Bärarskap innebär inte heller
någon risk för invasiva GAS-infektioner eller för reumatisk
feber (1,26).
Utredning och behandling av asymtomatiska/
kroniska streptokockbärare
Asymtomatiska/kroniska streptokockbärare behöver vanligtvis inte identifieras, än mindre behandlas (1,5,25,26).
Därför är testning onödig om kliniska symtom tyder på virusinfektion (4,25).
Bärarskap av en GAS-serotyp utesluter inte infektion av
en annan, därför ska odling/snabbtest ske vid misstänkt ny
GAS-tonsillit (5).
Antibiotikabehandling av GAS-bärare rekommenderas
vid recidiverande GAS-infektioner inom familjen (> 1 recidiv) (24,25), eller vid nära kontakt med någon som har akut
reumatisk feber eller post-glomerulonefrit eller om man vid
utbrott identifierar bärare som arbetar i vissa miljöer, t.ex.
på sjukhus eller vårdhem (1,26). Endast bärare under det
initiala interventionsskedet bör behandlas. Kroniska bärare
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell II. Tänkbara orsaker till bärarskap av Streptococcus pyogenes (samt recidiv) efter antibiotikabehandling.
Bakteriell terapisvikt
Recidiv
Bristande compliance (1)
Avsaknad av alfa-streptokocker (1)
För kort behandlingstid (1)
Pingpong-infektion pga. smitta från omgivningen (1)
Betalaktamasbildning (1)
Penicillinintolerans (1)
Intracellulär växt (1)
Biofilmsbildning (23)
Dålig antibiotikapenetration till tonsillvävnad (1)
Internalisering som ger intracellulärt skydd (23,24)
Värdfaktorer (bärarfentoyp) (1,5)
med recidiverande infektioner föreslås få antibiotikabehandling först efter 48 timmar, så att de hinner bygga upp ett
immunsvar (1). Vid behandling av bärarskap är cefalosporiner och klindamycin mer effektiva än penicillin peroralt
(1,4).
nade i 20 %. Risken att smittas inom familjen var 1,8 gånger
högre än ute i samhället. De sekundära fallen diagnostiserades i genomsnitt åtta dagar efter indexfallet (2).
Sekundär spridning av invasiv GAS-infektion inom familjen är mycket sällsynt men har beskrivits (28). Ingen studie
har någonsin funnit att GAS-stammar som ger invasiv sjukdom är mer smittsamma än andra stammar.
Smittspridning
GAS har hög smittsamhet och sprids huvudsakligen vid nära
kontakt mellan människor genom droppsmitta (saliv, snuva)
eller direktkontakt med saliv, snuva eller hud från en GASinfekterad person, men det kan även ske via föremål eller i
sällsynta fall livsmedel. Inkubationstiden för att utveckla
GAS-faryngotonsillit är kort (två till fem dagar). Man har i
tidigare studier visat att smittspridningen av bakterien mellan individer underlättas av vissa faktorer, till exempel låg
ålder hos de smittade, avståndet mellan personerna, hur
länge man vistas tillsammans och om bakterierna finns i såväl
näsa som svalg (22). Risken att bli bärare alternativt att insjukna i GAS-faryngotonsillit är relaterad till bakterieväxten,
då individer med höga bakterietal i näsan eller svalget smittar
mer och då bärare har visats ha ett klart mindre antal bakterier i saliven eller svalget (20,22) än de med kliniska symtom.
Värdfaktorer kan också spela roll (1).
Inom familjen
Äldre studier har visat att familjespridning av GAS är vanligt
(33–79 %), varav en fjärdedel också får symtom och att syskon till barn med GAS-faryngotonsillit utvecklar en infektion i 25–50 % medan endast 4–8 % av föräldrarna gör det.
Barn smittas dubbelt så ofta som vuxna och är också den
största smittkällan i familjen, även om några studier visat att
åldern på indexfallet inte har betydelse (21,22).
Dessa resultat har bekräftats i två nyare studier där man
fann ett, eller ofta flera, sekundärfall av infektion med samma
bakteriestammar i 17–27 % av hushållen (2,27). Av dem som
smittades av GAS fick 40 % kliniska symtom med positiv serologi medan 60 % endast blev bärare (2). Smittspridningen
med kliniska symtom var större i familjer med barn under 16
år och många (över fyra) medlemmar (27), och var vanligast
hos barn fem till tolv år, men även barn under fem år insjuk-
Vid förskolevistelse
Äldre studier om GAS-förekomst från förskolor i Sverige har
visat att vid utbrott kunde GAS påvisas i svalget hos 18–80 %
vid odling och 33–50 % av barnen insjuknade (22). Syskon
och föräldrar till infekterade barn smittades oftare (36 %
respektive 23 %) medan personal endast insjuknade till 8 %
(29).
Utbrott av invasiv GAS-infektion (TSS) i förskolemiljö är
oerhört sällsynt men har nyligen rapporterats. Ingen personal
eller familjekontakt hade samma klon varför smittan skedde
i förskolemiljön, troligen via luftburen sekretion eller föremål
(30).
Inom äldreomsorgen
De flesta studier från äldrevården angående smittspridning
är baserade på invasiva GAS-infektioner. I en review-artikel
(31) rapporteras att bland vårdtagarna är bärarfrekvensen
0–34 %, bland vårdpersonal endast 2–9 %. Nära kontakt
mellan patienterna ökar risken för smitta. Personalen kan
smitta vid nära kontakt under badning och skötsel av hudsår,
och de viktigaste strategierna är noggrann handhygien.
Kunskap och förståelse för hygienrutiner varierar och värdet
av dem diskuteras (31).
Via föremål eller sällskapsdjur
Kontaminerade föremål av GAS kan troligen ge upphov till
sjukdom om föremålen är fuktiga. Däremot är smittrisken
från torra föremål försumbar (22). Det är troligt att barn i
familje- och förskolemiljö sprider GAS i svalget och näsan
genom kontaminerade fuktiga föremål såsom nappar, leksaker, örngott, inte sköljda tandborstar och handdukar då
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
41
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
småbarn är så salivspridande (22). I inget av vårdhemsutbrotten var däremot föremål smittförande (31).
Även om det finns ett stort antal äldre anekdoter om
smitta via hundar och katter och enstaka studier har rapporterat om sådana fall är sällskapsdjur mycket sällsynta reservoarer av GAS (1,22,26).
Via livsmedel
Innan man pastöriserade mjölken var mjölkburna streptokockinfektioner från mastiter hos korna vanliga men idag
förekommer livsmedelsburna utbrott endast sporadiskt.
Födan kan kontamineras av personer med GAS i sår på
händerna eller i halsen genom direktkontakt eller genom
hosta och nysningar på maten. Under 2000-talet har två
stora utbrott skett i Skandinavien via kall pasta och smörgåstårta (32,33). Det är viktigt att sjukvårdspersonal, allmänheten och i synnerhet kökspersonal är medvetna om risken
för GAS-smitta via maten. Livsmedelsburna utbrott upptäcks bara om man aktivt letar efter dem. Vid en ökad ansamling fall med faryngotonsillit under kort tid (två till fyra
dagar), särskilt under sommaren, bör man tänka på livsmedel som orsak.
Förebyggande åtgärder/behandling
Det har anförts att antibiotikabehandling bör ske tidigt,
inom två dygn för att få bästa smittförebyggande effekt (22).
Det är baserat på en studie från 50-talet (34) som visade att
om antibiotikabehandling inleddes inom 48 timmar efter
symtomdebut smittades 16 % och vid senare behandling insjuknade 34 % av syskonen. En annan studie fann däremot
ingen skillnad i smittspridning bland syskonen vid omedelbar eller fördröjd (48 timmar) antibiotikabehandling av
GAS-faryngotonsillit (35). En nyare studie (27) kunde visa
att barn med kort symtomduration före behandling smittar
mer inom familjen än de som har symtom under en längre
tid. Trots tidig antibiotikabehandling sker således en betydande smittspridning inom familjen, vilket kan bero på att
de sjukaste patienterna söker läkare tidigare och att deras
bakterier också är mer virulenta och därför smittar lättare
(27). Det kan tolkas som att barn med uttalade symtom på
GAS-infektion bör behandlas tidigt för att minska smittspridningen, då den annars kan bli ännu högre.
I en japansk studie (36) kunde man inte påvisa färre
GAS-infektioner, det vill säga mindre smitta, när syskonen
till barn med GAS-faryngotonsillit fick profylaktisk penicillinbehandling jämfört med placebobehandling. Profylaktisk
cefalosporinbehandling minskade dock smittspridningen
men endast under de två första veckorna efter diagnosen av
indexfallet (36). Därför rekommenderas inte rutinmässig
antibiotikaprofylax till syskon. Det finns således ingen nyare
studie som klart påvisar nyttan av att behandla liberalt ur
smittspridningssynpunkt.
Det är däremot viktigt att kartlägga eventuella smittkällor i barnens närmiljö vid GAS-recidiv (> 1). Förutom svalget
finns andra beskrivna smittkällor som infekterade hudsår,
impetigo, perianal dermatit, vulvovaginit och balanit (25).
Patienter med GAS-faryngotonsillit betraktas som smittande tills de tagit antibiotika under minst två dygn (22).
42
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Individer med obehandlade GAS-faryngotonsilliter kan
teoretiskt vara smittsamma ett par veckor (1,35) men vid
ringa symtom eller efter symtomfrihet torde risken för
smitta vara liten.
Då invasiva streptokockinfektioner är så sällsynta rekommenderas inte rutinmässig screening av bärarskap av GAS
eller antibiotikabehandling till hushållskontakter av indexpatienter med invasiva infektioner (25,28).
Utbrott på förskolor
Inga nya studier har publicerats under 2000-talet om handläggning och hygienrutiner eller nyttan av att behandla alla
streptokockbärare med antibiotika vid utbrott av GAS på
förskolor, varför tidigare konsensus rekommenderas (25,37).
Se Faktaruta 1.
Faktaruta 1. Handläggning av streptokockutbrott i
förskolan enligt Läkemedelsverkets workshop 2001.
Utbrott av S.pyogenes-infektion i förskolan
Vid anhopning av fall i förskolan, det vill säga när cirka
1/3 av barnen på en avdelning har konstaterad eller misstänkt streptokockinfektion, kan en kartläggning och intervention enligt följande punkter vara motiverad:
• Verifiering av utbrottet genom tidig kontakt med
ansvarig läkare/sjuksköterska och genom att några
kliniska fall dokumenteras med snabbtest eller
odling.
• Hygienråd till förskolan.
• Samtidig behandling av alla barn med symtom
och kliniska tecken på streptokockinfektion.
För mer ingående råd hänvisas till lokala riktlinjer
eller Socialstyrelsens skrift ”Smitta i förskolan” som
finns på Socialstyrelsens webbplats, www.sos.se.
Referenser
1. Pichichero ME, Casey JR. Systemic review of factors contributing to
penicillin treatment failure in Streptococcus pyogenes pharyngitis.
Otolaryngol Head Neck Surg 2007;137:851–7.
2. Danchin M, Rogers S, Kelpie L, et al. Burden of acute sore throat and
group A streptococcal pharyngitis in school-aged children and their
families in Australia. Pediatrics 2007;120:950–7.
3. Johnson DR, Kurlan R, Leckman J, et al. The human immune response
to streptococcal extracellular antigens: clinical, diagnostic, and potential pathogenic implications. Clin Infect Dis 2010;50:481–90.
4. Tanz R, Shulman S. Chronic pharyngeal carriage of group A streptococci. Pediatr Infect Dis J 2007;26:175–6.
5. Martin JM, Green M, Karen A, et al. Group A streptococci among
school-aged children: clinical characteristics and the carrier state. Pediatrics 2004;114:1212–9.
6. Shaikh N, Leonard E, Martin J. Prevalence of streptococcal pharyngitis
and streptococcal carriage in children: a meta-analysis. Pediatrics
2010;126;557–64.
7. Gunnarsson RK, Holm SE, Söderström M. The prevalenceof beta-hemolytic streptococci in throat speciment from healthy children and
adults. Implications for the clinical value of throat cultures. Scand J
Prim Health Care 1997;15:149–55.
8. Nussinovitch M, Finkelstein Y, Amir J, et al. Group A beta-hemolytic
streptococcal pharyngitis in preschool children aged 3 months to 5
years. Clin Pediatr 1999;38:357–60.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
9. Levin R, Grossman M, Jordan C, et al. Group A streptococcal infection
in children younger than three years of age. Pediatr Infect D J
1988;7:581–7.
10. Abdissa A, Asrat D, Kronvall G, et al. Throat carriage rate and antimicrobial susceptibility pattern of group A streptococci (GAS) in healthy
Ethiopean school children. Ethip Med J 2011;49:125–30.
11. Sha K, Xu PR, Duo LK, et al. Prevalence of upper respiratory tract group
A streptococcus carriage in school-age children from Tulufan City and
Buerjin county of Xinjiang province. Zhongguo Dang Dai Er KeZaZhi
2010;12:616–8.
12. Erdem G, Sinclair S, Marrone T, et al. Higher rates of streptococcal colonization among children in the Pacific Rim region correlates with
higher rates of group A sreptococcal disease and sequelae. Clin Microbiol Infect 2010;16:452–5.
13. Tartof S, Reis J, Andrade A, et al. Factors associated with group A
Streptococcus emm type diversification in a large urban setting in Brazil:
a cross-sectional study. BMC Infect Dis 2010;10:327–34.
14. Dumre SP, Sapkota K, Adhikari N, et al. Asymptomatic throat carriage
rate and antimicrobial resistance pattern of Streptococcus pyogenes in
Nepalese school children. Kathmandu Univ Med J 2009;7:392–6.
15. Steer AC, Jenney AW, Kado J, et.al. Prospective surveillance of streptococcal sore throat in a tropical country. Pediatr Infect Dis J 2009;28:477–
82.
16. Sevinc I, Enoz M. The prevalence of group A beta-hemolytic Streptococcus in healthy Turkish children in day-care centers in Ankara. Chang
gung Med J 2008;31:554–8.
17. Magnusdottir BT, Johnsson JS, Kristinsson KG. Prevalence of Streptococcus pyogenes and methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the
pharynx of healthy children in the town of Gardabaer. Laeknabladid
2008;94:447–51.
18. Lloyd CA, SwarnaEJ, Menon T. Pharyngeal carriage of group A streptococci in school children in Chennai. Indian J Med Res 2006;124:195–8.
19. Durmaz R, Durmaz B, Bayraktar M, et al. Prevalence of group A streptococcal carriers in asymptomatic children and clonal relatedness among
isolates in Malatya, Turkey. J Clin Microbiol 2003;421:5285–7.
20. Zwart S, Ruijs J, Sachs A, et al. Beta-hemolytic streptococci isolated
from acute sore-throat patients: cause or coincidence? A case-control
study in general practice. Scand J Infect Dis 2000;32:377–84.
21. Falck G, Holm Se, Kjellander, et al. The role of house holds contacts in the
transmission of group A streptococci. Scand J Infect Dis 1997;29:239–
44.
22. Österlund A. Bärarskap/smittspridning av Streptococcuspyogenes
(S.p). Bakgrundsdokumentation i Handläggning av faryngotonsilliter.
Information från Läkemedelsverket 2001;12(7/8):61–4.
23. Sela S, Neeman R, Keller N, et al. Relationship between asymptomatic
carriage of Streptococcus pyogenes and the ability of the strains to adhere to and be internalised by cultured epithelial cells. Med Micribiol
2000;49:499–502.
24. Roberts A, Connolly K, Kirse D, et al. Detection of group A Streptococcus in tonsils from pediatric patients reveals high rate of asymptomatic
streptococcal carriage. BMC Pediatrics 2012;12:3–10.
25. Läkemedelsverket. Handläggning av faryngotonsilliter-rekommendationer. Information från Läkemedelsverket 2001;12(7/8):44–9.
26. Bisno A, Gerber M, Gwaltney J, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect
Dis 2002;35:113–25.
27. Lindbaek M, Hojby E, Lermark G, et al. Predictors for spread of clinical
group A streptococcal tonsillits within the household. Scand J Prim
Health Care 2004;22:239–43.
28. Robinson K A, Rothrock G, Phan Q, et al. Risk for severe group A
streptococcal disease among patients´ household contacts. Emerg Infect
Dis 2003;9:443–7.
29. Holmström I, Nyman B, Rosengren M, et al. Outbreaks of infections
with erythromycin-resistant group A streptococci in child daycare centres. Scand J Infect Dis 1990;22:179–85.
30. Aguero J, Ortega M, Cano M, et al. Outbreak of invasive group A
streptococcal disease among children attending a day-care center. Pediatr Infect Dis J 2008;27:602–4.
31. Jordan HT, Richards CL, Burton DC, et al. Group A streptococcal disease in long-term care facilities: descriptive epidemiolgy and potential
control measures. Clin Infect Dis 2007;45:742–52.
32. Asteberg I, Andersson Y, Dotevall L, et al. A food-borne streptococcal
sore throat outbreak in a small community. Scan J Infect Dis
2006;38:988–94.
33. Falkenhorst G, Bagdonaite J, Lisby M, et al. Outbreak of group A
streptococcal throat infection: don´t forget to ask about food. Epidem
Infect 2008;136:1165–71.
34. Breese BB, Disney FA. Factors influencing the spread of beta hemolytic
streptococcal infections within the family group. Pediatrics
1956;17:834–8.
35. Pichichero ME, Disney FA, Talpey WB, et al. Adverse and beneficial
effects of immediate treatment of group A beta-hemolytic streptococcal
pharyngitis with penicillin. Pediatr Infect Dis J 1987;6:635–43.
36. Kikuta H, Shibata M, Nakata S, et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis
for intrafamilial transmission of group A beta-hemolytic streptococci.
Pediatr Infect Dis J 2007;26:139–41.
37. Socialstyrelsen. Smitta i förskolan 2008. www.socialstyrelsen.se.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
43
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Om faryngotonsillit hos barn
Mattias Eknefelt
Sammanfattning
Faryngotonsillit är vanligast i åldersgruppen 4–15 år. Virusorsakade infektioner dominerar och är vanligare ju yngre barnet
är. Asymtomatiskt bärarskap av streptokocker ökar gradvis under de första levnadsåren och har en prevalens på upp till
20–25 % vid fyra till fem års ålder och avtar därefter något fram till 15 års ålder. Risken för överdiagnostik och överbehandling med antibiotika är därför påtaglig hos barn i förskoleåldern. Bärarskap medför låg smittsamhet och utgör inte någon stor
risk för klinisk sjukdom, vare sig för barnet självt eller för omgivningen. Symtomatisk behandling med paracetamol eller
ibuprofen är säker och bör utgöra förstahandsvalet. Tillgängliga diagnostiska algoritmer för streptokockorsakad faryngotonsillit är validerade från tre års ålder. Det existerar dock få randomiserade placebokontrollerade studier beträffande antibiotikabehandling av faryngotonsillit hos barn, men möjligen finns en viss positiv effekt beträffande symtomlindring hos barn
med verifierad GAS-infektion, där symtomen är uttalade (Centor/McIsaac 3–4) och behandling sätts in tidigt i förloppet.
Misstanke om streptokockorsakad infektion bör alltid verifieras med svalgprov, eftersom även Centor/McIsaac 4 i en tredjedel är odlingsnegativ. Det finns inte någon anledning att ta svalgprov vid lindrig infektion (Centor/McIsaac 0–2). Analys av
LPK eller akuta fasreaktanter tillför ingenting till diagnostiken och ska inte förekomma som screeningmetod. Risken för
komplikationer är mycket liten och motiverar i sig ej antibiotikabehandling. Bärarskap bör ej antibiotikabehandlas. Risken
för biverkningar och dålig följsamhet bör alltid värderas mot den eventuella nyttan av behandlingen. Förstahandsval i de fall
antibiotika bedöms motiverat är fenoximetylpenicillin (PcV) 12,5 mg/kg × 3 i tio dagar.
Inledning
Inflammerade tonsiller och svalg förekommer i alla åldrar,
men barn yngre än tre år har många gånger en atypisk klinisk
bild och anamnes på subjektiva symtom, framför allt halsont, saknas ofta (1). Centorkriterierna, som länge utgjort
den grundläggande algoritmen för diagnostik och behandling, utgår ifrån just halsont och är därmed svåra att tillämpa
på små barn (2). Matningssvårigheter, vilket också är vanligt
hos småbarn med luftvägsinfektioner, beror erfarenhetsmässigt sällan på halsont, utan är mer ett uttryck för nedsatt
aptit på grund av feber och allmänpåverkan. Samtidigt är
barn i stor utsträckning bärare av streptokocker i halsen,
vilket innebär att svalgprov taget utan strikt indikation
medför en betydande risk för överdiagnostik och onödig
antibiotikabehandling. En särskild omständighet hos barn
är också att undersökning, provtagning och behandling i sig
sällan upplevs som något positivt, varför de samlade sjukvårdsinsatserna inte sällan riskerar att bli en större påfrestning för barnet än själva infektionen. Av den anledningen
finns det i än högre grad hos barn skäl att reflektera över
handläggning och behandling, då infektionen är lindrig och
indikationen för antibiotika är relativ.
Epidemiologi
Symtomgivande faryngotonsillit är vanligast i åldersgruppen
5–14 år och förekommer främst under vinterhalvåret.
Smittspridningen sker via direktkontakt (1). Asymtomatiskt
bärarskap av β-hemolytiska streptokocker hos barn är också
vanligt. Detta definieras vanligtvis som en förekomst av
streptokocker i svalget utan tecken på samtidigt immunologiskt svar. Bärarskap medför därmed ingen ökad risk för
immunologiska komplikationer, och dessutom en låg risk
för smittspridning (3,4). Ett flertal studier från olika delar
av världen visar en tämligen samstämmig bild med en bärar-
44
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
frekvens på 5–25 %, där förekomsten ökar successivt de
första levnadsåren för att nå en topp kring fyra till fem års
ålder (5,6). Hos barn i barnomsorg och under vinterhalvåret
tenderar bärarfrekvensen att vara något högre (5). Hos
symtomfria barn i nära omgivning till ett indexfall med
streptokockinfektion kan bärarfrekvensen vara ända upp till
50 % (7). En slutsats av detta är att streptokockepidemier
oftare ger upphov till symtomfria bärare i omgivningen,
snarare än tvärtom. Konsekvensen blir därmed att det lönar
sig dåligt med en frikostig användning av antibiotika vid
utbrott av streptokockorsakade infektioner på förskolor och
vid så kallade ping-pong-infektioner i familjer.
Etiologi
Det finns få studier där man brett och förutsättningslöst
analyserat förekomsten av olika patogener vid halsinfektioner hos barn. I majoriteten av studierna analyseras förekomsten av bakterier, framför allt streptokocker, utan att man
letar efter virus. Luftvägsvirus, såsom adenovirus, coxsackie
A-virus, influensavirus och parainfluensavirus dominerar
dock som orsak till faryngotonsillit, i synnerhet hos yngre
barn (1,8,9). I flera studier anges andelen infektioner orsakade av β-hemolyserande Streptococcus pyogenes grupp A
(GAS) till cirka en tredjedel (4,8). I likhet med andra typer
av luftvägsinfektioner hos barn förekommer även blandinfektioner med mer än en bakterie eller kombinationer av
olika virus och bakterier (4,10). Då bärarfrekvensen av GAS
samtidigt är betydande finns därför en risk att andelen sant
GAS-orsakade infektioner överskattas. I en nyligen publicerad prospektiv barnstudie utgjorde GAS 1 % av alla fynd
(10). Även andra β-hemolyserande streptokocker, såsom
grupp C och G, kan orsaka faryngotonsillit, men är ovanligare, och medför mindre risk för komplikationer (4,8).
Andra mer sällsynta patogener är Mycoplasma pneumoniae,
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Chlamydia pneumonie, Arcanobacterium haemolyticum och
Fusobacterium necrophorum, som grovt räknat vardera utgör
några enstaka procent (8,9).
Symtom
Faryngotonsillit innebär en inflammation i svalgregionen
med rodnad och/eller svullnad i farynx och/eller tonsiller,
med eller utan beläggningar. Dessutom föreligger vanligtvis
halsont eller sväljningssmärtor, samt feber. Detta kan förekomma med eller utan andra samtidiga symtom på luftvägsinfektion. Då syftet med läkarundersökningen under lång
tid varit att hitta streptokockorsakad faryngotonsillit är följaktligen en stor del av litteraturen inriktad på att ringa in de
symtom som är förknippade just med denna etiologi. Det
finns inga symtom som är klart utslagsgivande för streptokockorsakad faryngotonsillit, men samtidig förekomst av
scarlatiniformt utslag, gompetekier, beläggningar och ömmande lymfkörtlar på halsen visar bäst överensstämmelse
med streptokockorsakad sjukdom i en barnpopulation.
Samtidig förekomst av ögoninflammation, snuva och hosta
talar å andra sida starkt för virusorsakad sjukdom (11).
Diagnostik
Diagnosen faryngotonsillit är rent klinisk och baseras på
anamnes och undersökningsfynd enligt ovan. I praktiken
har dock diagnostiken under lång tid varit inriktad på att
identifiera bakteriellt orsakad faryngotonsillit, framför allt
GAS-orsakad, i syfte att antibiotikabehandla denna och
samtidigt undvika antibiotika när den är virusorsakad.
Centorkriterierna från 1981 har länge utgjort grunden
för att i en klinisk situation försöka identifiera de patienter
som har störst nytta av antibiotika (2). Dessa baseras dock
huvudsakligen på ett vuxet patientmaterial. 1998–2004 publicerades dock flera studier där Centorkriterierna validerades
även i en barnpopulation, från tre års ålder, och brukar då
benämnas McIsaac-kriterierna, efter upphovsmannen
(12,13). Den grundläggande skillnaden jämfört med tidigare är att man lagt till ett ålderskriterium. Maxpoäng är
dock fortfarande fyra (Tabell I). En helt nypublicerad amerikansk studie på ett mycket stort antal barn har ytterligare
validerat dessa kriterier (14). I den sammanställningen, liksom i de tidigare studierna finns ett klart samband mellan
antal uppfyllda kriterier och förekomst av GAS (Tabell II).
De åldersjusterade McIsaac-kriterierna tar dock ej hänsyn till
bärarfrekvensen i motsvarande åldersgrupper och en studie
har visat att endast 54 % av patienterna med aktuella infektionstecken och GAS-positiv svalgodling har tecken på immunologisk reaktion, varför andelen sant GAS-orsakade infektioner sannolikt överskattas (15).
Flera konsensusdokument baserar beslutsfattandet på
Centor/McIsaac-kriterierna, men drar olika slutsatser beträffande vilken sjukdomsgrad som bör föranleda vidare
provtagning beträffande etiologin (4,9,16). Det senaste publicerade konsensusdokumentet från The European Society
for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID)
föreslår att man överväger provtagning med snabbtest då
patienten uppfyller tre till fyra kriterier (4).
De flesta författare är numera eniga om att snabbtest för
diagnostik av GAS har tillräckliga prestanda för att ersätta
svalgodling som primärt diagnostiskt instrument (4). Man
ska dock vara medveten om att snabbtestets känslighet ökar
ju mer uttalade symtomen är, så kallad spectrum bias (1).
Fortfarande råder en viss oenighet om huruvida man bör
komplettera utredningen med en svalgodling i de fall misstanken om bakteriellt orsakad sjukdom är hög, trots negativt
snabbtest (4,9,16). Det är dock framför allt väsentligt för
tillförlitligheten att provtagning sker på rätt sätt och av van
personal. En svensk registerstudie visade att patienter med
positivt snabbtest i mycket hög utsträckning (> 90 %) förskrivs antibiotika och därför är det också väsentligt att indikationen för eventuell antibiotikabehandling klarläggs
redan innan provet tas (17). Det är också viktigt att snabbtestet inte används som ett screeningprov.
Blodprover, LPK, SR eller CRP, tillför ingenting i diagnostiken av faryngotonsillit, varken för att ställa själva diagnosen eller för att avgöra etiologin (4,18).
Tabell I. McIsaac-kriterierna.
Kriterium
Poäng
Temperatur > 38 °C
1
Ingen hosta
1
Ömmande lymfkörtlar i käkvinklarna
1
Svullnad eller beläggning av tonsillerna
1
Ålder 3–14 år
1
Ålder 14–44 år
0
Ålder ≥ 45 år
-1
Tabell II. Korrelation mellan kliniska kriterier och
förekomst av GAS hos barn 3–14 år.
Centor/McIsaackriterier
Sannolikhet för GAS (%)
0
17
1
23
2
34
3
50
4
68
Behandling
I likhet med de flesta andra luftvägsinfektioner utgörs den
grundläggande behandlingen av symtomlindring. Beträffande faryngotonsillit är det framför allt smärta och feber
som orsakar sjukligheten. Sekundärt till detta är det hos
barn vanligt med nedsatt aptit och dåligt vätskeintag. Behandling med analgetika/antiflogistika är väl dokumenterad
hos barn och både paracetamol och ibuprofen är inom rekommenderade dosintervall väl tolererade och säkra läkemedel (19,20). För adekvat effekt bör man eftersträva en dos på
12–15 mg/kg fyra gånger per dygn för paracetamol och
5–10 mg/kg tre gånger per dygn för ibuprofen (19,20).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
45
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
På många håll i världen är fortfarande risken för streptokockrelaterade immunologiska komplikationer, reumatisk
feber och glomerulonefrit, det huvudsakliga skälet till att
behandla faryngotonsillit hos barn med antibiotika. Medan
det är väl dokumenterat att reumatisk feber kan förebyggas
med antibiotikabehandling, är detta ej visat för glomerulonefrit (21). Reumatisk feber har under många år dock successivt blivit alltmer sällsynt i de industrialiserade delarna av
världen (16). Denna indikation har därför fått minskande
betydelse och redan då de hittillsvarande svenska riktlinjerna
skrevs 2001 slogs det fast att risken för komplikationer i sig
inte motiverar behandling med antibiotika. Liknande slutsatser har man dragit i flera andra europeiska konsensusdokument, senast i ESCMID:s guidelines (4). Trots att risken
för allvarliga komplikationer är liten även i Nordamerika har
man där hittills ändå valt att stå fast vid rekommendationerna att behandla alla diagnostiserade fall av GAS-orsakad
faryngotonsillit med antibiotika (9).
Beträffande andra, mindre allvarliga, men kliniskt betydelsefulla komplikationer, såsom otit, sinuit och peritonsillit
är data motsägelsefulla angående den eventuella nyttan av
antibiotika för att förebygga dessa (21–23). Då både peritonsillit och sinuit är relativt ovanligt hos barn före tonåren
blir patientmaterialet ofta för litet för att säkra slutsatser ska
kunna dras. Av samma anledning står antalet barn som
skulle behöva behandlas för att förebygga en peritonsillit
därför inte heller i relation till den eventuella vinsten (4).
Det andra skälet att antibiotikabehandla faryngotonsillit
är att lindra symtomen och förkorta sjukdomsdurationen.
Om indikationen att förebygga komplikationer är inaktuell
blir denna aspekt istället helt avgörande för användningen
av Centor/McIsaac-kriterierna. I en Cochranerapport fann
man mindre symtom dag tre i den antibiotikabehandlade
gruppen, jämfört med placebo (21). Få randomiserade placebokontrollerade studier är dock utförda på barnpopulationer, och i Cochranerapporten var bara 0,5 % av alla patienterna barn under 13 år. En amerikansk studie från 1985,
utförd på en privat barnläkarmottagning, med patienter i
åldersspannet 2–20 år, visade en avsevärt mycket bättre effekt på objektiva och subjektiva symtom med antibiotika
(PcV eller cefadroxil) än med placebo. I denna studie var
75 % av patienterna odlingspositiva för GAS och inklusionskriterierna motsvarade tre till fyra Centorkriterier. Uppföljningen skedde efter 18–24 timmar och hos 80 % av patienterna inleddes dessutom antibiotikabehandlingen inom 24
timmar från insjuknandet (24). Denna studie har dock kritiserats för undermålig placebo (druvjuice). Två andra amerikanska studier omfattade patienter i åldrarna 4–29 år, respektive 4–18 år (25,26). I dessa studier fick patienterna
symtomlindrande behandling med paracetamol eller acetylsalicylsyra. Ena hälften randomiserades dessutom till omedelbar behandling med PcV och andra hälften fick placebo
de två första dygnen. Efter 48 timmar visade den ena studien
46
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
20 % mindre halsont, medan den andra visade förbättring av
både feber och subjektivt upplevda symtom i behandlingsgruppen. Å andra sidan fann man i den senare studien en
ökad risk för recidiv hos dem som fick omedelbar behandling
(26). Slutsatsen av dessa tre studier är således att GAS-positiva patienter med uttalad sjukdomsbild kan få viss symtomlindring inom ett par dygn, under förutsättning att antibiotikabehandling påbörjas tidigt i förloppet, men priset är
ökad risk för biverkningar och recidiv. En holländsk studie
är den enda publicerade med ett renodlat barnmaterial och
jämförelse med placebo under hela behandlingsperioden.
Denna hade tre grupper – den första med placebo i sju dagar,
den andra med penicillin i sju dagar och den tredje med penicillin i tre dagar följt av placebo i fyra dagar. Inklusionskriterierna var ålder 4–15 år och symtom på minst två av Centorkriterierna under högst en veckas tid. Resultaten visade
ingen signifikant skillnad beträffande någon av mätvariablerna symtomduration, förbrukning av analgetika och tid
till återgång i skola/förskola. Inte heller fann man någon
skillnad mellan grupperna i förekomsten av luftvägsinfektioner eller halsont under uppföljningsperioden på sex månader efter behandling (23). En av de nyss refererade amerikanska studierna visade att det inte resulterar i fler
sekundärfall i barnets familj om man avvaktar med antibiotika (26). Detta indikerar att man inte heller ur smittskyddsperspektiv har mycket att vinna på antibiotikabehandling,
vilket annars ibland har anförts som ett argument.
Flera kostnadseffektivitetsstudier för behandling av faryngotonsillit hos barn har utförts. En amerikansk studie
visar att ingen antibiotikabehandling medför minst hälsoförlust för barnet och minst kostnader för sjukvården, men
är förknippad med större samhällskostnader, då föräldrar
antas behöva vara hemma längre tid från jobbet (27). En
spansk studie slår fast att strategin i form av klinisk bedömning i kombination med användning av snabbtest är mest
kostnadseffektiv, men här har man inte analyserat något alternativ helt utan antibiotika (28).
Beträffande val av antibiotika finns flera studier som
tyder på en bättre effekt av cefalosporiner än av penicillin,
men de flesta författare är överens om att denna vinst inte
står i proportion till de ökade kostnaderna och den större
ekologiska påverkan en cefalosporin medför (29). En
Cochranerapport visade att korttidsbehandling under tre
till sex dagar var lika effektiv och gav bättre följsamhet, men
medförde fler biverkningar jämfört med standardbehandlingen med penicillin i tio dagar (30). Denna studie omfattade dock olika typer av antibiotika, varför det är svårt att
dra några säkra slutsatser. Tidigare rekommendationer om
tio dagars behandling kvarstår därför tills vidare (4,9).
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Halsont hos barn.
Diagnostiska kriterier (för barn > 3 år enligt Centor/McIsaac)
1. Feber > 38,0 ºC
2. Svullna ömmande lymfkörtlar i käkvinklarna
3. Ingen hosta
4. Förstoring eller beläggning av tonsillerna
5. Ålder 3–14 år
Barn < 3 år
Barn > 3 år
0–2 diagnostiska kriterier
3–4 diagnostiska kriterier
Möjlig S. pyogenes-infektion
Virusinfektion/ej nytta
av antibiotika
Nej
Fördelar med antibiotika överväger?
Ja
Ingen Strep A
Strep A
Neg (ev. odling)
Symtomatisk behandling
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Shulman ST, Tanz RR, Group A streptococcal pharyngitis and immune-mediated complications: from diagnosis to management. Expert
Rev Anti Infect Ther 2010;8:137–50.
Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, et al. The diagnosis of strep
throat in adults in the emergency room. Med Decis Making
1981;1:239–46.
Tanz RR, Shulman ST. Chronic pharyngeal carriage of group A streptococci. Pediatr Infect Dis J 2007;26:175–6.
Pelucchi C, Grigoryan L, Galeone C, et al. Guideline for the management of acute sore throat. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl 1):1–
28.
Gunnarsson RK, Holm SE, Söderström M. The prevalence of betahaemolytic streptococci in throat specimens from healthy children and
adults. Implications for the clinical value of throat cultures. Scand J
Prim Health Care 1997;15:149–55.
Shaikh N, Leonard E, Martin JM. Prevalence of streptococcal pharyngitis and streptococcal carriage in children: A meta-analysis. Pediatrics 2010;126:557–64.
Morita JY, Kahn E, Thompson T, et al. Impact of azithromycin on
oropharyngeal carriage of group A Streptococcus and nasopharyngeal
carriage of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr
Infect Dis J 2000;19:41–6.
Pos
Symtomatisk behandling + antibiotika
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Putto A. Febrile exudative tonsillitis: Viral or streptococcal? Pediatrics
1987;80:6–12.
Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM Jr, et al. Practice guidelines for
the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis.
Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2002;35:113–
25.
Hsieh TH, Chen PY, Huang FL, et al. Are empiric antibiotics for acute
exudative tonsillitis needed in children? J Microbiol Immunol Infect
2011;44:328–32.
Shaikh N, Swaminathan N, Hooper EG. Accuracy and precision of the
signs and symptoms of Streptococcal pharyngitis in children: A systematic review. J Pediatr 2012;160:487–93.
McIsaac WJ, White D, Tannenbaum D, et al. A clinical score to reduce
unnecessary antibiotic use in patients with sore throat. CanMed Assoc
J 1998;158:75–83.
McIsaac RM, Kellner JD, Aufricht P, et al. Empirical validation of
guidelines for the management of pharyngitis in children and adults.
JAMA 2004;291:1587–95.
Fine AM, Nizet V, Mandl KD. Large-scale validation of the Centor
and McIsaac scores to predict group A streptococcal pharyngitis. Arch
Intern Med 2012 May 7 [Epub ahead of print].
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
47
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
15. Nussinovitch M, Finkelstein Y, Amir J, et al. Group A beta-hemolytic
streptococcal pharyngitis in preschool children aged 3 months to 5
years. Clin Pediatr (Phila) 1999;38:357–60.
16. Regoli M, Chiappini E, Bonsignori F, et al. Update on the management of acute pharyngitis in children. Ital J Pediatr 2011;37:10–6.
17. Neumark T, Brudin L, Mölstad S. Use of rapid diagnostic tests and
choice of antibiotics in respiratory tract infections in primary healthcare – A 6-y follow-up study. Scand J Infect Dis 2010;42:90–6.
18. Putto A, Meurman O, Ruuskanen O. C-reactive protein in the differentiation of adenoviral, Epstein-Barr viral and streptococcal tonsillitis
in children. Eur J Pediatr 1986;145:204–6.
19. Perrott DA, Piira T, Goodenough B, et al. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children´s pain or fever. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:521–6.
20. Ruperto N, Carozzino L, Jamone R, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of paracetamol and ketoprofen lysine
salt for pain control in children with pharyngotonsillitis cared by family pediatricians. Ital J Petiatr 2011;37:48–54.
21. Spinks A, Glasziou PP, Del Mar CB. Antibiotics for sore throat.
Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 4: CD000023.
22. Dunn N, Lane D, Everitt H, et al. Use of antibiotics for sore throat
and incidence of quinsy. Br J Gen Pract 2007;57:45–9.
23. Zwart S, Rovers MM, de Melker R A, et al. Penicillin for acute sore
throat in children: randomised, double blind trial. Br Med J
2003;327:1324.
24. Randolph MF, Gerber MA, DeMeo KK, et al. Effect of antibiotic therapy on the clinical course of streptococcal pharyngitis. J Pediatr
1985;106:870–5.
25. Middleton DB, D´Amico F, Merenstein JH. Standardized symptomatic treatment versus penicillin as initial therapy for streptococcal pharyngitis. J Pediatr 1988;113:1089–94.
26. Pichichero ME, Disney FA, Talpey WB, et al. Adverse and beneficial
effects of immediate treatment of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis with penicillin. Pediatr Infect Dis J 1987;6:635–43.
27. Van Howe RS, Kusnier LP 2nd. Diagnosis and management of pharyngitis in a pediatric population based on cost-effectiveness and projected health outcomes. Pediatrics 2006;117:609–19.
28. Giraldez-Garcia C, Beltran R, Gallegos-Braun JF, et al. Diagnosis and
management of acute pharyngitis in a paediatric population: a costeffectiveness analysis. Eur J Pediatr 2011;170:1059–67.
29. Bisno AL. Are cephalosporins superior to penicillin for treatment of
acute streptococcal pharyngitis? Clin Infect Dis 2004;38:1535–7.
30. Altamimi S, Khalil A, Khalaiwi K A, et al. Short-term late-generation
antibiotics versus longer term penicillin for acute streptococcal pharyngitis in children. Cochrane Database Syst Rev 2012;8:CD004872.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2012 finns på
www.lakemedelsverket.se
48
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Mikrobiologisk och klinisk diagnostik
Martin Sundqvist, Christian G Giske, Kristian Roos
Sammanfattning
Grupp A-streptokocker är fortfarande det klart vanligaste bakteriella agens som orsakar faryngotonsillit. Övriga fall brukar
förklaras av andra betahemolytiska streptokocker och luftvägsvirus. Vid halsböld och/eller låndragna symtom bör man
överväga andra orsaker till patientens symtom och vid mikrobiologisk diagnostik tydligt ange vilken frågeställning man har
för att optimal diagnostik ska kunna utföras. Normal svalgodling påvisar betahemolytiska streptokocker, men för att påvisa
F. nechrophorum krävs förlängd odling, alternativt PCR-baserad metodik. Arbetet med att etablera ett nedre gränsvärde för
att kunna skilja mellan infektion och asymtomatiskt bärarskap för såväl grupp A-streptokocker som andra bakterier har inte
lett till någon konsensus, men ett samband mellan antalet kolonier (alternativt DNA-mängd) och sannolikheten för infektion
finns sannolikt, under förutsättning att provet är representativt och att transporten till laboratoriet har gått korrekt till.
Provtagning med flockad pinne är sannolikt bättre än traditionell odlingspinne. Transport i både flytande och fast transportmedium fungerar bra. Då de bakterier som kan orsaka tonsillit i perioder kan förekomma i den normala floran i svalget så
baseras vår kunskap om etiologi mycket på relationen mellan symtomkomplex och bakteriologiska fynd. Molekylärbiologisk
teknik kommer sannolikt att kunna påvisa nya sådana samband under de kommande åren. Flera immunkromatografiska test
finns att tillgå för patientnära diagnostik och prestanda för dessa metoder är hög, förutom i de fall där det finns låga bakterieantal. Det har hittills inte utvecklats kommersiella PCR-assays för streptokockdiagnostik, men in house-assays har visat
god prestanda.
Etiologi
Traditionellt har man i olika studier avseende tonsillit fokuserat på förekomst av en eller några patogener. Under senare
år har det dock dykt upp allt fler studier som uppmärksammar polymikrobiella orsaker till olika typer av infektioner
och man kan sannolikt förvänta sig att det under kommande
år kommer att dyka upp fler studier som visar på betydelsen
av specifika kombinationer av olika virus och bakterier som
kan associeras till tonsillit/ont i halsen. Nedanstående genomgång försöker ge en bild av vad som idag diskuteras som
orsak till tonsillit och några av de komplikationer som finns
beskrivna i litteraturen.
Munhålan och svalget är normalt koloniserade med bakterier. De senaste årens utveckling av molekylärbiologiska
tekniker har kunnat påvisa mer än 500 bakteriearter/fylotyper i munhålan varav cirka hälften inte tidigare kunnat odlas
fram (1). Tonsillerna hos friska individer har en bakterieflora
(undersökt med molekylär teknik) som varierar stort mellan
olika individer. Hos de flesta individer dominerar Streptococcus mitis och Gemella spp., medan Neisseria spp. och olika
anaeroba bakterier som Prevotella spp., Fusobacterium spp.
med flera finns i mindre mängd hos vissa individer (1). Beroende på epidemiologisk situation ingår även Streptococcus
pyogenes (2), Neisseria meningitidis (3) och andra potentiellt
patogena bakterier i svalgfloran.
Bakterier som orsak till tonsillit
I litteraturen är det betahemolytiska streptokocker (grupp
A, C och G) som helt dominerar som bakteriell orsak till
tonsillit. Under senare år har även F. nechrophorum nämnts
som en möjlig tonsillitpatogen. Andra bakterier som mer
sällan orsakar tonsillit innefattar Arcanobacterium haemolyticum (4), kombinationen av spiroketer och fusiforma bakterier som 1894 av Plaut och Vincent beskrevs associerad
med ensidig nekrotiserande tonsillit (Vincents angina),
Neissseria gonorrhoeae (5) och Corynebacterium diphteriae
(6). Även atypiska bakterier som Mycoplasma pneumoniae
och Chlamydophila pneumoniae (7) har på senare år lyfts
fram som orsak till faryngotonsillit. Totalt sett bidrar dock
dessa till en mindre del av tonsilliterna/faryngiterna även
om man kan anta att deras roll möjligen kan vara större i en
epidemisk situation.
Virus som orsak till tonsillit
Epstein Barr-virus (EBV) och adenovirus är de virus som
oftast associeras med tonsillit. Diagnosen ställs vanligen
utifrån typisk klinik och EBV-diagnosen kan verifieras med
snabbtest, serologiska tester och även PCR-metoder för påvisning av EBV-DNA (8). Den virala etiologin vid tonsillit
är annars bristfälligt studerad, särskilt hos äldre barn och
vuxna. Under senare år har påvisning av ett stort antal virus
med molekylärbiologiska metoder blivit standard på större
mikrobiologiska laboratorier (9). I genomgången inför
detta arbete har vi trots detta inte hittat någon studie som
med multiplex luftvägsvirus-PCR tittat på etiologin vid
tonsillit. Äldre studier har dock kunnat påvisa att även enterovirus kan vara associerade med tonsillit och att cytomegalovirus kan ge en mild tonsillitbild även om andra symtom
ofta överskuggar halsbesvären.
Streptococcus pyogenes (GAS)
Streptococcus pyogenes är en betahemolytisk streptokock som
förutom tonsillit också orsakar rosfeber och tillstånd som
nekrotiserande fasciit och sepsis med hög mortalitet och risk
för sequelae (10). Hos skolbarn och unga vuxna rapporteras
upp till 50 % av tonsilliterna bero på GAS men det är viktigt
att vid diagnossättning ha med sig att 10–20 % av svenska
skolbarn under vinterhalvåret har rapporterats bära GAS i
svalget (11). Hos unga vuxna har dock betydligt lägre bärarskap rapporterats (2,3 %) och hos vuxna över 45 år är
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
49
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
asymtomatiskt bärarskap ovanligt (0,6 %) (12). I denna
grupp kommer därför ett fynd av GAS vid svalgodling tillsammans med typiska kliniska symtom ge fyndet ett högre
prediktivt värde än i yngre åldrar. Resistens mot penicilliner
finns än så länge inte beskriven hos GAS. Baserat på cirka
130 isolat från svalgodlingar (2011–2012) från Avdelningen
för Klinisk mikrobiologi Växjö/Karlskrona var resistensen
mot erytromycin 0,4 %, klindamycin 0,4 % och tetracyklin/
doxycyklin 6 %. Motsvarande nationella siffror från den senaste ResNet-sammanställningen för GAS 2007 var 2,4 %,
0,8 % och 10,3 %.
Grupp C-streptokocker
Grupp C-streptokocker är en heterogen grupp av streptokocker där den art som anses mest humanpatogen är Streptococcus dysgalactiae subspp equisimilis. Övriga streptokocker
som riskerar att klassificeras som grupp C-streptokocker är
bakterier som framför allt hittas hos djur som S.equii, S.dysgalactiae subspp. dysgalactiae, men också Streptoccocus anginosus (tillhörande millerigruppens streptokocker). Kolonistorleken skiljer sig dock åt mellan dessa och med moderna
diagnostiska metoder som MALDI-TOF kan dessa species
sannolikt framöver komma att kunna delas upp (13). S. dysgalactiae subspp. equisimilis isoleras från cirka 5–10 % av
primära tonsilliter (14). Resistens mot penicilliner finns än så
länge inte beskriven hos GCS. Baserat på cirka 130 isolat från
svalgodlingar (2011–2012) från Avdelningen för Klinisk
mikrobiologi Växjö/Karlskrona var resistensen mot erytromycin 2 %, klindamycin 2 % och tetracyklin/doxycyklin 9 %.
Nationella resistensdata finns inte tillgängliga.
Grupp G-streptokocker
Grupp G-streptokocker har beskrivits som orsak till tonsillit
och isoleras ungefär lika ofta som grupp C-streptokocker
från svalgprover. I en indisk studie uppmärksammades risken
för lokala utbrott av grupp G-streptokocker (15). I en nyligen
genomförd svensk studie (Hedin et al. preliminära data) kunde
man dock inte påvisa att grupp G-streptokocker var vanligare
hos unga vuxna (15–45 år) som sökte vårdcentral för tonsillit (3 %) än hos halsfriska kontroller i samma åldersgrupp
(8 %). Resistens mot penicilliner finns än så länge inte beskriven hos GGS. Baserat på cirka 120 isolat från svalgodlingar
(2011–2012) från Avdelningen för Klinisk mikrobiologi
Växjö/Karlskrona var resistensen mot erytromycin 3 %,
klindamycin 3 % och tetracyklin/doxycyklin 39 %. Nationella resistensdata finns inte tillgängliga.
Fusobacterium necrophorum
Fusobacterium necrophorum (e.g. Fusobacterium necrophorum subsp. funduliforme) är en strikt anaerob gramnegativ
stav som sedan lång tid tillbaka är känd för att den orsakar
Lemierres syndrom, ett livshotande tillstånd som utvecklas
genom en septisk trombosbildning i v. jugularis externa.
Infektionen sprider sig sedan med septiska embolier till
lungorna och andra organ och patienten får en sepsis. Syndromet föregås ofta av en halsinfektion (16).
I en stor dansk studie om halsböld inkluderande odlingar
från 792 halsbölder, identifierade man F. necrophorum i 23 %
50
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
av odlingarna (81 % i renkultur), att jämföras med 17 % av
grupp A-streptokocker och 5 % som bedömdes orsakade av
grupp C- och grupp G-streptokocker (17). Flera studier
(med olika metodik) har också påvisat en högre förekomst av
F. necrophorum hos patienter med tonsillit än hos friska
kontroller (18,19). I en brittisk studie fann man emellertid
en bärarfrekvens hos unga vuxna på cirka 10 % med PCRbaserad testning. Man noterade emellertid att det var betydligt lägre nivåer av fusobakterie-DNA hos dessa personer
jämfört med hos patienter med tonsillit (20). I en dansk
studie påvisades också lägre förekomst (22 %) av F. necrophorum i tonsillvävnad hos patienter med återkommande tonsillit som odlades i samband med tonsillektomi än hos dem som
tonsillektomerades av icke infektiös orsak (30 %) (21). Baserat på 94 isolat från svalgodlingar (2011–2012) från Avdelningen för klinisk mikrobiologi Växjö sågs ingen resistens
mot bensylpenicillin eller metronidazol och bara ett isolat
var resistent mot klindamycin. Nationella resistensdata finns
inte tillgängliga.
Sammantaget associeras F. necrophorum med halsböld
och tonsillit, men huruvida bakterien primärt orsakar tonsillit eller om ett fynd vid tonsillit ger en signal om mer komplicerat förlopp eller återkommande besvär återstår att visa.
Det direkta sambandet mellan primär tonsillit och återkommande halsont och halsböld har under senare år blivit
allt mer ifrågasatt (22). En svensk studie (23) visade också
nyligen att förekomst av GAS i sjukdomsperioden före peritonsilliten inte var en riskfaktor för uppkomst av peritonsillit.
Från peritonsillära abscesser isoleras oftast en blandflora med
förekomst av bland annat GAS, F. necrophorum och Streptococcus milleri-gruppen i tillägg till mer vanligt förekommande munflorebakterier (24).
Klinik i relation till mikrobiologiska fynd
Etiologin vid faryngotonsillit är oftast en sannolikhetsdiagnos där anamnes, sjukhistoria samt klinisk bild kan ge vägledning. Anamnestiskt kan kunskap om det epidemiologiska
läget i en population ge information vad avser sannolik etiologi. Förekomst av mononukleos i en population av tonåringar eller förekomst av streptokockinfektioner på ett dagis
kan stärka misstanken om ett speciellt agens som orsak till en
faryngotonsillit. Kunskap om samtidig förekomst i syskonskaran eller på dagis av andra streptokockmanifestationer
som impetigo och skarlatina kan också vara av värde. Klåda
analt (perianal streptokockdermatit), flytningar hos småflickor, balanit eller små infekterade sår, på patienten själv
eller hos någon i dennes omgivning, bör föranleda odlingar
från dessa områden. Detta gäller framför allt vid misstanke
om, eller vid påvisande av, recidiverande streptokockorsakade
svalginfektioner.
Vid rinofaryngit, det vill säga rinitsymtom som snuva och
nästäppa och samtidig faryngit, är orsaken virus. Vid faryngotonsillit och samtidig hosta är den etiologiska diagnosen med största sannolikhet också viros. ”Virusblåsor” och
aftösa sår i munhålan eller på gombågar–tonsiller innebär
också att svalgsmärtan inte är streptokockorsakad.
Mononukleos, körtelfeber, har ibland en anginös bild
med belagda, förstorade tonsiller och ofta stora körtlar på
halsen. Laboratoriediagnostik ger diagnosen och de ibland
påtagligt stora lymfkörtlarna på halsen bör föranleda miss-
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
tanke om etiologin. Samtidig förekomst av snabbt insjuknande av angina och körtlar på halsen, men även svullna
lymfkörtlar axillärt, talar starkt för mononukleos och bör
föranleda laboratorietest.
PFAPA, (Periodisk Feber, Adenopati, Faryngit, Aftösa
sår) är en, oftast hos mindre barn, återkommande sjukdom
med feber med svalgsymtom (25). De aftösa såren kan ibland
saknas. Etiologin är okänd. Laboratoriediagnostik ger begränsad eller ingen vägledning. Symtomen återkommer
ibland med viss regelbundenhet. PFAPA ”växer bort” men
kan, mer sällsynt, förekomma upp i tonåren (26). PFAPA är
viktigt att misstänka vid återkommande faryngotonsillit då
tonsillektomi anses bota (27).
Flera studier har gjorts för att utreda om någon klinisk
bild eller något symtomkomplex förekommer oftare vid
streptokockorsakad faryngotonsillit än vid faryngotonsillit
av annan genes. Ett antal studier har visat att kliniska symtom ger en begränsad vägledning. Andra har kunnat visa att
rödare halsmandlar, mer beläggningar eller större körtlar på
halsen är korrelerade till en positiv streptokockodling och
då en sannolik streptokocketiologi. Här har dessa fynd korrelerats till positiv eller negativ svalgodling avseende grupp
A-streptokocker. Etiologin till faryngostonsilliten hos de
patienter man jämfört, det vill säga de med negativ streptokockodling, har i dessa studier inte kartlagts och varierar
säkert. I en översiktsartikel har ett stort antal av dessa jämförande studier gåtts igenom för tonsillit–faryngotonsillit
hos barn (28). Författarna diskuterar svårigheterna att med
hjälp av symtom och klinisk bild sätta en etiologisk diagnos
och konkluderar att symtom eller symtomkomplex inte kan
användas för att ställa en definitiv diagnos: streptokocktonsillit eller ej. Genom att sammanställa olika symtom har man
försökt öka sannolikheten för en etiologiskt riktig diagnos.
De mest använda i detta avseende är de så kallade Centorkriterierna (29) och dessa har fått stor spridning och används i
såväl studier som i den kliniska/akuta undersökningssituationen. Diagnostik i enlighet med Centors kriterier har rekommenderats i en del guidelines, men ifrågasatts av andra
(30).
I arbetet publicerat 1981 (29) korrelerade Centor fyra
symtom (exsudat på tonsillerna, svullna ömma adeniter på
halsen, avsaknad av hosta och feber) till positiv/negativ
svalgodling avseende grupp A-streptokocker. Han noterade
att med alla fyra variablerna var sannolikheten för en positiv
svalgodling 56 %, tre variabler 32 %, två variabler 15 % och
en variabel 6,5 %. Hans slutsats av denna studie var att om
man bara hade ett av dessa fyra skulle inget göras, två till tre
skulle man odla (och vid positiv streptokockodling behandla med antibiotika) och vid fyra kriterier behandla utan
odling. Centors kriterier gäller enbart vuxna. Senare har
”modifierade” Centorkriterier tillkommit där till exempel
även ålder vägts in (31). Man bör alltså notera att Centor
inte kopplade sina kriterier till streptokockorsakad faryngotonsillit utan till positiv eller negativ svalgodling. I Centors
studie har heller ingen samtidig odling gjorts på friska
matchande kontroller för att uppskatta antalet bärare i populationen.
Svagheten i dessa studier ligger alltså i definitionen av
streptokocktonsillit. De korrelerar en klinisk bild, ett symtom eller ett symtomkomplex till en svalgodling avseende
betastreptokocker grupp A. En bättre definition av en patient med streptokockfaryngit skulle kunna erhållas med en
kvanititativ/semikvanitativ odlingsteknik kombinerat med
ett snabbtest i en van undersökares hand. Kunskap om frekvensen friska positiva svalgbärare av streptokocker i den undersökta populationen samt etiologin hos dem med ickestreptokockfaryngit, som man jämför med, skulle ytterligare
kunna öka reliabiliteten.
Mikrobiologisk diagnostik
Odlingsbaserad diagnostik
Påvisande av betahemolytiska streptokocker, huvudsakligen
Streptococcus pyogenes (grupp A-streptokocker), i svalgodling
används i de flesta studier och i kliniken oftast som liktydigt
med att en streptokockinfektion föreligger. S. pyogenes kan
dock finnas normalt i svalget hos friska bärare och påvisande
av denna bakterie i en svalgodling är inte entydigt med att
patienten har en infektion orsakad av grupp A-streptokocker.
Antalet bärare av streptokocker varierar i olika populationer,
i olika åldrar, med olika årstid och med odlingstekniken.
Som regel anges antalet friska streptokockbärare i en population vuxna patienter vid en vanlig svalgodling under vinterhalvåret vara cirka 10 % och i en barnpopulation cirka
25 % (32). En nyligen genomförd metaanalys med 29 inkluderade studier visade en poolad prevalens av S. pyogenes på
37 % hos barn med halssymtom och en prevalens på 12 % hos
friska barn (33). Trots att det finns ett samband mellan
mängden bakterier som påvisas i odling och sannolikheten
för infektion finns det inget säkert nedre gränsvärde som
skiljer mellan infektion och kolonisation (34). Om provtagning och transport har gått till på korrekt sätt finns dock
sannolikt ett samband och detta skulle man sannolikt i
ökande grad kunna använda sig av på laboratorierna för att
skilja mellan kolonisation och infektion, precis som man gör
till exempel för nedre luftvägsprover (35).
Påvisande av andra betahemolytiska streptokocker som
grupp C- eller G-streptokocker kan göras på samma odlingsmedier som används för detektion av grupp A-streptokocker. För dessa arter är det inte i samma utsträckning
kartlagt hur vanligt asymtomatiskt bärarskap är och det
finns som för S. pyogenes ingen definition av en säker nedre
gräns för klinisk signifikans. Fusobacterium necrophorum
rapporteras allt oftare som patogen vid peritonsillär abscess
och även vid tonsillit, se ovan. Även för F. necrophorum finns
odlingsbaserad diagnostik att tillgå. Bakterien kan dock inte
påvisas med den vanliga odlingsteknik som används i laboratorierna, utan en anaerobodling under fyra dygn krävs.
Selektiva odlingsmetoder kan både snabba på detektionen
(till 2–3 dygn) och innebära att bakterierna som annars kan
verka ganska oansenliga i en munflora lättare identifieras
(36). Tonsilliter orsakade av N. gonorrhoeae är ökande och
även för denna art krävs ett annat odlingsförfarande, varför
klinisk misstanke måste uppges på remissen som skickas till
laboratoriet. C. diphtheriae, enstaka andra corynebakterier
samt Arcanobacterium haemolyticum är andra möjliga
svalgpatogener som kräver en annan odlingsmetodik.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
51
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Provtagnings- och odlingsteknik
Nyare data indikerar att provtagning med flockad pinne
kan öka känsligheten (37). En direkt jämförelse visade att
klassisk provtagningspinne ger 96 % känslighet jämfört
med flockad pinne. Det är känt sedan tidigare att prov för
odling bör tas med provtagningspinne pressad mot tonsillytan upp och ner för bägge tonsillerna, men utan att pinnen vidrör tunga eller uvula, vilket utlöser kräkreflex. Hos
barn eller vuxna med stark kräkreflex kan det vara svårt att
få ett representativt prov, varför resultaten måste tolkas
med försiktighet och man måste beakta även förekomst av
enstaka bakteriekolonier.
För transport till laboratoriet gäller det att tiden måste
minimeras. Flytande transportmedier har blivit allt vanligare
och ofta odlar man nu från själva transportmediet. Åtminstone en studie stödjer att detta är en relevant praxis och just
nu finns det inga hållpunkter för att odling från pinnen ger
systematiskt högre känslighet jämfört med odling från transportmediet (37). Fusobakterier är känsliga för långa transporttider och det är därför viktigt att dessa transporteras och
odlas utan fördröjning.
På laboratoriet är det vanligaste odlingsförfarandet att
man använder blodplattor med 5 % fårblod samt tillsats av
substans (t.ex. gentianaviolett) som selekterar bort irrelevant
flora (38). Dessa inkuberas antingen anaerobt eller i CO2
och man kan dagen efter söka efter kolonier med typisk betahemolys. Betahemolytiska streptokocker grupp G och C
växer på samma medium, men detsamma gäller även viridansstreptokocker tillhörande Streptococcus anginosusgruppen, vilka tillhör den normala svalgfloran (38). Eftersom
dessa kan uttrycka Lancefieldantigener är det viktigt att laboratoriet har kompletterande tester för att skilja mellan betahemolytiska streptokocker och viridansstreptokocker.
typ av diagnostik att fungera och en nyligen genomförd undersökning visade att det endast var flockade transportpinnar
odlade på två agarplattor som gav bättre känslighet (37).
Odling med klassisk transportpinne på en platta gav jämförbar
känslighet med PCR. Sannolikt skulle PCR först få genomslag
i diagnostiken om kommersiella lätthanterliga system blir
tillgängliga för patientnära diagnostik, vilket även skulle
kunna ge bättre känslighet än immunkromatografiska metoder.
Ett viktigt undantag där man skulle ha stor nytta av PCR
är F. necrophorum. Odlingsmetodiken är långsam och avläsning kräver erfarenhet av fenotypisk detektion av fusobakterier i en blandflora, som svalgfloran alltid är. För F. necrophorum saknas både immunkromatografiska test och
kommersiella PCR-metoder, men in house-protokoll för PCRdiagnostik har beskrivits, dock utan systematiska jämförelser
med odling (19). För att verkligen veta vilken mängd av
DNA som är kliniskt relevant krävs ytterligare studier.
Övrig diagnostik
Andra metoder som har använts är t.ex. CRP och serologi
för grupp A-streptokocker. Det råder idag i huvudsak enighet
om att dessa undersökningar har begränsat värde. Däremot
kan virusdiagnostik vara värdefullt, framför allt för den
viktiga differentialdiagnosen mononukleos. För mononukleos finns också snabbtest för detektion av heterofila antikroppar som lämpar sig för patientnära diagnostik (40), samt
kompletterande laboratoriediagnostik i form av bestämning
av EBV-antikroppar.
Referenser
1.
Patientnära diagnostik
Immunologiska snabbtester baserade på immunkromatografi används i dag i omfattande grad i öppenvården. Det
finns flera nyare undersökningar som visar att känslighet och
specificitet är mycket god (> 95 %), förutom i de fall där det
växer sparsamt med betahemolytiska streptokocker i odlingen (39). Dessa tester påvisar dock endast grupp A-streptokocker. Det finns inga kommersiella tester som riktar sig
mot övriga betahemolytiska streptokocker eller för den delen
mot andra svalgpatogener, som F. necrophorum. Liksom vid
odling är dessa tester helt beroende av att utbytet vid provtagningen är representativt.
Påvisande av nukleinsyra
Intresset för att göra kommersiella metoder baserade på detektion av nukleinsyra tillhörande betahemolytiska streptokocker har hittills varit begränsat. Med diagnostik av denna
typ skulle man kunna få laboratoriesvar samma dag som
odlingen lämnas till laboratoriet, under förutsättning att
transport- och provhanteringsflödet fungerar optimalt. Oftare skulle man sannolikt få svar dagen efter det att provet
har lämnats in till laboratoriet, vilket innebär att man inte
uppnår en tidsvinst jämfört med dagens praxis med odling.
Det finns inga särskilda tekniska problem med att få denna
52
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Aas AJ, Paster BJ, Stokes LN, et al. Defining the normal bacterial flora
of the oral cirkavity. J Clin Microbiol 2005;5721–32.
Shaikh N, Leonard E, Martin JM. Prevalence of streptococcirkal pharyngitis and streptococirkal cirkarriage in children: a meta-analysis.
Pediatrics 2010;126(3):557–64.
Glitza IC, Ehrhard I, Müller-Pebody B, et al. Longitudinal study of
meningococcirkal cirkarrier rates in teenagers. Int J Hyg Environ
Health 2008;211:263–72.
Arikan S, Ergüven S, Günalp A. Isolation, in vitro susceptibility and
penicillin tolerance of Arcirkanobacterium haemolyticum in a Turkish
university hospital. Zentralbl. Bakteriol 1997;286:487–93.
Balmelli C, Günthard HF. Gonococirkal tonsillar infection – a cirkase
report and litterature review. Infection 2003;31:362–5.
Fredlund H, Norén T, Lepp T, et al. A cirkase of diphteria in Sweden,
October 2011. Euro Surveill 2011;16:20038.
Esposito S, Bosis S, Begliatti E, et al. Acute tonsillopharyngitis associated with atypicirkal bacterial infection in children: natural history
and impact of macrolide therapy. Clin Infect Dis 2006;43:206–9.
Vouloumanou EK, Rafailidis PI, Falagas ME. Current diagnosis and
management of infectious mononucleosis. Curr Opin Hemato
2012;19:14–20.
Brittain-Long R, Andersson LM, Olofsson S, et al. Seasonal variations
of 15 respiratory agents illustrated by the applicirkation of a multiplex
polymerase chain reaction assay. Scirkand. J Infect Dis 2012;44:9–17.
Hemmingham A, Barnett TC, Maamary PG, et al. Pathogenesis of
group A streptococcirkal infections. Discov Med 2012;13:329–42.
Hoffman S. The throat cirkarrier rate of group A and other β-hemolytic
streptococci among patients in general practice. Acta Pathol Microbiol
Immunol Scirkand B 1985;93:347–51.
Stromberg A, Schwan A, Cirkars O. Throat cirkarrier rates of β-hemoytic
streptococci among healthy adults and children. Scirkand J Infect Dis
1988;20:411–7.
Cherkaoui A, Emonet S, Fernandez J, et al. Evaluation of matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry for
rapid identificirkation of Beta-hemolytic streptococci. J Clin Microbiol
2011;49:3004–5.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
14. Lindbaek M, Høiby EA, Lermark G, et al. Clinicirkal symtoms and
signs in sore throat patients with large colony variant beta-haemolytic
streptococci groups C or G versus group A. Br J Gen Pract 2005;
55:615–9.
15. Bramchari PV, Santosh YK, McMillan DJ, et al. Disease burden due to
Streptococcus dysgalactiae subsp. Equisimilis (group G and C streptococcus) is higher than that due to Streptococcus pyogenes among
Mumbai school children. J Med Microbiol 2010;59:220–3.
16. Kisser U, Gurkov R, Flatz W, et al. Lemierre syndrome: a cirkase report. Am J Otolaryngol 2012;33:159–62.
17. Klug TE. Rusan M, Fuursted K, et al. Fusobacterium necrophorum:
Most prevalent pathogen in peritonsillar abscess in Denmark. Clin Infect Dis 2009;49:1467–72.
18. Jensen A, Hagelskjaer Kristensen L, Prag J. Detection of Fusobacterium
necrophorum subsp. funduliforme in tonsillitis in young adults by realtime PCR. Clin Microbiol Infect 2007;13:695–701.
19. Aliyu SH, Marriott RK, Curran MD, et al. Real-time PCR investigation into the importance of Fusobacterium necrophorum as a cirkause
of acute pharyngitis in general practice. J Med Microbiol
2004;53:1029–37.
20. Ludlam H, Howard J, Kingston B, et al. Epidemiology of pharyngeal
cirkarriage of Fusobacterium necrophorum. J Med Microbiolol
2009;58:1264–5.
21. Klug TE, Henriksen JJ, Fuursted K, et al. Similar recovery rates of
Fusobacterium nechrophorum from recurrently infected and non-infected tonsils. Dan Med Bull 2011;58:A4295.
22. Kordeluk S, Novack L, Puterman M, et al. Relation between peritonsillar infection and acute tonsillitis: myth or reality? Otolaryngol Head
Neck Surg 2011;145:940–5.
23. Risberg S, Engfeldt P, Hugosson S. Peritonsillar abcess and cellulitis
and their relation to positive antigen detection test for streptococcirkal
infection. Scirkand J Infect Dis 2010;42:747–51.
24. Schollin J, Wesström G. Acta Paediatricirka Scirkand 1985;74:749–
54.
25. Wurster V, Cirkarlucci J, Feder H, et al. Long-term follow-up of children with Periodic fever, apthous stomatitis, pharyngitis and cervicirkal
adentitis syndrome. J Pediatr 2011;159:958–64.
26. Cirkantarini L, Vitale A, Bartolomei B, et al. Diagnosis of PFAPA
syndrome applied to a cohort of 17 adults with unexplained recurrent
fevers. Clin Exp Rheumatol 2012;30(2):269–71.
27. Burton MJ, Pollard AJ, Ramsden JD. Tonsillectomy for periodic fever,
aphtous stomatitis, pharyngitis and cervicirkal adentitis syndrome
(PFAPA). Cochrane database Syst Rev 2010;8(9):CD008669.
28. Shaikh N, Swaminathan N, Hooper E. accuracy and precision of the
signs and symtoms of streptococcirkal pharyngitis in children: A systematic review. J Pediatr 2012;160:487–93.
29. Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, et al. The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room. Med Decis Making 1981;1(3):239–
46.
30. Ciappini e, Regioli M, Bonsignori F, et al. Analysis of different recommendations from international guidelines for the management of acute
pharyngitis in adults and children. Clin Ther 2011;33(1):48–58.
31. McIssac WJ, Kellner Jd, Aufricht P, et al. Empiricirkal validation of
Guidelines for the management of pharyngitis in children and adults.
JAMA 2004;29(13);1587–95.
32. Roos K. The diagnostic value of symtoms and signs in acute tonsillitis
in children over the age of 10 and in adults. Scirkand J Infect Dis
1985;17:259–67.
33. Shaikh N, Leonard E, Martin JM. Prevalence of streptococcirkal pharyngitis and streptococcirkal cirkarriage in children: a meta-analysis.
Pediatrics 2010;126(3):e557–64.
34. Kellogg JA. Suitability of throat culture procedures for detection of
group A streptococci and as reference standards for evaluation of streptococcirkal antigen detection kits. J Clin Microbiol 1990;28:165–9.
35. Petersson J, Kalin M, Giske CG. Kvantitativa odlingar från nedre luftvägarna och hur de ska tolkas. Lakartidningen 2009;106(34):2052–6.
36. Brazier JS, Citron DM, Goldstein EJ. A selective medium for Fusobacterium spp. J Appl Bacteriol 1991;71(4):343–6.
37. Slinger R, Goldfarb D, Rajakumar D, et al. Rapid PCR detection of
group A Streptococcus from flocked throat swabs: a retrospective
clinicirkal study. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2011;10:33.
38. Referensmetodik för laboratoriediagnostik vid kliniskt mikrobiologiska
laboratorier. I Övre luftvägsinfektioner (ÖLI). Smittskyddsinstitutet,
Solna, 1994.
39. Rogo T, Schwartz RH, Ascher DP. Comparison of the Inverness
Medicirkal Acceava Strep A test with the Genzyme OSOM and Quidel
QuickVue Strep A tests. Clin Pediatr (Phila) 2011;50(4):294–6.
40. Llor C, Hernández M, Hernández S, et al. Validity of a point-of-cirkare based on heterophile antibody detection for the diagnosis of infectious mononucleosis in primary cirkare. Eur J Gen Pract
2012;18(1):15–21. Epub 2012 Jan 17.
Du vet väl att samtliga bakgrundsdokumentationer finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
53
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Effekt av behandling med antibiotika på symtom,
sjukdomsförlopp och komplikationer vid faryngotonsillit
Sigvard Mölstad
Sammanfattning
Allvarliga komplikationer i form av reumatisk feber eller akut glomerulonefrit är idag mycket sällsynta i västvärlden och risken
för dessa komplikationer motiverar inte behandling. Antibiotika har en begränsad skyddande effekt mot halsböld.
Effekten av antibiotika är liten vid lätta till måttliga symtom men ökar vid mer uttalade symtom och klinisk bild i studier
där diagnosen är baserad på enbart kliniska kriterier eller symtom. Sannolikt beror detta på en högre andel bakteriella infektioner i gruppen med mer uttalade symtom. Vid behandling av patienter med halsont och med negativ odling erhålls ingen
effekt av antibiotika.
Antibiotika förkortar symtomtiden (feber, halsont) vid halsinfektion orsakad av S. pyogenes. Om antibiotika insätts på symtomet halsont, och påvisad S. pyogenes, förkortas tiden med smärta med mindre än ett dygn. Om antibiotika sätts in på symtomet
halsont, påvisad S. pyogenes och minst tre av fyra Centorkriterier (feber > 38, ömmande lymfkörtlar, beläggningar på tonsiller
och avsaknad av hosta) reduceras perioden med smärta med 1–2,5 dagar i olika studier. Oberoende av om antibiotika givits eller
inte är 85 % av patienterna (odlingspositiva för S. pyogenes liksom odlingsnegativa) symtomfria efter en vecka. I placebokontrollerade studier finns mycket få barn under fyra år, och enbart en begränsad grupp i åldern fyra till sju år.
Det finns svagheter i de randomiserade studierna. En svaghet är att symtomens svårighetsgrad sällan har registrerats och
följts. Om antibiotika förutom att förkorta tiden med symtom också snabbare minskar symtomens svårighetsgrad kan effekten av antibiotika ha underskattats i studierna. Ett annat problem är svårigheten att med odling skilja patienter som har en
virusorsakad halsinfektion och är bärare av S. pyogenes från dem med infektion orsakad av S. pyogenes. Det kan innebära att
effekten av antibiotika är något större än vad studierna visar. Dessutom innehåller enbart några studier en bortfallsanalys, och
få studier har registrerat vilka patienter som inte inkluderats och varför. Sammantaget finns ett behov av ytterligare studier
som till exempel inkluderar symtomens svårighetsgrad och modern virusdiagnostik för att ännu tydligare kunna definiera
vilka patienter som har nytta av antibiotika.
I en Cochrane-review (1) sammanfattas att det finns en liten vinst med att behandla halsinfektioner med antibiotika.
Speciellt i höginkomstländer blir Numbers Needed to Treat to Benefit (NNTB) mycket högt för att förebygga komplikationer. Exempelsvis är NNTB för akut mediaotit cirka 200. För halsböld bedömdes antibiotika ha en skyddande effekt (1). I
ESCMIDs guidelines konkluderas att antibiotika har en begränsad effekt på symtom och suppurativa komplikationer och att
hos patienter med högre sannolikhet för S. pyogenes-infektion (3–4 Centorkriterier), kan snabbtest för diagnostik av S. pyogenes övervägas. I dessa guidelines rekommenderas läkaren att informera patienten om den begränsade effekten av antibiotika på symtom och suppurativa komplikationer (4).
Nedanstående sammanställning redovisar i första hand
randomiserade, placebokontrollerade studier publicerade
efter 1980 och går igenom vilka inklusionskriterier och effektmått som använts och vilka frågeställningar som studierna försökt besvara.
Inklusionskriterier
För att en patient ska inkluderas krävs i en del studier enbart
symtomet halsont. Detta kombineras i ett antal studier med
krav på kliniska fynd (kriterier enligt Centor [5], det vill
säga feber > 38, bilateral submandibulär ömhet, beläggningar på tonsiller och avsaknad av hosta och där minst tre
kriterier av fyra ska vara uppfyllda). I de flesta studier har
efter inklusion en svalgodling utförts och en uppdelning
gjorts beroende på resultatet av svalgodlingen, det vill säga
om patienten hade Streptococcus pyogenes eller inte. Om tre
eller fyra av fyra kriterier är uppfyllda beräknas sensitivitet
och specificitet för S. pyogenes till cirka 50 % (6). Centorkriterier är främst utvärderade för ungdom och vuxna, men
det finns studier där barn från fyra år inkluderats (2).
54
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Effektmått
Tre relevanta kliniska frågeställningar kan besvaras utifrån
den publicerade effekten av antibiotikabehandling mätt på
halsont, feber och eventuell återgång till daglig aktivitet alternativt arbete/skola. Dessutom redovisas effekten på
icke-suppurativa komplikationer (glomerulonefrit, reumatisk feber, artrit), suppurativa komplikationer (akut otit,
halsböld) samt på återfallsrisken av symtom.
Påskyndar antibiotika tillfrisknandet om
diagnosen är baserad på kliniska kriterier
eller symtom?
1. Halsont
Patienter inkluderades i en studie baserad på kliniska fynd
enligt Centorkriterierna. Behandling med antibiotika minskade smärtsymtom hos patienterna (4–60 år) med i genomsnitt en till två dagar (2). Skillnad i smärta noterades först
efter dag 2, då 31 % i behandlingsgruppen och 49 % i placebogruppen hade kvarstående smärta.
I en studie av vuxna patienter gjordes randomisering till
tre grupper – penicillin i tre dagar, penicillin i sju dagar eller
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
placebo (3). Skillnaden i duration av halsont mellan sju dagars penicillin och placebo var i genomsnitt 1,7 dagar. För
att en patient skulle ha mindre halsont dag 2–7, behövde sex
patienter behandlas med penicillin.
I ytterligare en studie inkluderades patienter på grund av
halsont, medan andra kliniska fynd inte var specificerade.
Här erhölls ingen skillnad mellan antibiotika och placebo
(1,8 respektive 1,95 dagar) (7).
I en studie av patienter med halsont, utan tonsillexsudat,
erhölls ingen skillnad mellan amoxicillin och placebo. Symtomet halsont kvarstod i tre dagar i båda grupperna (8).
En signifikant skillnad mellan placebo och penicillin erhölls i smärtduration, och riskreduktionen med penicillin
var 3 % dag två; 9 % dag tre; 8 % dag fyra och 1 % dag sex
(9).
I en metaanalys (Cochrane-review) påvisades en vinst
med penicillinbehandling på i genomsnitt 16 timmar i en
oselekterad population (1).
2. Feber
Behandling med penicillin hade ingen signifikant effekt på
feber efter dag två om selektion var gjord enligt Centorkriterier (2). I studier där patienter inkluderats på grund av
halsont enbart fanns ingen signifikant skillnad (7,8).
3. Allmäntillstånd
Dubbelblinda studier saknas med allmäntillstånd som utfallsmått.
4. Frånvaro från arbete/skola eller återgång till daglig
aktivitet
Behandling med penicillin hade ingen effekt på frånvaro från
skola/arbete i en population selekterad med Centorkriterier
(2). I en oselekterad population var återgång till skola/arbete
lika i båda grupperna (10). Det finns divergerande resultat om
effekt av behandling på återgång till daglig aktivitet.
Påskyndar antibiotika tillfrisknandet om
odling visat att patienten har S. pyogenes?
1. Halsont
Enligt en studie med behandling med penicillin förkortades
durationen av halsont hos patienter med S. pyogenes med en
till två dagar (2). I en annan studie försvann symtomet
halsont helt 2,5 dagar tidigare med penicillinbehandling i
sju dagar (3). I dessa två studier användes Centorkriterier vid
inklusionen och reduktionen blev signifikant dag två till tre
och resultatvärderingen baserades på patientens dagboksanteckningar. Symtomlindringen blev mindre om patienten
inte inkluderats med hjälp av Centorkriterier. I en studie
kvarstod halssmärta i genomsnitt 2,8 dagar i penicillingruppen och 3,7 dagar i placebogruppen, således en vinst med ett
dygn (11). I ytterligare en annan studie visades att skillnaden
erhölls mellan dag två och fem. Ingen skillnad i halsont fanns
efter 24 timmar, men riskreduktionen var 20 % efter 48 timmar till fördel för penicillin vid jämförelse med placebo (10).
Andra studier har påvisat en signifikant effekt efter 24 tim-
mar till fördel för penicillingruppen utan att redovisa exakta
data (12,13). I en studie på barn, 4–15 år, förkortade penicillin inte tid med symtom. En förklaring är sannolikt
att många bärare av S. pyogenes blir inkluderade när barn
studeras (14) .
2. Feber
Behandling med penicillin förkortar tiden med feber hos
patienter med verifierad S. pyogenes-infektion. Skillnaden erhölls efter två dagars behandling, OR 5,0 (KI 1,3–18,8) (6).
I en annan studie visades att behandling med penicillin inte
hade någon effekt på febern inom 24–48 timmar hos patienter med S. pyogenes som fick tillägg med salicylika eller paracetamol (10). I två studier redovisades feber enbart i form av
figurer, men gav inga konkreta siffror. Signifikant skillnad på
feber redovisades efter cirka ett dygn till fördel för penicillin
(15), och till fördel för penicillin eller cefadroxil (12).
3. Allmäntillstånd
Behandling med penicillin har en signifikant effekt på allmäntillståndet efter två dagars behandling av patienter med
S. pyogenes. I en studie kunde tiden med illabefinnande beräknas minska med i genomsnitt åtta timmar (11). I en annan
studie behövde sex patienter behandlas med penicillin för att
en patient skulle få förbättrat allmäntillstånd efter två dagars
behandling (12). Penicillin hade i en studie ingen effekt på
allmäntillståndet de första 24 timmarna, men efter 48 timmar hade 85 % av de penicillinbehandlade patienterna förbättrats mot 67 % i placebogruppen, det vill säga en absolut
riskreduktion med 18 % (10).
4. Frånvaro från arbete, skola, återgång till daglig
aktivitet
Antibiotika påverkade inte tidpunkten för återgång till arbete/skola, men en skillnad på två dagar noterades för återgång till daglig aktivitet till fördel för penicillin (3).
Behandling med penicillin hade ingen effekt på återgång
till daglig aktivitet efter två dagars behandling med penicillin i en annan studie (2). I en studie på barn, 4–15 år, fanns
ingen effekt av penicillin på tiden till återgång till skola
(14).
Påskyndar antibiotika tillfrisknandet
om odling visar att patienten inte hade
S. pyogenes?
1. Halsont
Behandling med penicillin hade i en studie ingen effekt på
halsont efter två dagars behandling (2). I en studie med
erytromycin fann man att symtomet halsont förkortades
med en dag, medeltiden var i behandlingsgruppen fyra dagar
och fem dagar i placebogruppen. Absolut riskreduktion var
14 %, det vill säga för att en patient skulle förbättras behövde
sju behandlas (16). I en annan studie fann man ingen signifikant effekt av erytromycin på S. pyogenes-negativa patienter
(17).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
55
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
2. Feber
Behandling med penicillin hade ingen effekt på feber hos
S. pyogenes-negativa patienter (2).
3. Allmäntillstånd
Behandling med penicillin har ingen effekt på allmäntillståndet hos S. pyogenes-negativa patienter efter en eller två
dagars behandling, men specifika data presenteras inte (11).
Ingen skillnad noterades när penicillin, cefadroxil och placebo jämfördes (12).
4. Frånvaro från arbete/skola/återgång till daglig
aktivitet
Behandling med penicillin har ingen effekt på S. pyogenesnegativa patienter efter två dagars behandling (OR 1,3,
0,6–2,7) (2). Vad gäller skola/arbete saknas information.
Kan antibiotika förhindra komplikationer?
Endast få randomiserade placebokontrollerade studier redovisar komplikationer som effektmått. Det sammanlagda
antalet patienter som ingår i dessa studier är begränsat,
vilket måste vägas in vid riskbedömning för allvarliga
komplikationer.
Reumatisk feber, akut glomerulonefrit och artrit
Flera studier rapporterar en skyddande effekt av antibiotika
mot reumatisk feber. Dessa studier är från 50-talet och man
fann att penicillin reducerade risken till ungefär en tredjedel
(1). Endast två fall av glomerulonefrit finns rapporterade i
randomiserade kontrollerade studier, båda i en kontrollgrupp, vilket gör att slutsatsen att penicillinbehandling
skyddar mot akut glomerulonefrit är tveksam (1). Enligt
Del Mars Cochrane-review (1) behövde under 50-talet 100
patienter behandlas med penicillin för att minska antalet
reumatisk feber med en, akuta otiter med två och halsbölder
med tre. Efter 50-talet och speciellt i västvärlden har komplikationsriskerna minskat och dessa risktal måste reduceras,
det vill säga ett betydligt större antal patienter måste behandlas för att skydda en patient mot dessa komplikationer.
I studier gjorda efter 1961 har inget fall av akut reumatisk
feber hittats och incidensen reumatisk feber i det västerländska samhället har fortsatt att minska sedan dess (1). I en
studie hittades ett fall av monoartrit i placebogruppen (118
patienter) och i en annan studie hittades ett fall av övergående polyartrit i placebogruppen (177 patienter) (2,3).
där patienterna inkluderats på grund av halsont, upptäcktes
halsböld hos en patient av 40 behandlade med penicillin
(18). I en äldre studie från 1951 rapporterades halsbölder
hos två av 43 patienter i placebogruppen (7). Ingen purulent
komplikation rapporterades vid behandling insatt först efter
48 timmar (13). I en studie inkluderande 156 barn, 4–15 år,
erhöll totalt elva patienter en komplikation (nio begynnande
peritonsillit, en impetigo, en scarlatina) (14). I gruppen som
fick sju dagars penicillin fick en av 46 en komplikation och i
placebogruppen åtta av 56. I studien redovisas inte komplikationer i relation till växt av S. pyogenes. Alla med en komplikation fick ny behandling och läkte utan problem. Sammantaget talar studierna för att antibiotika reducerar risken
för att utveckla en halsböld (1).
Före 1975 var akut otit en vanlig komplikation till halsinfektion (utan etiologisk specifikation) och cirka 50 patienter med halsont behövde behandlas för att förebygga en akut
otit. I studier gjorda efter 1975 uppskattas motsvarande
siffra vara cirka 200 (1).
Övrigt
Andra komplikationer som noterats var en erysipelas på en
hand och en impetigo (3).
Påverkar antibiotika risken för återfall?
I en studie var antalet spontana återbesök för halssymtom
under en sex månaders uppföljningsperiod lika i placebogruppen och sjudagars-penicillingruppen (2). I en studie av
229 barn med S. pyogenes gavs behandling med penicillin
som insattes först dag tre, jämfört med dag ett, varvid ett
signifikant mindre antal återfall av klinisk streptokockfaryngit noterades i dag tre-gruppen (18). I en studie av 478
patienter (ålder 2–21 år) erhölls något förbättrat behandlingsresultat, räknat som klinisk och bakteriologisk utläkning, om patienten haft mer än två dagars symtom före behandling (19). Antal kliniska återfall eller någon uppföljning
rapporterades dock inte, varför resultatet är svårbedömt. I
en välkontrollerad studie noterades ingen skillnad mellan
tidig och sen behandling (20). Man har i några studier noterat att bakteriologisk utläkning vid antibiotikabehandling
hos äldre patienter var bättre än hos yngre (3,19). I en öppen
studie redovisas att patienter som behandlats med antibiotika hade större tendens att söka läkare vid nya symtom (21).
I de blindade studierna framkommer ingen tydlig bild avseende när och om antibiotika givits påverkar risk för återfall.
Referenser
1.
Purulenta komplikationer
I en studie noterades begynnande halsböld hos två av 118
patienter i placebogruppen (en S. pyogenes, en grupp Gstreptokock) (2). I denna studie behövde 59 patienter, inkluderade enligt Centorkriterierna, behandlas med antibiotika för att förhindra ett fall med abscess (3). För att
förhindra en abscess behövde 75 patienter med S. pyogenes
behandlas (3). I en annan studie upptäcktes ingen halsböld
hos 45 patienter i placebogruppen (11). I en tredje studie,
56
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
2.
3.
4.
Spinks A, Glasziou PP, Del Mar C. Antibiotics for sore throat
(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 9, 2011.
Dagnelie CF, van der Graaf Y, de Melker R A, et al. Do patients with
sore throat benefit from penicillin? A randomized double-blind placebo-controlled trial with penicillinV in general practice. Br J Gen Pract
1996;46:589–93.
Zwart S, Sachs APE, Ruys GJHM, et al. Penicillin for acute sore throat: randomised double blind trial of seven days versus three days
treatment or placebo in adults. BMJ 2000;320:150–4.
Pelucchi C, Grigoryan L, Galeone C, et al. Guideline for the management of acute sore throat. Clin Microbiol Infect Dis 2012;18 (suppl
1):1–27.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, et al. The diagnosis of strep
throat in adults in the emergency room. Med Decis Making
1981;1:239–46.
Snow V, Mottur-Pilson C, Cooper R, et al. Principles of appropriate
antibiotic use for acute pharyngitis in adults. Ann Intern Med
2001;134:506–8.
Landsman JB, Grist NR, Black R, et al. Sore throat in general practice.
BMJ 1951;1:326–9.
Leelarasamee A, Leowattana W, Tobunluepop P, et al. Amoxicillin for
fever and sore throat due to non-exsudative pharyngotonsillitis: beneficial or harmful? Int J Infect Dis 2000;4:70–4.
Whitfield MJ, Hughes AO. Penicillin in sore throat. Practitioner
1981;225:234–9.
Middleton DB, D’Amico F, Merenstein JH. Standardized symptomatic
treatment versus penicillin as initial therapy for streptococcal pharyngitis. J Pediatr 988;113:1089–94.
De Meyere M, Mervielde Y, Verschraegen G, et al. Effect of penicillin
on the clinical course of streptococcal pharyngitis in general practice.
Eur J Clin Pharmacol 1992;43:580–5.
Randolph MF, Gerber MA, De Meo KK, et al. Effect of antibiotic therapy on the clinical course of streptococcal pharyngitis. J Pediatr
1985;106:870–5.
Pichichero ME, Disney FA, Talpey WB, et al. Adverse and beneficial
effects of immediate treatment of group A betahemolytic pharyngitis
with penicillin. Pediatr Infect Dis J 1987;6:635–43.
Zwart S, Rovers M, de Melker R, et al. Penicillin for acute sore throat
in children: randomized double blind trial. BMJ 2003;327:1–5.
15. Krober MS, Bass JW, Michels GN. Streptococcal pharyngitis; placebo
controlled double blind evaluation of clinical response to penicillin
therapy. JAMA 1985;253:1271–4.
16. Petersen K, Philips RS, Soukup J, et al. The effect of erythromycin on
resolution of symptoms among adults with pharyngitis not caused by
group A streptococcus. J Gen Intern Med 1997;12:95–101.
17. Howe RW, Millar MR, Coast J, et al. A randomized controlled trial of
antibiotics on symptom resolution in patients presenting to their general practitioner with a sore throat. Br J Gen Pract 1997;47:280–4.
18. El-Daher NT, Sulaiman S, Rawwashedeh MN, et al. Immediate vs.
delayed treatment of Group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis
with penicillin V. Pediatr Infect Dis J 1991;10:126–30.
19. Pichichero ME, Hoeger W, Marsocci S, et al. Variables influencing
penicillin treatment outcome in streptococcal tonsillopharyngitis.
Arch Pediatr Adolesc Med 1999;153:565–70.
20. Gerber M, Randolph M, DeMeo K, et al. Lack of impact of early antibiotic therapy for streptococcal pharyngitis on recurrence rates. J Pediatr 1990;117:853–8.
21. Little P, Gould C, Williamsson I, et al. Reattendance and complications in a randomised trial of prescribing strategies for sore throat: the
medicalising effect of prescribing antibiotics. BMJ 1997;315:350–2.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2012 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
57
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Behandlingsaspekter på faryngotonsillit
orsakad av grupp A-streptokocker – antibiotikaval,
återfall, kirurgi samt kommunikationen mellan
patient och läkare
Malin André, Kristian Roos
Sammanfattning av uppdatering
Rekommendationer för val av behandling och behandlingstidens längd är oförändrade jämfört med tidigare dokument även
om några nya studier tillkommit i underlaget. Antibiotikaval och utredning vid recidiv betonas. Vikten av att ta reda på och
möta patientens förväntningar och farhågor i ett patientcentrerat samtal understryks. Vid upprepade tonsilliter (3–4 gånger
per år) bör tonsillektomi övervägas.
En etiologisk diagnostik är en förutsättning för rätt behandling vid faryngotonsillit.
Detta avsnitt kommer att ta upp synpunkter på effekter av
behandling av patienter med streptokockbetingad faryngotonsillit.
Varför behandla?
De flesta streptockorsakade faryngotonsilliter självläker på
cirka en vecka om inte några komplikationer tillstöter.
Varför då behandla? Målet med antibiotikabehandlingen
är att påskynda det subjektiva tillfrisknandet, minska smittsamheten och minska risken för komplikationer.
Det som ska avhandlas i detta avsnitt om streptokockorsakad faryngotonsillit är effekten av antibiotikabehandling
och behandlingstidens längd vid det akuta sjukdomsförloppet samt terapisvikt och reinfektion. Dessutom kommer
betydelsen av en patientcentrerad konsultation att belysas
liksom indikation och resultat av tonsillektomi.
Behandling vid streptokockorsakad
faryngotonsillit
Samtliga patienter med mer uttalade symtom bör rekommenderas symtomlindrande behandling vid behov i form av
paracetamol, ibuprofen eller ASA (1–3).
Streptokocker är, trots mer än 60 års behandling med
penicillin, in vitro fortfarande mycket känsliga mot detta
medel. Penicillinresistenta streptokocker grupp A har aldrig
beskrivits.
Däremot är, i Sverige, cirka 1–2 % av grupp A-streptokockstammarna makrolidresistenta. Makrolider rekommenderas därför bara vid påvisad penicillinallergi vid streptokockorsakad faryngotonsillit.
I dag rekommenderas fenoximetylpenicillin (pcV) 12,5
mg/kg kroppsvikt 2–3 gånger dagligen i 10 dagar. På 1980talet infördes, delvis av praktiska orsaker, 2-dos vid behandling av streptokockorsakad faryngotonsillit. I in vitro-studier
har en bättre avdödning av streptokocker vid 3-dos än vid
2-dos visats, varför 3-dos allt oftare rekommenderas. Några
58
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
kliniska studier för att visa denna bättre effekt finns dock
inte. I FASS rekommenderas två till tre doser/dag. Att öka
den enskilda dosen ger förmodligen ingen bättre effekt,
men ger en större negativ effekt på normalfloran.
Vid penicillinallergi rekommenderas klindamycin. Barn
5 mg/kg × 3 i 10 dagar. Vuxna 200 mg × 3 i 10 dagar.
Cefalosporiner anses ha en något bättre effekt än penicillin vid streptokockorsakad faryngotonsillit. Dessa skillnader
anses, i de flesta länder, dock inte kliniskt relevanta och rekommendationen om penicillin som förstahandsmedel
kvarstår. Detta är väl genomgånget och dokumenterat från
bland annat Cochrane Acute Respiratory Infections Group
(4–6).
Klindamycin rekommenderas vid upprepade streptokockorsakade faryngotonsilliter då detta medel visat en klart
bättre effekt än penicillin vid recidiv (7,8).
Cefalosporiner anses också ha en bättre effekt vid recidiv
och rekommenderas vid återkommande streptokockorsakad
faryngotonsillit (9,10). Emellertid är cefalosporiner inte
studerade i separata studier vad avser recidivtonsillit. Beträffande utredning och behandling av asymtomatiska/kroniska
streptokockbärare hänvisas till avsnittet om ”Bärarskap och
smittspridning av grupp A-streptokocker”.
Behandlingstidens längd
Det finns blindade placebokontrollerade studier där olika
längd av behandling jämförts.
Zwart och medarbetare jämförde penicillinbehandling
av vuxna i 7, 3 och 0 dagar för ”ont i halsen” i en placebokontrollerad studie (11). Patienterna inkluderades utifrån
Centorkriterierna (12). De kunde se att patienterna som
hade positiv odling blev återställda 2,5 dagar snabbare hos
dem som fick penicillin i sju dagar jämfört med tre eller
placebo. Fler än en av tre hade haft symtom på ont i halsen i
mer än tre dygn. Sex av 177 i placebogrupppen fick halsböld
eller annan streptokockkomplikation. Studien fick avbrytas
på grund av persisterande smärta, begynnande halsböld
eller annan komplikation hos 2 % av dem som fick penicillin
i sju dagar, 4 % hos dem som behandlats i tre dagar och 13 %
i placebogruppen. Skillnaderna i komplikationsfrekvens var
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
dock inte statistiskt signifikanta. Zwart och medarbetare har
också redovisat en studie på barn 4–15 år gamla med liknande upplägg (13). Det sågs ingen skillnad i symtomlindring mellan grupperna, men en icke-signifikant trend till
ökade komplikationer i placebogruppen. Författarna diskuterar att en hög andel bärare av streptokocker hos barn i det
undersökta området (30 %), och alltså i studien, kan förklara
den bristande symtomlindringen av antibiotika.
I en Cochranerapport slås fast att antibiotikabehandling
av streptokockorsakad faryngotonsillit endast ger en begränsad effekt på det subjektiva tillfrisknandet (14). Reliabiliteten
hos dessa studier minskar då patienter med virusbetingad
faryngotonsillit, opåverkbara av antibiotikabehandling, i
olika utsträckning är inkluderade.
I ett arbete av Strömberg och medarbetare konstaterades
signifikant fler recidiv hos patienter som behandlats i fem
dygn jämfört med tio dygn (15). I detta arbete kunde man
också se att de flesta patienterna kände sig bättre redan 24
timmar efter insatt behandling. Patienterna i detta arbete
inkluderades efter klinisk bild, positiv odling samt positivt
snabbtest avseende grupp A-streptokocker.
Effekten av tidigt insatt behandling kan beskrivas från
studier som jämfört omedelbar med fördröjd förskrivning
(48 timmar). Tre studier har utvärderat de kliniska effekterna
av fördröjd förskrivning för patienter med streptokockorsakad halsinfektion jämfört med omedelbar förskrivning
(16–18). Det fanns små skillnader i kliniska resultat till fördel
för omedelbar förskrivning. När gruppen som fått omedelbar
antibiotika jämfördes med de som fått fördröjd förskrivning
visade en studie från Jordanien att smärtan och sjukdomskänslan dag 3 inte var lika uttalad i gruppen som fått omedelbar antibiotika (18). I den jordanska och i en amerikansk
studie fann man lägre febernivå dag tre (16,18). I den tredje
amerikanska studien följdes inga kliniska parametrar under
behandlingstiden, men den visade inga kliniska skillnader
mellan grupperna i det fortsatta förloppet (17). Inga komplikationer finns rapporterade.
Det finns inga redovisade studier på om patienter med
olika grad av subjektiva symtom påverkas olika av antibiotikabehandling.
Återfall (recidiv) – terapisvikt och reinfektion
Cirka 10 % av dem som behandlas med pcV får en ny streptokockbetingad faryngotonsillit inom en månad (16).
Det är viktigt att klarlägga etiologisk diagnos för patienten som söker kort tid efter en antibiotikabehandlad tonsillit
för att kunna ge rätt behandling. Ett återfall kan antingen
bero på att bakterierna finns kvar efter behandlingen eller på
en ny smitta – en reinfektion. Kvarvarande bakterier som
ånyo tillväxer efter avslutad behandling (terapisvikt) går inte
att skilja från en reinfektion om återinsjuknandet sker med
samma bakteriestamtyp, vilket är det mest sannolika. Har
kort tid förlöpt efter den avslutade antibiotikabehandlingen
tills nya symtom uppträder föreligger sannolikt en terapisvikt.
Tänkbara orsaker som föreslagits vid terapisvikt är: för
kort behandlingstid, dålig compliance, förekomst av betalaktamasproducerande bakterier på tonsillen, intracellulära
streptokocker, förekomst av skyddande biofilm och bakteriell
tolerans.
Vid reinfektion, det vill säga en ny påvisad streptokockorsakad faryngotonsillit inom en månad, ska man beakta
möjligheten av andra streptokockinfektioner som impetigo,
perianal streptokockdermatit (stjärtfluss), vaginit (hos småflickor) eller paronykier som möjliga smittkällor hos patienten själv eller i dennas omgivning. Dessa möjliga källor till
ny infektion ska man framför allt tänka på vid upprepade
infektioner inom familjen eller på daghem. Vid påvisad
smittkälla ska dessa elimineras. Vid fortsatta tonsilliter kan
tonsilloperation övervägas (se nedan).
En reinfektion kan underlättas av en störd normalflora.
Således har avsaknad av alfa-streptokocker visats ge en högre
risk för reinfektion (19–21). Omvänt kan förekomst av interfererande alfastreptokocker förhindra smitta/infektion av
streptokockorsakad faryngotonsillit (22).
Antibiotika påverkar normalfloran. Betalaktamantibiotika
selekterar fram betalaktamasproducerande bakterier och påverkar normalfloran (alfa-streptokockerna) negativt, vilket
är en viktig orsak till att skärpa diagnostiken och vara restriktiv med antibiotika.
Kommunikationen mellan patient och läkare
Hälso- och sjukvårdslagens krav på god kvalitet, samråd med
patienten och individuellt anpassad information har särskild
betydelse i kontakten med patienter med luftvägsinfektioner
som faryngotonsillit. Alla patienter behöver få en bedömning
av sjukdomstillståndet, information om förväntat förlopp,
vad man kan göra för att lindra symtomen och vad som bör
föranleda ny kontakt med sjukvården (23–25). I ett patientcentrerat arbete är det centralt att ta reda på patientens förväntningar och farhågor innan beslut om behandling tas
(26). Detta är särskilt viktigt för patienter med luftvägsinfektioner, där många patienter söker i första hand för att få
råd medan andra kan ha en tydlig förväntan om antibiotika.
Välgjorda studier har analyserat kommunikationen under
konsultationen med patienter med luftvägsinfektion och
visat att den har en avgörande betydelse för om antibiotika
förskrivs eller inte (27–29). Patienter som söker för sin halsinfektion uppfattar den ofta som allvarligare än läkarna och
har större tilltro till nyttan av antibiotika (1,30). Föräldrars
oro för sina barns infektionssjukdom är en bidragande faktor
till att barn förskrivs antibiotika (31). Det läkaren tror att
patienten förväntar sig av besöket har avgörande påverkan på
om antibiotika förskrivs och har visats att tiofaldigt öka sannolikheten för förskrivning (32–34). Däremot diskuteras
sällan patientens förväntningar explicit, vilket ofta leder till
att det läkaren tror att patienten förväntar sig inte överensstämmer med patientens förväntan (29,35,36). Läkaren
måste därför aktivt fråga om patientens föreställningar och
förväntningar för att utifrån dem diskutera den fortsatta
handläggningen (24). Föräldrar behöver känna att deras oro
över barnens infektionssymtom tas på allvar (25). Patienter
som blir delaktiga i beslut om behandling följer i större utsträckning rekommendationer och är nöjdare med besöket
(35,37).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
59
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Indikationsrapporten avseende tonsilloperation
Expertgruppen för tonsilloperation inom Svensk förening
för otorhinolaryngologi, Huvud- och Halskirurgi har på
uppdrag av SKL inom ramen för att utveckla nationella
medicinska indikationer samlat kunskap om indikationerna
för tonsilloperationer i en rapport (38). Denna rapport beskriver indikationerna för tonsilloperation på grund av obstruktion och infektion. Tre till fyra tonsilliter per år utgör
indikation för tonsillektomi. I rapporten betonas att symtomet från tonsilliten ska vara så besvärade att det påverkar
patientens förmåga till dagliga aktiviteter samt att rekommendationerna avseende val av antibiotika följts och att
försök till smittspårning (se ovan) utförts för att förhindra
ytterligare återfall. Där betonas således att patienterna ska
ha genomgått behandlingsförsök, vid återkommande tonsillit, med klindamycin och cefalosporin innan operation är
aktuell.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Tonsilloperation
Ungefär 12 500 tonsilloperationer utförs årligen i Sverige,
varav cirka hälften på grund av infektionstillstånd i halsmandlarna, framför allt upprepade tonsilliter. Övriga tonsillingrepp sker på indikationen obstruktivitet, det vill säga
förstorade halsmandlar, och kommer inte att beröras här.
Sedan 1997 finns ett kvalitetsregister (39) för tonsilloperationer i Sverige. Detta register uppdaterades 2008 då ett
nytt register, för att erhålla ytterligare information, infördes.
I det första registret (1997–2008) finns cirka 55 000 registreringar. Detta register var prospektivt. Den ansvariga doktorn fyllde i registret pre- och postoperativt. Efter sex månader skickades en patientenkät till dem som accepterade att
ingå i registret. Successivt har alltfler enheter som gör dessa
operationer medverkat i registret. Båda registren visar en
mycket hög grad av patientnöjdhet. Således svarade mer än
96 % av patienterna (eller föräldrarna till de opererade patienterna) att deras symtom var borta eller nästan borta
(40).
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Nyttan av tonsillektomi
Det är uppenbart svårt att göra jämförande, statistiskt och
metodologiskt, invändningsfria studier på effekten av tonsilloperationer. I en Cochranerapport slås fast att tonsillektomi
minskar antalet episoder med ont i halsen hos barn, framför
allt hos dem med mycket besvär (41). Dessa svenska register
ger ett intressant tillskott till diskussionen om effekterna av,
och de subjektiva upplevelserna efter, en tonsilloperation.
I det nya registret har blödningskomplikationer kunnat
registreras. Man kan då se att blödningsrisken, det vill säga
en så kraftig blödning att intervention i form av att man
söker sjukvården och då läggs in eller reopereras, är cirka 5 %
(42,43).
Operation av halsmandlarna är således ett ingrepp som
ger en mycket hög patientnöjdhet, förhindrar ytterligare
infektioner men som ska ske på strikta indikationer då ingreppet är förenat med viss blödningsrisk.
60
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
van Driel ML, De Sutter A, Deveugele M, et al. Are sore throat patients
who hope for antibiotics actually asking for pain relief? Ann Fam Med
2006;4:494–9.
Gehanno P, Dreiser R, Ionescu E, et al. Lowest effective single dose of
diclofenac for antipyretic and analgesic effects in acute febrile sore throat. Clin Drug Investig 2003;23:263–71.
Bachert C, Chuchalin AG, Eisebitt R, et al. Aspirin compared with
acetaminophen in the treatment of fever and other symtoms of upper
respiratory tract infection in adults: a multicenter, randomized, doubleblind, double-dummy, placebo-controlled, parallel-group, single-dose,
6-hour dose-ranging study. Clin Ther 2005;27:993–1003.
Cooper RJ, Hoffman JR, Bartlett JG, et al. Principles of appropriate
antibiotic use for acute pharyngitis in adults: background. Ann Emerg
Med 2001;37:711–9.
Pelucchi C, Grigoryan L, Galeone C, et al. Guideline for the management of acute sore throat. Clin Microbiol Infect 2012;18 (Suppl
1):1–28.
van Driel ML, De Sutter AI, Keber N, et al. Different antibiotic treatments for group A streptococcirkal pharyngitis. Cochrane Database
Syst Rev (10):CD004406.
Orrling A, Stjernquist-Desatnik A, Schalen C, et al. Clindamycin in
persisting streptococcirkal pharyngotonsillitis after penicillin treatment. Scirkand J Infect Dis 1994;26:535–41.
Orrling A, Stjernquist-Desatnik A, Schalen C. Clindamycin in recurrent group A streptococcirkal pharyngotonsillitis - an alternative to
tonsillectomy? Acta Otolaryngol 1997;117:618–22.
Holm S, Roos K, Strömberg A. A randomized study of treatment of
streptococcirkal pharyngotonsiilitis with cefadroxil or phenoxymethylpenicillin (penicillin V). Pediatr Infect Dis J1991;10:68–71.
Holm S, Henning C, Grahn E, et al. Is penicillin the appropriate treatment for recurrent tonsillopharyngitis? Results from a comparative
randomized blind study of cefuroxime axetil and phenoxymethylpenicillin in children. The Swedish Study Group. Scirkand J Infect Dis
1995;27:221–8.
Zwart S, Sachs AP, Ruijs GJ, et al. Penicillin for acute sore throat:
randomised double blind trial of seven days versus three days treatment
or placebo in adults. BMJ 2000;320:150–4.
Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, et al. The diagnosis of strep
throat in adults in the emergency room. Med Dec Making
1981;1:239–46.
Zwart S, Rovers MM, de Melker R A, et al. Penicillin for acute sore throat in children: randomised, double blind trial. BMJ 2003;327:1324.
Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks AB. Antibiotics for sore throat.
Cochrane Database Syst Rev 2006(4):CD000023.
Stromberg A, Schwan A, Cirkars O. Five versus ten days treatment of
group A streptococcirkal pharyngotonsillitis: a randomized controlled
clinicirkal trial with phenoxymethylpenicillin and cefadroxil. Scirkand
J Infect Dis 1988;20:37–46.
Pichichero ME, Disney FA, Talpey WB, et al. Adverse and beneficial
effects of immediate treatment of Group A beta-hemolytic streptococcirkal pharyngitis with penicillin. Pediatr Infect Dis J1987;6:635–
43.
Gerber MA, Randolph MF, DeMeo KK, et al. Lack of impact of early
antibiotic therapy for streptococcirkal pharyngitis on recurrence rates.
J Pediatr 1990;117:853–8.
el-Daher NT, Hijazi SS, Rawashdeh NM, et al. Immediate vs. delayed
treatment of group A beta-hemolytic streptococcirkal pharyngitis with
penicillin V. Pediatr Infect Dis J1991;10:126–30.
Grahn E, Holm SE. Bacterial interference in the throat flora during a
streptococcirkal tonsillitis outbreak in an apartment house area. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A 1983;256:72–9.
Roos K, Grahn E, Holm SE. Evaluation of beta-lactamase activity and
microbial interference in treatment failures of acute streptococcirkal
tonsillitis. Scirkand J Infect Dis 1986;18:313–9.
Roos K, Hakansson EG, Holm S. Effect of recolonisation with ”interfering” alpha streptococci on recurrences of acute and secretory otitis
media in children: randomised placebo controlled trial. BMJ
2001;322:210–2.
Roos K, Grahn E, Lind L, et al. Treatment of recurrent streptococcirkal tonsillitis by recolonization with alpha-streptococci. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 1989;8:318–9.
Kai J. What worries parents when their preschool children are acutely
ill, and why: a qualitative study. BMJ 1996;313:983–6.
Kai J. Parents’ difficulties and information needs in coping with acute
illness in preschool children: a qualitative study. BMJ 1996;313:987–
90.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
25. Ertmann RK, Reventlow S, Soderstrom M. Is my child sick? Parents’
management of signs of illness and experiences of the medicirkal encounter: parents of recurrently sick children urge for more cooperation. Scirkand J Prim Health Cirkare 2011;29:23-7.
26. Lewin SA, Skea ZC, Entwistle V, et al. Interventions for providers to
promote a patient-centred approach in clinicirkal consultations. Cochrane
Database Syst Rev 2001(4):CD003267.
27. Mangione-Smith R, McGlynn EA, Elliott MN, et al. The relationship
between perceived parental expectations and pediatrician antimicrobial
prescribing behavior. Pediatrics 1999;103:711–8.
28. Mangione-Smith R, McGlynn EA, Elliott MN, et al. Parent expectations
for antibiotics, physician-parent communicirkation, and satisfaction.
Arch Ped Adol Med 2001;155:800–6.
29. Scott JG, Cohen D, DiCicco-Bloom B, et al. Antibiotic use in acute respiratory infections and the ways patients pressure physicians for a prescription. J Fam Pract 2001;50:853–8.
30. van Duijn HJ, Kuyvenhoven MM, Schellevis FG, et al. Views on respiratory tract symtoms and antibiotics of Dutch general practitioners, practice
staff and patients. Patient Educ Couns 2006;61:342–7.
31. Andre M, Hedin K, Hakansson A, et al. More physician consultations and
antibiotic prescriptions in families with high concern about infectious
illness – adequate response to infection-prone child or self-fulfilling
prophecy? Fam Pract 2007;24:302–7.
32. Macfarlane J, Holmes W, Macfarlane R, et al. Influence of patients’ expectations on antibiotic management of acute lower respiratory tract illness
in general practice: questionnaire study. BMJ 1997;315:1211–4.
33. Cockburn J, Pit S. Prescribing behaviour in clinicirkal practice: patients’
expectations and doctors’ perceptions of patients’ expectations--a questionnaire study. BMJ 1997;315:520–3.
34. Britten N, Ukoumunne O. The influence of patients’ hopes of receiving a
prescription on doctors’ perceptions and the decision to prescribe: a
questionnaire survey. BMJ 1997;315:1506–10.
35. Barry CIRK A. Patients’ unvoiced agendas in general practice consultations: qualitative study. BMJ 2000;320:1246–50.
36. Butler CC, Rollnick S, Pill R, et al. Understanding the culture of prescribing: qualitative study of general practitioners’ and patients’ perceptions
of antibiotics for sore throats. BMJ 1998;317:637–42.
37. Britten N, Stevenson FA, Barry CIRK A, et al. Misunderstandings in
prescribing decisions in general practice: qualitative study. BMJ
2000;320:484–8.
38. Månsson I, Hemlin C, Hultcrantz E, et al. Tonsilloperationer. www.socialstyrelsen.se/riktlinjer/nationellamedicinskaindikationer 2009 [cited
2012 06 June].
39. www.orlforum.se. Svensk Föreningen för Otorhinolaryngologi, huvudoch halskirurgi. Registercentrum ÖNH – kvalitetsregistret ÖNH. [cited
2012-08-10].
40. Stalfors J, Ericsson E, Hemlin C, et al. Tonsil surgery efficiently relieves
symtoms: analysis of 54 696 patients in the National Tonsil Surgery Register in Sweden. Acta Otolaryngol 2012;132:533–9.
41. Burton MJ, Glasziou PP. Tonsillectomy or adeno-tonsillectomy versus
non-surgicirkal treatment for chronic/recurrent acute tonsillitis.
Cochrane Database Syst Rev 2009(1):CD001802.
42. Hessen Soderman AC, Ericsson E, Hemlin C, et al. Reduced risk of primary postoperative hemorrhage after tonsil surgery in Sweden: results
from the National Tonsil Surgery Register in Sweden covering more than
10 years and 54,696 operations. Laryngoscope 2011;121:2322–6.
43. Hultcrantz E, Ericsson E, Hemlin C, et al. Paradigm shift in Sweden from
tonsillectomy to tonsillotomy for children with upper airway obstructive
symtoms due to tonsillar hypertrophy. (submitted).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
61
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Läkemedel för behandling av faryngotonsillit
– användning/försäljning, biverkningar samt
ekologiska effekter
Charlotta Edlund, Ulf Törnebladh
Sammanfattning
Under den senaste tioårsperioden (2002–2011) har den totala försäljningen i Sverige av penicillin V (pcV), orala cefalosporiner godkända för terapi av faryngotonsillit och hela gruppen av orala makrolider sjunkit i varierande utsträckning, medan
klindamycin ökat i försäljning under samma tidsperiod.
Penicillin V dominerar stort bland ovanstående läkemedel. Försäljningen av perorala makrolider uppgick sålunda till cirka
10,1 % av pcV-försäljningen och motsvarande siffra för cefadroxil, vilket är det mest använda perorala cefalosporinet för terapi av faryngotonsillit, var 4,2 %. Klindamycinförsäljningen uppgick till 7,6 % av pcV-försäljningen.
Penicillin V, förstahandsmedlet vid faryngotonsillit, har en gynnsam biverkningsprofil, jämförelsevis låg ekologisk påverkan och låg tendens att inducera antibiotikaresistens. Dock bidrar varje behandling, speciellt i upprepade kurer, till störningar i den ekologiska balansen genom påverkan på den skyddande normalfloran och induktion av betalaktamasproduktion
hos normalflorebakterier, vilket kan få negativa konsekvenser för den enskilda patienten.
Makrolider, cefadroxil och klindamycin är alternativa preparat vid penicillinallergi och vid recidivtonsillit, men samtliga dessa
medel har jämfört med pcV större ekologisk påverkan och behandling med dem innebär en högre risk för resistensutveckling.
För pcV, de orala makroliderna och klindamycin är biverkningar från huden samt mag-tarmkanalen de reaktioner som oftast
rapporteras till Läkemedelsverkets register. För cefadroxil är rapporter om hud- och lever/gallvägsbiverkningar vanligast.
Makrolidernas benägenhet att förlänga QT-intervallet och den åtföljande risken för mycket allvarlig hjärtarytmi måste
beaktas och risken för läkemedelsinteraktioner med påverkan på hjärtat minimeras.
Användning/försäljning under den senaste
tioårsperioden
Under tioårsperioden januari 2002–december 2011 har den
totala försäljningen av fenoximetylpenicillin (penicillin V,
pcV), de orala cefalosporiner som godkänts för terapi av faryngotonsillit (cefadroxil, cefalexin, cefuroxim-axetil, loracarbef) samt hela gruppen av orala makrolider (azitromycin,
erytromycin, klaritromycin, roxitromycin, telitromycin),
sjunkit i Sverige. Oralt klindamycin har dock ökat i försäljning under samma tidsperiod. Den totala försäljningen avspeglar förskrivning för alla olika typer av indikationer för
respektive läkemedel (1).
För pcV är nedgången i försäljning relaterad till folkmängd cirka 8,8 %. Antalet definierade dygnsdoser (DDD)
per tusen invånare och dag sjönk nämligen från 4,54 under
2002 till 4,14 under den senaste tolvmånadersperioden januari–december 2011.
Försäljningen av de aktuella orala cefalosporinerna har
sjunkit betydligt mer under perioden 2002–2011. För cefadroxil minskade den 44,1 % mätt i antalet DDD per tusen
invånare och dag om man jämför tolvmånadersperioderna
2002 och 2011. Försäljningen av cefadroxil under 2011
motsvarade cirka 4,2 % av pcV-försäljningen. Cefalexin, cefuroxim-axetil och loracarbef minskade alla tre med över
90 % i försäljning uttryckt med ovanstående mått under perioden 2002–2011. Under våren 2012 avregistrerades loracarbef i Sverige.
Vid jämförelse mellan åren 2002 och 2011 (mätt på
samma sätt som ovan) har försäljningen för hela gruppen av
orala makrolider (azitromycin, erytromycin, klaritromycin,
62
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
roxitromycin, telitromycin) minskat med 37,6 %. Under
2011 uppgick försäljningen av dessa perorala antibiotika till
cirka 10,1 % av pcV-försäljningen samma år.
Försäljningen av klindamycin har ökat under perioden
2002–2011. Uttryckt i antalet DDD per tusen invånare och
dag under en tolvmånadersperiod är ökningen av försålt
klindamycin cirka 18,1 % och motsvarade under 2011 cirka
7,6 % av försäljningen av pcV. Dessa siffror avspeglar den
totala förskrivningen i landet av klindamycin och innefattar
således inte bara indikationen faryngotonsillit utan även
exempelvis hud- och mjukdelsinfektioner.
Biverkningar – allmänna kommentarer
Biverkningsrapporter för de läkemedel som används för behandling av faryngotonsillit sammanfattas i Tabell I–IV.
Statistiken utgörs av inkomna spontanrapporter i Sverige
och är hämtad ur Läkemedelsverkets biverkningsregister
SWEDIS för tidsperioden från och med 1 januari 2002 till
och med 31 december 2011 (2). För flera av substanserna
rapporteras reaktioner som inte är upptagna i biverkningsavsnittet i aktuella FASS-texter för respektive läkemedel. Biverkningsinformationen för de antibiotika som här redovisas
gäller inte bara vid behandling av faryngotonsillit. Det är
också angeläget att påpeka att det vid spontanrapportering
av biverkningar föreligger en kraftig underrapportering.
Detta torde accentueras av att det i detta fall gäller preparat
som funnits på marknaden under minst tio år och där biverkningarna, inklusive allvarliga allergiska reaktioner, bedöms som välkända och därför inte rapporteras.
I tabellerna används den från SWEDIS hämtade sam-
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
manfattande termen ”möjligt samband”, vilken innebär det
totala antalet rapporter av säkert, troligt eller möjligt samband. Den rapporterade reaktionen kan således vara orsakad
av läkemedlet i fråga men även av andra läkemedel eller patientens underliggande sjukdom. För pcV, de orala makroliderna och klindamycin rapporteras biverkningar från huden
samt mag-tarmkanalen i högst frekvens. För cefadroxil är
rapporter om hud- och lever/gallvägsbiverkningar vanligast
i Läkemedelsverkets register.
Penicillin V
Att pcV kan ge upphov till allergiska reaktioner från huden
liksom ett flertal olika gastrointestinala symtom torde vara
välkänt för förskrivarna i Sverige. I SWEDIS finns även rapporter om möjliga samband mellan pcV-terapi och påverkan
på blodbildning och levern, men antalet rapporter om dessa
biverkningar är få (Tabell I).
I SWEDIS finns ett dödsfall inrapporterat under den senaste tioårsperioden där ett samband med pcV-behandling
bedömts som möjligt. Det rörde sig om en MS-sjuk man som
utvecklade pancytopeni och multiorgansvikt i efterförloppet
till levertransplantation med åtföljande multipel läkemedelsbehandling.
I förhållande till den omfattande förskrivningen i landet
av pcV (0,4 % av befolkningen behandlas med medlet varje
dag) bedöms biverkningsprofilen för medlet vara mycket
gynnsam.
Makrolider
I relation till omfånget av förskrivningen av de orala makroliderna rapporteras betydligt fler biverkningar för dessa
medel jämfört med pcV. Lever- och gallvägspåverkan (dödsfall rapporterade) liksom olika former av neurologiska och
psykiska biverkningar är jämförelsevis sett vanligare för
makroliderna. Biverkningarna har också en annan karaktär
och inbegriper hallucinationer, hörselpåverkan samt interaktioner (Tabell II). Risk för förlängning av QT-intervallet och
utveckling av letal torsade de pointes-arytmi föreligger vid
bruk av makrolider (3). Det är därför nödvändigt att förskrivaren informerar sig om de försiktighetsmått som bör iakttas
vid bruk av makrolider. Det gäller framför allt uppgifter om
hjärtsjuklighet i anamnesen samt annan samtidig medicinering, på grund av risk för interaktioner med allvarlig hjärtpåverkan som följd.
De tre dödsfall som inrapporterats till SWEDIS under
perioden 2002–2011, där ett samband med makrolidbehandling bedömts som möjligt, gällde tre män med atypisk
mykobakterieinfektion som erhöll bland annat klaritromycin, varav en avled i leversvikt och två i agranulocytos.
Cefalosporiner
I Tabell III framgår biverkningsrapporterna för cefadroxil
som är det helt dominerande orala cefalosporinet i Sverige.
För cefalexin och cefuroxim-axetil har två rapporter för vardera medlet inkommit om kända, icke allvarliga reaktioner
under den senaste tioårsperioden. För loracarbef föreligger
14 rapporter om framför allt hudsymtom och lever- samt
gallvägspåverkan – inget dödsfall har rapporterats för detta
medel.
Cefadroxil tillhör, liksom pcV, gruppen betalaktamantibitotika och biverkningsspektrum för medlen liknar mycket
varandra. Leverbiverkningar rapporteras dock i högre utsträckning för cefadroxil. Det totala antalet biverkningsrapporter i förhållande till förskrivningen är betydligt större för
cefadroxil än för pcV. Det enda dödsfallet registrerat i SWEDIS där cefadroxilbehandling bedömts ha ett möjligt samband, avsåg en äldre, tidigare frisk, kvinna som behandlades
med flera olika antibiotika inklusive cefadroxil, för multipla
bukabscesser och som avled i en troligen antibiotikainducerad leverskada.
Tabell I. Biverkningsrapporter för penicillin V under tioårsperioden 2002–2011 (topp 10, organsystem).
Antal rapporter
192
Antal biverkningar med möjligt samband
278
Dödsfall med möjligt samband
1
1. Hud (urtikaria, exantem, klåda, angioödem m.fl.)
140
2. Mag-tarmkanalen (diarré, kräkningar, buksmärtor, svullnad av munhåla)
43
3. Allmänna symtom (anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock, feber, ödem m.fl.)
32
4. Muskuloskeletala (artralgi, artrit, ledsvullnad, myalgi)
13
5. Blod (INR ökat, agranulocytos, trombocytopeni, pancytopeni, eosinofili, epistaxis m.fl.)
9
5. Lever- och gallvägar (transaminasstegring, hepatit, pankreatit, kolestas, levernekros)
9
7. Luftvägar (dyspné, takypné, andningsbesvär)
8
7. Neurologiska (yrsel, parestesi, förändring av smak och sensibilitet, ageusi, huvudvärk)
8
9. Psykiska (konfusion, ångest, aggressivitet)
3
9. Cirkulation (hypotension, takykardi)
3
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
63
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell II. Biverkningsrapporter för orala makrolider under tioårsperioden 2002–2011 (topp 10, organsystem).
Antal rapporter
108
Antal biverkningar med möjligt samband
146
Dödsfall med möjligt samband
3
1. Mag-tarmkanalen (buksmärtor, diarré, stomatit/gingivit, kräkningar, illamående m.fl.)
26
2. Hud (exantem, klåda, urtikaria, angioödem, erythema multiforme m.fl.)
25
3. Lever- och gallvägar (transaminas/ALP/GT/bilirubin , pankreatit, leverinsufficiens m.fl.)
22
4. Allmänna symtom (ödem, frossa, somnolens, synkope, frånvaroattack, trötthet m.fl.)
12
4. Öron (hörselnedsättning, dövhet, tinnitus)
12
6. Blod (trombocytopeni, agranulocytos, leukopeni, pancytopeni, anemi, INR ökat, blödning m.fl.)
11
7. Neurologiska (smakförändring, yrsel, parosmi, epileptiskt anfall)
9
8. Psykiska (oro, konfusion, hallucinationer, ångest, nedstämdhet, aggressivitet, mardrömmar)
8
9. Cirkulation (hjärtklappning, förlängning av QT-tiden, torsade de pointes, förmaksflimmer)
5
10. Farmakokinetiska effekter (serumkoncentration förhöjd)
3
Tabell III. Biverkningsrapporter för cefadroxil under tioårsperioden 2002–2011 (topp 10, organsystem).
Antal rapporter
45
Antal biverkningar med möjligt samband
52
Dödsfall med möjligt samband
1
1. Hud (exantem, urtikaria, klåda, angioödem, erythema multiforme, mukokutant syndrom m.fl.)
21
2.Lever- och gallvägar (”mixed liver reaction”, kolestas, transaminas/ALP/GT förhöjda)
9
3.Blod (INR ökat, agranulocytos, pancytopeni, neutropeni)
7
4.Mag-tarmkanalen (illamående, diarré, kräkningar, blödande ulcus i ventrikeln)
4
5.Allmänna symtom (anafylaktisk chock, feber, serumsjuka)
3
5.Psykiska (oro, irritation, personlighetsförändring)
3
7.Neurologiska (smakförändring, huvudvärk)
2
8. Odontologiska (tandmissfärgning)
1
8.Muskuloskeletala (myalgi)
1
8. Luftvägar (dyspné)
1
Klindamycin
Även för klindamycin är antalet biverkningsrapporter i
förhållande till förskrivningen betydligt mindre än för
pcV. Risken för Clostridium difficile-associerad diarré och
pseudomembranös kolit är sannolikt högre för detta medel
än för de övriga orala antibiotika som diskuteras i detta
sammanhang. Allvarliga hud-, lever- och blodbiverkningar
förekommer också, se Tabell IV.
64
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Två dödsfall har inrapporterats till SWEDIS under perioden
2002–2011, där man bedömt att ett samband med klindamycinbehandling är möjligt. Båda patienterna avled till följd
av pseudomembranös kolit.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell IV. Biverkningsrapporter för oralt klindamycin under tioårsperioden 2002–2011 (topp 10, organsystem).
Antal rapporter
127
Antal biverkningar med möjligt samband
167
Dödsfall med möjligt samband
2
1. Hud (exantem, urtikaria, klåda, angioödem, epidermal nekrolys m.fl.)
89
2. Mag-tarmkanalen (Clostridium difficile-associerad diarré, diarré, pseudomembranös kolit m.fl.)
36
3. Lever- och gallvägar (”mixed liver reaction”, transaminas/ALP/GT-förhöjda, ikterus m.fl.)
16
4. Neurologiska (sensibilitetsrubbning, förvärrad epilepsi, polyradikulit, smakförändring, yrsel)
6
5. Allmänna symtom (feber, ödem, smärta)
5
6. Blod (pancytopeni, agranulocytos, neutropeni)
4
7. Luftvägar (dyspné, larynxödem, laryngit)
3
8. Psykiska (sömnrubbning, hallucinationer)
2
8. Urinvägar (kreatininstegring)
2
10. Metabola (hyperglykemi)
1
Ekologiska effekter i samband med
antibiotikabehandling av faryngotonsillit
All antibiotikabehandling ger förutom den avsedda effekten
på den orsakande patogenen också i varierande grad ekologiska störningar av den normala mikrofloran. Det finns ett
klart samband mellan förbrukning och mängden resistenta
bakterier, både på individnivå och i samhället (4,5). Graden
av ekologisk störning och resistensutveckling beror även på
val av preparat, dos och behandlingstid. Genom att endast
förskriva antibiotika vid klar indikation och att då välja preparat och dosering som i möjligaste mån tar hänsyn till risken
för ekologiska störningar, bidrar förskrivaren till att bromsa
takten på resistensutvecklingen. I Sverige har vi hittills haft
en relativt gynnsam situation vad gäller antibiotikaresistens,
mycket beroende på en traditionellt sett återhållsam antibiotikaanvändning och den utbredda användningen av smalspektrumpreparat, främst fenoximetylpenicillin (penicillin
V, pcV) mot vanliga luftvägsinfektioner (6).
Av de preparat som är aktuella för behandling av faryngotonsillit, medför penicillin den lägsta risken för påverkan på
normalflora och resistensutveckling, medan klindamycin,
makrolider samt cefalosporiner har visats ge större negativ
påverkan på normalfloran och risk för resistensutveckling
(7,8).
Penicillin V
Penicillin V absorberas till cirka 50 % och det penicillin som
når mag-tarmkanalen bryts snabbt ner i tarmen av befintliga
betalaktamaser. Den normala tarmfloran påverkas därför i
mycket begränsad omfattning, medan viss påverkan kan ses i
den orofaryngeala mikrofloran såsom reduktion av antalet
alfastreptokocker och anaerober (9,10). Trots utbredd användning av pcV under decennier har ingen kliniskt dokumenterad penicillinresistens hos grupp A-streptokocker dokumenterats, troligen på grund av bakteriens avsaknad av
förändrade penicillinbindande proteiner och/eller ineffek-
tiva mekanismer för lateral genöverföring av resistensgener
(11). Dock har penicillintoleranta streptokocker isolerats in
vitro, och MIC-värde > 32 mg/L har beskrivits (12). Ett
samband mellan penicillintolerans och kliniskt misslyckande
efter penicillinbehandlad tonsillit har visats i enstaka studier,
men den kliniska relevansen får fortfarande betraktas som
osäker (13). Trots detta förekommer ofta återkommande
streptokockinfektioner i svalget efter genomgången penicillinbehandling, något som kan vara en följd av att penicillinet
förutom att avdöda grupp A-streptokockerna även stör den
skyddande normalfloran i svalget (10,14,15). Det har i ett
flertal studier påvisats att genom att tillföra utvalda ”normalflorebakterier” (alfastreptokocker) direkt efter genomgången
penicillinkur så minskades antalet reinfektioner signifikant
jämfört med placebogruppen (16,17). En alternativ förklaring till återkommande streptokocktonsilliter trots ”korrekt”
penicillinbehandling är en ökad betalaktamasproduktion
hos normala svalgbakterier såsom Moraxella- och Prevotellaarter, vilket har visats i samband med återkommande penicillinkurer. Dessa enzymer har kapacitet att bryta ner penicillinet och därmed förorsaka behandlingssvikt (18). Man
kan således konstatera att trots att penicillin är ett relativt
sett fördelaktigt val av antibiotikum, så bidrar ändå varje
behandling, speciellt i upprepade kurer, till störningar i den
ekologiska balansen som kan få negativa konsekvenser för
den enskilda patienten.
Amoxicillin
Det finns inget skäl till att använda amoxicillin, då det inte är
effektivare mot grupp A-streptokocker än pcV. Amoxicillin
med eller utan betalaktamashämmare har ett bredare spektrum, vilket ger större ekologisk påverkan och ökad resistensutveckling hos potentiella patogener (19). Även en
mycket kort behandling med amoxicillin (tre dagar) har visats inducera en påtaglig ökning av resistenta mikroorganismer i munhålan (20).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
65
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Makrolider
Makrolider (azitromycin, erytromycin, klaritromycin, roxitromycin, telitromycin) hämmar proteinsyntesen genom att
binda sig till bakteriens ribosomer och är huvudsakligen
bakteriostatiska. Dessa preparat kan vara ett alternativ vid
penicillinallergi på grund av liknande antibakteriellt spektrum, men är förknippade med snabb resistensutveckling
genom förändringar i de ribosomala proteinerna. Ökad prevalens av erytromycinresistenta grupp A-streptokocker ses på
grund av spridning av resistenta kloner. Antibiotikakonsumtionsmönstret synes starkt påverka spridningen av dessa kloner, varför användning av makrolider bör begränsas.
Cefalosporiner
Cefalosporiner har ett antibakteriellt spektrum som omfattar grupp A-streptokocker men rekommenderas ej som förstahandspreparat på grund av deras bredare spektrum, vilket
leder till ekologiska störningar både i tarmfloran och i munhålans bakterieflora med snabb resistensutveckling som följd
(7,21).
sin dominerande ställning som det mest använda perorala
antibiotikumet för terapi av faryngotonsillit.
Makrolider, cefadroxil och klindamycin är alternativa
preparat vid penicillinallergi och vid recidivtonsillit, men
samtliga dessa medel har jämfört med pcV större ekologisk
påverkan och behandling med dem innebär en högre risk för
resistensutveckling.
Makrolidernas benägenhet att förlänga QT-intervallet
och den åtföljande risken för mycket allvarlig hjärtarytmi
måste beaktas och risken för läkemedelsinteraktioner med
påverkan på hjärtat mimimeras.
Behandling med klindamycin innebär sannolikt en förhöjd risk för Clostridium difficile-associerad diarré jämfört
med terapi med övriga aktuella antibiotika.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Klindamycin
Klindamycin hämmar proteinsyntesen och är aktivt mot
anaerober och många grampositiva bakterier, och kan därför
vara ett alternativ mot streptokockinfektioner vid penicillinallergi. Dock är klindamycin förknippat med kraftiga ekologiska biverkningar på grund av att den anaeroba tarmfloran
slås ut, vilket medför hög risk för antibiotikaassocierad diarré, inklusive pseudomembranös kolit. Snabb och bestående
resistensutveckling i normalfloran har rapporterats efter
endast sju dagars klindamycinbehandling (5). Prevalensen
av klindamycinresistenta pneumokocker har ökat stadigt i
Sverige under den senaste tioårsperioden och ligger nu på
drygt 4 %, vilket speglar den ökade användningen (22).
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Slutsats avseende ekologiska effekter
Graden och hastigheten av resistensutveckling varierar
kraftigt för olika kombinationer mellan antibiotika och
bakterier, dock bidrar all antibiotikaanvändning till störningar i mikroflorans ekosystem. Man kan konstatera att
pcV på grund av sitt smala antibakteriella spektrum påverkar
normalfloran i begränsad utsträckning, vilket gör att det är
mindre resistensdrivande än antibiotika med bredare spektrum. Grupp A-streptokocker har ännu efter mer än 60 års
användning inte utvecklat någon typ av kliniskt relevant
nedsatt känslighet för penicillin. Den svenska modellen med
pcV som förstahandsval vid vanliga luftvägsinfektioner bör
därför vidmakthållas.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Sammanfattning av uppdateringen
Försäljningen i Sverige av perorala antibiotika godkända för
terapi av faryngotonsillit har sjunkit något under den senaste tioårsperioden, undantaget klindamycin där försäljningen ökat med cirka 18 % under samma tid. Penicillin V
har en gynnsam biverkningsprofil, jämförelsevis låg ekologisk påverkan och låg tendens att inducera antibiotikaresistens, vilket sammantaget utgör basen till att medlet behåller
66
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
19.
20.
21.
22.
SWEDIS försäljningsstatistik, Läkmedelsverket, 2012.
SWEDIS biverkningsstatistik, Läkemedelsverket, 2012.
Owens RC, Nolin TD. Antimicrobial – associated QT interval prolongation: pointes of interest. Clin Infect Dis 2006;43:1603–11.
van de Sande-Bruinsma N, Grundmann H, Verloo D, et al. Antimicrobial drug use and resistance in Europe. Emerging Infectious Diseases 2008;14 (11):1722–30.
Löfmark, Jernberg C, Jansson J, et al. Clindamycin-induced enrichment and long-term persistence of resistant Bacteroides spp. and resistance genes. J. Antimicrob Chemother 2006;58(6):1160–7.
Odenholt I. Antibiotika och resistens. Läkemedelsboken 2011–2012,
Läkemedelsverket.
Sullivan A, Edlund C, Nord CE. Effect of antimicrobial agents on the
ecologicirkal balance of human microflora. Lancet Infect Dis
2001;1(2):101–14.
Rafii F, Sutherland JB, Cerniglia CE. Effects of treatment with antimicrobial agents on the human colonic microflora. Therapeutics and
Clinicirkal Risk Management 2008;4(6):1343–57.
Heimdahl A, Nord CE. Effect of phenoxymethylpenicillin and clindamycin on the oral, throat and faecirkal microflora of man. Scirkand J
Infect Dis 1979;11(3):233–42.
Adamsson I, Edlund C, Sjöstedt, et al. Comperative effects of cefadroxil and phenoximethylpenicillin on the normal oropharyngeal
and intestinal microflora. Infection 1997;25(3):154-8.
Horn DL, Zabriskie JB, Austrian R, et al. Why have group A streptococci remained susceptible to penicillin? Report on a symposium. Clin
Infect Dis 1998;26:1341–5.
Kaplan EL, Johnson DR. Unexplained reduced microbiologicirkal
efficirkacy of intramuscular benzathine penicillin G and of oral penicillin V in eradicirkation of group a streptococci from children with
acute pharyngitis. Pediatrics 2001;108(5):1180–6.
Grahn E, Holm SE, Roos K. Penicillin tolerance in beta-streptococci
isolated from patients with tonsillitis. Scirkand J Infect Dis
1987;19(4):421–6.
Grahn E, Holm SE. Penicillin concentration in saliva and its influence
on bacterial interference. Scirkand J Infect Dis 1987;19(2):235–41.
Tunér K, Nord CE. Impact of phenoxymethylpenicillin and clindamycin on microflora in recurrent tonsillitis. Ann Otol Rhinol Laryngol
1985;94(3):278–80.
Falck G, et al. Tolerance and efficirkacy of interfering alpha-streptococci in recurrence of streptococcirkal phryngotonsillitis: a placebocontrolled study. Acta Otolaryngol 1999;119(8):944–8.
Roos K, et al. Recolonization with selected alpha-streptococci for
prophylaxis of recurrent streptococcirkal pharyngotonsillitis – a randomized placebo-controlled multicentre study. Scirkand J Infect Dis
1996;28(5):459–62.
Brook I. Role of beta-lactamase–producing bacteria in the persistence
of streptococcirkal tonsillar infection. Rev Infect Dis 1984;6:601–7.
Christensson B, Nilsson-Ehle I, Ljungberg B, et al. A randomized
multicenter trial to compare the influence of cefaclor and amoxicillin
on the colonization resistance of the digestive tract in patients with
lower respiratory tract infection. Infection 1991;19:208–15.
Chardin H, Yasukawa K, Nouacer N, et al. Reduced susceptibility to
amoxicillin of oral streptococci following amoxicillin exposure. J Med
Microbiol 2009;58:1092–7.
Hanberger H, Odenholt I, Giske Ch, et al. Dags att slopa »husets vin«
Stopp för okritisk empirisk användning av cefuroxim. Läkartidningen
nr 5, 2009, volym 106, 291–2.
SwedRes 2010, Smittskyddsinstitutet, 2011.
monogr afier
Läkemedelsmonografier
Caprelsa (vandetanib)
ATC-kod: L01XE12
Filmdragerad tablett 100 mg, 300 mg
AstraZeneca AB
Godkännandedatum: 2012-02-17. Central procedur. Villkorat godkännande.
Indikation, dosering
Studien inkluderade 331 patienter varav 231 randomiserades
till vandetanib och 100 till placebo.
Knappt 60 % av patienterna var män. Det fanns inga
större skillnader i bakgrundsfaktorer mellan grupperna,
förutom fler patienter i vandetanibgruppen som var yngre än
40 år, jämfört med i placebogruppen. Majoriteten, 95 %,
hade metastaser.
RET-mutationsstatus var positivt hos 187 (56,5 %), negativt hos 8 (2,4 %) och okänt hos 136 (41,1 %) av patienterna.
Studien visade en signifikant ökning av progressionsfri
överlevnad (PFS) (HR = 0,46 95 % KI: 0,31–0,69) för vandetanibgruppen med ett predicerat värde på 30,5 månader
mot 19,3 månader för placebogruppen.
Caprelsa är indicerat för behandling av aggressiv och symtomatisk medullär tyreoideacancer (MTC) hos patienter
med icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserande
sjukdom.
Vid ställningstagande till behandling hos patienter som
är RET (Rearranged during Transfection)-mutationsnegativa eller där förekomsten av RET-mutation inte är känd, ska
man beakta att nyttan av behandlingen kan vara lägre (se
viktig information i avsnitt 4.4 och 5.1 i SmPC).
Förskrivningen ska göras av läkare med erfarenhet av behandling av medullär tyreoideacancer som har kunskap i
EKG-tolkning.
Den rekommenderade doseringen är 300 mg dagligen,
som intas med eller utan mat vid ungefär samma tidpunkt
varje dag.
Figur 1. Kaplan-Meier-diagram för PFS.
1,0
Bakgrund
Medullär tyreoideacancer är en ovanlig form av tyeroideacancer som utgår från de parafollikulära cellerna (C-cellerna)
i tyreoidea. Tumören producerar kalcitonin som kan ge flush
och diarré. Den vanligaste formen är sporadisk, men ungefär
25 % är hereditär. De hereditära, men även i viss mån de
sporadiska fallen, kännetecknas av en mutation som leder till
en ständig aktivering av protoonkogenen RET (Rearranged
during Transfection) som kodar för en tyrosinkinasreceptor.
Behandlingsalternativen vid inoperabel lokalt avancerad
och metastaserad medullär tyreoideacancer är mycket begränsade, vid metastaserad medullär tyreoideacancer används i första hand cytostatikabehandling (t.ex. doxorubicin)
som visat modesta effekter.
Vandetanib är en tyrosinkinashämmare som har aktivitet
mot RET, VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) och EGFR (epidermal growth factor receptor).
Vandetanib har en lång halveringstid, 19 dagar.
Sammanfattning av kliniska studier
Effekt
Den pivotala studien var en fas III-studie där patienter med
inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande medullär
tyreoideacancer randomiserades (2:1) till vandetanib 300 mg
dagligen per os eller placebo. Patienterna skulle ha kalcitonin
> 500 pg/mL (> 146,3 pmol/L).
Progressionsfri överlevnad
0,9
0,8
0,7
0,6
Vandetanib 300 mg
0,5
Placebo
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
6
12
18
24
30
36
Tid (månader)
n vid månad
0
6
12
18
24
30
36
Vandetanib
300 mg
231
198
171
141
42
1
0
Placebo
100
72
57
45
13
0
0
Man såg även en signifikant bättre overall response rate
(ORR), 45 % jämfört med 13 %, OR 5,48 (2,99; 10,79)
< 0,0001.
En mer markerad effekt sågs hos patienter med kalcitonin- och CEA (carcinoembryonalt antigen)-fördubblingstid
snabbare än 24 månader.
Ingen signifikant skillnad i total överlevnad (OS) visades
(HR: 0,89 [0,28–2,85]) men uppföljningstiden är ännu för
kort för att göra informativa överlevnadsanalyser. Vid analysen hade 13,9 % av patienterna i vandetanibgruppen och
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
67
monogr afier
16 % av patienterna i placebogruppen avlidit. Effekten på
överlevnad kan komma att begränsas av att en viss del av
patienterna i placebogruppen fick vandetanib vid progress.
Korrelationen mellan effekt och mutationsstatus kunde
inte göras då drygt 40 % av patienterna hade okänt mutationsstatus. I den RET-muterade gruppen hade 34,3 %
jämfört med 54 % av patienterna (vandetanib/placebo)
progredierat vid tolv månader jämfört med 27,2 %/43,2 % i
gruppen med okänt RET-status och 50,0 %/83,3 % i den
begränsade gruppen mutationsnegativa.
En post hoc-analys gjordes för att bättre bedöma aktiviteten av vandetanib hos patienter som är RET-mutationsnegativa. I analysen inkluderades patienter som retrospektivt
bedömdes sakna den vanligaste mutationen, M918T. Sammanlagt 79 patienter tidigare bedömda som RET okänt
eller negativt inkluderades. Effekten i denna grupp var
mindre tydlig än hos de RET-mutationspositiva. Dessutom
fanns reservationer för om denna grupp kan ha mutationer i
andra exoner samt att den exakta verkningsmekanismen för
vandetanib inte är klarlagd vilket ledde till reservationen i
indikationen samt ett villkorat godkännande tills studier
som belyser detta är analyserade.
Säkerhet
Totalt har cirka 4 000 personer behandlats med vandetanib
i olika studier. 1 839 patienter hade fått dosen 300 mg varav
274 minst ett år och 84 minst två år.
De vanligaste biverkningarna i den aktivt behandlade
gruppen i den pivotala studien var hudutslag (rash) 88,7 %,
diarré (56,7 %), illamående/kräkningar 36,4 % och hypertension 31,6 %.
Vid biverkningar minskades dosen stegvis till 200 mg
och därefter till 100 mg.
Andra vanliga biverkningar som sågs var relaterade till
njurfunktion som njursvikt/sänkt njurfunktion, proteinuri
och njursten där kliniska konsekvenser med tanke på QTförlängning måste beaktas, neurologiska som huvudvärk
och perifer neuropati och ögonrelaterade som synförändringar och förändringar i stroma och epitelium.
En stor andel av patienterna fick förlängt QTc-intervall.
Sammanlagt 13,4 % av patienterna hade QTc (Bazetts)-värde
> 500 ms och 3,5 % > 550 ms eller en förlängning med
100 ms. I placebogruppen fick 1 % av patienterna en förlängning > 500 ms. I den pivotala studien sågs två fall av
plötslig död och fyra fall av misstänkt plötslig död. Därutöver har enstaka fall av Torsade de Pointes och ventrikulär
takykardi rapporterats för patienter som behandlats med
vandetanib, dock inte i den pivotala studien.
68
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
De första QTc-händelserna sågs oftast de första tre månaderna, men kunde även komma senare. Förlängning av
QTc-tiden sågs främst hos kvinnor och hos patienter med
diarré, hypertoni, S-Mg under normalvärde och underliggande hjärtsjukdom.
Med avseende på detta ska tillverkaren förse sjukvårdspersonal och patienter med informationsmaterial som beskriver risken för QTc-förlängning och villkor för förskrivning samt åtgärder om QT-påverkan uppstår.
Då grundsjukdomen kan ha ett varierande förlopp och
med tanke på allvarliga biverkningar, ska behandlingen reserveras för de patienter som bedöms ha mest nytta av den.
Efter synpunkter från det oberoende vetenskapliga onkologiska expertrådet som är knutet till EMA, SAG-O (scientific
advisory group-oncology) blev beskrivningen av sjukdomen
därför ”aggressiv och symptomatisk”.
Läkemedelsverkets värdering
Vandetanib har visat en förlängd progressionsfri överlevnad på knappt elva månader jämfört med placebo
hos patienter med aggressiv och symtomatisk, ickeresektabel, lokalt avancerad eller metastaserande medullär tyreoideacancer. Trots en allvarlig riskprofil
bedöms vandetanib vara ett värdefullt tillskott till den
begränsade behandlingsarsenal som finns att tillgå i
denna patientgrupp.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser enligt
punkt 2 har inte granskats av Läkemedelsverket.
1.
2.
EPAR (Central procedur).
Jr SA Wells, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or
metastatic medullary thyroid cancer: A randomized, double-blind
phase III trial. J Clin Oncol 2012;30:2(134–41).
monogr afier
Daxas (roflumilast)
ATC-kod: R03DX07
Filmdragerad tablett, 500 mikrogram
Nycomed GmbH
Godkännandedatum: 2010-07-05. Central procedur.
Indikation
Underhållsbehandling av svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) (FEV 1 < 50 % av förväntat värde efter bronkodilation) associerad med kronisk bronkit hos vuxna patienter
med upprepade exacerbationer i sjukdomshistorien, som
tillägg till bronkdilaterande behandling.
Dosering
En tablett, 500 mikrogram, en gång dagligen. Det kan ta
flera veckor innan full effekt är uppnådd. Vid nedsatt lindrig
leverfunktion (Child-Pugh A) bör Daxas användas med försiktighet och vid måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion
(Child-Pugh B och C) ska Daxas inte användas.
Sammanfattning av kliniska studier
Farmakodynamik och farmakokinetik
Roflumilast och dess aktiva metabolit roflumilast N-oxid
hämmar typ 4 fosfodiesteras (PDE4) som är ett av de huvudsakliga cAMP-metaboliserande enzymen i inflammatoriska
celler med betydelse för den inflammatoriska processen.
Hämning av PDE4 medför att den inflammatoriska processen nedregleras.
Biotillgängligheten efter en oral dos är omkring 80 %.
Maximal plasmakoncentration uppnås inom cirka en timme
vid fasta. Födointag påverkar inte absorptionsgraden men
fördröjer tiden till maximal plasmakoncentration. Roflumilast metaboliseras i stor utsträckning till den primära farmakodynamiskt aktiva metaboliten roflumilast-N-oxid. Med
”total PDE4-hämmande aktivitet” avses total exponering
för roflumilast och roflumilast-N-oxid. Efter oral administrering utsöndras roflumilast framför allt via njurarna (70 %)
och feces (20 %). Halveringstiden för roflumilast är omkring
17 timmar medan den för roflumilast-N-oxid är omkring 30
timmar.
Studier på patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A och B) visar att den totala PDE4hämmande aktiviteten ökade 20 % respektive 90 %. Data från
patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C)
saknas.
Interaktionsstudier har visat på en ökning av den totala
PDE4-hämmande aktiviteten vid samadministrering med
fluvoxamin (CYP1A2-hämmare) och cimetidin (CYP3A4/
1A2-hämmare).
Effekt
Den kliniska effekten av roflumilast har studerats i två större
kontrollerade multicenterstudier (1). I studierna inkluderades patienter med moderat, svår eller mycket svår KOL associerad med kronisk bronkit med ≥ 1 exacerbation under
det senaste året och med FEV 1/FVC-kvoten ≤ 70 % och
FEV 1 ≤ 50 % av förväntat värde. Inkluderade patienter var
> 40 år (median 64 år) och majoriteten utgjordes av män
(70–80 %). I de två studierna hade 59 % respektive 67 % av de
inkluderade patienterna svår KOL och 25 % respektive 33 %
mycket svår KOL. Efter en inledande fyraveckorsperiod behandlades patienterna (n = 3 096) med roflumilast 500
mikrogram eller placebo en gång dagligen i 52 veckor. Samtidig behandling med långverkande betaagonister (LABA)
tilläts under studieperioden om de använts innan studiestarten och cirka 50 % av patienterna använde LABA. Kortverkande antikolinergika (SAMA) kunde användas av patienter
som inte tog LABA och dessa preparat användes av 40 %
respektive 30 % av patienterna i de två studierna. Kortverkande betaagonister (SABA) accepterades som vid-behovsmedicinering och kortvarig kortikosteroidbehandling tilläts
vid exacerbationer. SABA användes av > 99 % och kortikosteroider (exklusive inhalerade och nasala) användes av 50 %
av patienterna.
Primärt utfallsmått var frekvensen av moderata och svåra
exacerbationer och förändring av pre-bronkodilatationsFEV 1. Förekomsten av måttliga exacerbationer per år (som
krävde behandling med systemiska glukokortikosteroider)
eller svåra exacerbationer (som ledde till sjukhusvistelse och/
eller dödsfall) efter ett år var 1,142 med roflumilast och
1,374 med placebo motsvarande en relativ riskreduktion på
16,9 % (95 % KI: 8,2 % till 24,8 %) (primärt effektmått,
p = 0,0003). Genomsnittliga förbättringar var 48 mL (FEV 1
före bronkdilatation, primärt effektmått, p < 0,0001) och
55 mL (FEV 1 efter bronkdilatation, p < 0,0001). Förbättringen av lungfunktionen visades vid det första besöket efter
fyra veckor och kvarstod i ett år (slutet av behandlingsperioden). Resultat från subgruppsanalyser visade att kön, ålder,
ras, rökvanor, samtidig behandling med SAMA, LABA och
tidigare behandling med inhalerade kortikosteroider inte
hade någon större betydelse för effekten. Subgruppsanalyser
utfördes också med avseende på svårighetsgrad av KOL. För
patienter med moderat KOL eller emfysem var effekten
densamma som för placebo.
Fyra stödjande studier har utförts på patienter med moderat till svår KOL. Samtliga studier var dubbelblindade, randomiserade och placebokontrollerade. Studiedurationen var
24 eller 52 veckor och den studerade dosen var 500 mikrogram. I två av studierna (ettåriga) inkluderades och rando-
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
69
monogr afier
miserades totalt 2 690 patienter med svår eller mycket svår
KOL (2). Till skillnad mot i de pivotala studierna behövde
patienterna inte ha haft kronisk bronkit eller tidigare KOLexacerbationer för inklusion. Inhalerade kortikosteroider
användes av 809 (61 %) av roflumilast behandlade patienter
medan användning av LABA och teofyllin inte var tillåten.
Även i dessa studier var majoriteten av patienterna män
(67–76 %) med predikterat post-inhalations FEV 1 36–41 %.
Förekomsten av exacerbationer reducerades inte signifikant
av roflumilast i de enskilda studierna. Roflumilast, 500
mikrogram en gång dagligen, gav signifikant förbättrad
lungfunktion (FEV 1 51–53 mL före och efter bronkdilatation) jämfört med placebo.
I två kortare studier (24 veckor) undersöktes tilläggseffekten av roflumilast vid behandling med långtidsverkande bronkdilaterande substanser (3). Inkluderade patienter hade moderat till svår KOL och stod på
underhållsbehandling med salmeterol (n = 933) eller tiotropium (n = 743). I båda studierna visades en statistiskt
signifikant effekt av tilläggsbehandling med roflumilast
på lungfunktionen.
Säkerhet
Säkerhetsdatabasen för roflumilast innehåller 18 kliniska
studier involverande patienter med KOL. I dessa har cirka
7 000 individer exponerats för substansen. Något fler biverkningar rapporterades hos roflumilastbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade, 67 respektive 63 %.
Biverkningar som bedömdes vara förknippade med roflumilast och biverkningar som ledde till att patienter gick ur
studierna var mer frekventa hos aktivt behandlade än placebobehandlade patienter. I de pivotala studierna ansågs
14,5 % av biverkningarna vara förknippade med användningen av aktiv substans. Hos 14,2 % ledde biverkningarna
till att patienterna avslutade sitt deltagande i studien. Motsvarande siffror för placebogruppen var 4,7 respektive
11,5 %. Vanliga biverkningar var diarré, illamående,
buksmärta, huvudvärk, viktminskning och sömnstörningar.
Den vanligaste orsaken i både aktiv- och placebogrupper för
avbrytande av behandlingen var exacerbationer av KOL. I
den sammanslagna säkerhetspoolen var andelen allvarliga
biverkningar hos patienter som behandlats med roflumilast
500 mikrogram 13,5 % och i placebogruppen 14,2 %. Inga
behandlingsrelaterade dödsfall finns noterade. Vid nedsatt
lindrig leverfunktion (Child-Pugh A) bör Daxas användas
med försiktighet och vid måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B och C) ska Daxas inte användas.
70
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Daxas har associerats med en ökad risk för psykiatriska tillstånd såsom insomni, ångest, oro och depression. Sällsynta
fall av suicidala tankar och suicidalt beteende, inklusive
fullbordat självmord (tre fall), har observerats i kliniska
studier.
För att säkerställa en säker och effektiv användning av
läkemedlet finns ett utbildningspaket tillgängligt för förskrivare inom sjukvården. Utbildningspaketet innehåller
bland annat information rörande den godkända patientpopulationen, risker för viktminskning, risker för psykiatriska
tillstånd och den potentiella risken för självmord.
Utbildningspaketet består av följande:
• Produktresumén och bipacksedeln för Daxas.
• Utbildningsmaterial för läkaren.
• Kopior av patientkortet som ska ges till patienter innan
de får Daxas.
Läkemedelsverkets värdering
Daxas är godkänt för systemisk underhållsbehandling
som tillägg till bronkdilaterande behandling hos vuxna
patienter med svår KOL, associerad med kronisk bronkit och upprepade exacerbationer i sjukdomshistorien.
Daxas har i kliniska studier visats ha en viss tilläggs­
effekt och ge en måttlig reduktion av antalet exacerbationer, utöver den konventionella behandlingen och
kan vara av värde i denna begränsade grupp av patienter
med svår KOL. Psykiska biverkningar kräver särskild
observans.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu)
Dokumentation ej granskad av Läkemedelsverket
2.
3.
4.
Calverley C, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical
trials. Lancet 2009;374:685–94.
Rennard ST, Calverle PM, Goehring UM, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining
different subsets of patients with COPD. Respiratory Research
2011;12:18.
Bateman ED, Rabe KF, Calverley PM, et al. Roflumilast with longacting b2-agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur
Respir J 2011;38:553–60.
monogr afier
Fluenz (vaccin mot influensa)
ATC-kod: J07BB03
Nässpray, suspension
Medimmune
Godkännandedatum: 2011-01-27. Central Procedur.
Introduktion
Fluenz är ett levande försvagat vaccin mot säsongsinfluensa.
Det består av 107,0 ± 0,5FFU (flourescerande fokusenheter) av
respektive virusstam, influensa A/H1N1, A/H3N2 och influensa B framodlade i ägg. Genom att det försvagade viruset
är temperaturkänsligt kan det inte föröka sig i de nedre luftvägarna. Stammarna är valda i enlighet med WHO:s årliga
rekommendation för norra halvklotet. Fluenz är en nässpray
och får inte injiceras.
Indikation och dosering
Influensaprofylax hos barn och ungdomar 24 månader upp
till 18 år.
Dosering
Barn och ungdomar från 24 månaders ålder:
0,2 mL (administrering: 0,1 mL per näsborre).
Barn som inte tidigare har vaccinerats mot säsongsbunden
influensa ska ges en andra dos efter ett intervall på minst 4
veckor.
Fluenz ska av säkerhetsskäl inte användas av spädbarn och
småbarn under 24 månader (se avsnitt om säkerhet nedan).
För detaljer se SmPC.
Immunsvaren efter vaccination med Fluenz har studerats i
flera studier, framför allt har man mätt hemagglutinationsinhibition (HI) i serum. Någon korrelation mellan antikroppsnivåer i serum och skyddseffekt har inte kunnat visas i dessa
studier varför kliniska effektstudier krävdes för godkännande. För injicerbara avdödade influensavacciner används
serum-antikroppar som surrogatmarkör för skyddseffekt,
men för Fluenz är detta alltså inte möjligt.
Skyddseffekt i placebokontrollerade pediatriska studier
Data från sju placebokontrollerade studier med 1 000–3 000
inkluderade barn (0,5–7 år) i varje studie presenterades. Det
primära effektmåttet i de flesta studierna var odlingsverifierad influensa orsakad av en virusstam som matchar vaccinstammarna. I en studie utvärderades skyddseffekten mot
febersjukdom. Resultaten var samstämmiga, med en skyddseffekt mot odlingsbekräftad influensasjukdom mellan 62,2 %
och 93,4 % efter två doser bland tidigare ovaccinerade barn.
Skyddseffekten av endast en dos bland tidigare ovaccinerade
barn var något lägre, i studie D153-P504 var skyddseffekten
efter en dos 56,2 % och efter två doser 73,5 %. I studie AV006
var skyddseffekten efter en dos 88,8 % och efter två doser
93,4 %.
I fyra studier gavs ytterligare en dos under andra studieåret till barn som fått två doser första året. Skyddseffekten år
2 i dessa studier varierade från 73,6 % till 100 %.
Sammanfattning av kliniska studier
Skyddseffekt
Fluenz har varit godkänt i USA sedan 2003 och den dokumentation som samlats före och efter godkännandet i Europa
är omfattande. Totalt omfattar effektdokumentationen 73
studier och 16 000 individer. Skyddseffekten har studerats
både i jämförelse med placebo och med annat influensavaccin (trivalent inaktiverat influensavaccin [TIV]) som kontroll.
Skyddseffekten utvärderades både avseende odlingsbekräftad
influensainfektion och kliniska symtom (influensaliknande
sjukdom). Revaccination nästföljande säsong gavs i fyra av
dessa studier.
Skyddseffekt i TIV-kontrollerade pediatriska studier
Bland barn (6 månader–5 år) som fått Fluenz inträffade mellan 34,7 % och 52,7 % färre fall av laboratorieverifierad influensasjukdom orsakade av vaccinmatchade stammar jämfört
med barn som fått injicerbart trivalent säsongsinfluensavaccin (TIV). I den största studien noterades följande resultat
uppdelade på åldersgrupper och tidigare vaccinationsstatus
(Tabell I).
Tabell I.
Ålder
Tidigare vaccination
Procentuell skillnad i skyddseffekt relativt TIV
95 % konfidensintervall
24–35 mån
32,6 %
-25,8 %; 64,5 %
36–59 mån
65,6 %
36,3 %; 82,4 %
Ja
39,3 %
-9,2 %; 66,9 %
Nej
46,9 %
20 %; 65,6 %
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
71
monogr afier
TIV-kontrollerade studier i barn tillhörande riskgrupp
för influensa
De flesta kliniska studierna inkluderade barn utan underliggande sjukdom. En TIV-kontrollerad studie inkluderade
barn 0,5–6 år som har haft upprepade luftvägsinfektioner. I
denna studie inträffade 52,7 % (KI: 21,6; 72,2) färre fall av
laboratorieverifierad influensa orsakad av vaccinmatchade
influensastammar bland barn som fått Fluenz jämfört med
TIV. En annan studie inkluderade barn 6–17 år med behandlad stabil astma. I denna studie inträffade 34,7 % (95 %
KI: 2,9; 56,0) färre fall av laboratorieverifierad influensa
orsakad av vaccinmatchade influensastammar i Fluenzgruppen jämfört med i TIV-gruppen.
I Sverige rekommenderas vaccination mot säsongsinfluensa
till barn med kroniska sjukdomar tillexempel hjärt-, kärl- och/
eller lungsjukdom, kraftigt nedsatt immunförsvar, svår
astma eller neuromuskulära sjukdomar som påverkar andningen. Specifika studier inkluderande barn med kroniska
sjukdomar har inte presenterats och underlaget vad gäller
effekt och säkerhet i dessa riskgrupper är begränsat. Fluenz
ska inte ges till barn och ungdomar med allvarlig astma eller
med väsande andning.
Sammantaget har god skyddseffekt visats för Fluenz
jämfört med placebo hos barn utan underliggande sjukdom.
Skyddseffekten var också högre än för tidigare godkända
injicerbara influensavacciner. Skyddseffekten har inte studerats specifikt hos barn som tillhör riskgrupper.
Effektstudier bland vuxna
Skyddseffekten av Fluenz har studerats i tre kontrollerade
studier.
Studie D153-P516 var en TIV-kontrollerad studie bland
vuxna över 60 år. Incidensen av influensa var låg i studien
och skyddseffekten för Fluenz kunde inte statistiskt visas
vara likvärdig med TIV.
Studie D153-P507 var en placebokontrollerad studie
bland vuxna över 60 år. Den absoluta skyddseffekten mot
laboratorieverifierad matchad influensa var 42,3 % (95 % KI:
21,6; 57,8).
Studie AV009 var en placebokontrollerad studie bland
vuxna 18–64 år. Det primära effektmåttet var febersjukdom
oavsett orsak och skyddseffekten var 9,7 % (ej signifikant).
Sammantaget har inte skyddseffekten visats vara lika bra
eller bättre än injicerbart influensavaccin hos vuxna och
Fluenz är därför bara godkänt för barn. En tänkbar mekanism för en lägre skyddseffekt hos vuxna kan vara att de
flesta vuxna har tidigare exponering för influensavirus eller
influensavaccination, och därmed en preexisterande korsreagerande immunitet. Detta kan innebära att vaccinstammen
inte kan etablera sig i övre luftvägarna, och därmed inte
heller ge upphov till immunitet.
Säkerhet
Säkerhetsdatabasen för Fluenz är omfattande med resultat
från 73 kliniska studier som genomförts sedan 1994. Mer
än 141 000 individer har fått Fluenz i kliniska studier. De
studier som omfattar barn 2–17 år (godkänd indikation)
inkluderade 28 500 barn. Därutöver har 52 000 barn ingått
72
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
i säkerhetsuppföljning efter godkännande. Fluenz är godkänt i USA sedan 2003, och över 52 miljoner doser har
distribuerats där.
De vanligaste biverkningarna som rapporterats i kliniska
studier är nästäppa och rinnsnuva. Feber ≥ 38 °C rapporterades oftare efter vaccination med Fluenz än med placebo
eller TIV. Hög feber (≥ 39,5 °C) rapporterades lika ofta
efter vaccination med Fluenz som med TIV eller placebo.
Tillverkaren har en godkänd riskhanteringsplan som tar
upp identifierade och potentiella risker. De identifierade
riskerna är medicinskt relevant väsande andning och överkänslighetsreaktioner. Mot bakgrund av den omfattande
användningen i USA bedöms risken för potentiella risker
som mycket liten. Dock övervakas dessa risker (t.ex. GuillainBarrés syndrom, Bells pares och narkolepsi) särskilt i de periodiska säkerhetsuppdateringar som görs för Fluenz, och i
speciella säkerhetsstudier.
Barn med astma eller väsande andning
I en klinisk studie inkluderande barn 6–59 månader sågs en
riskökning för väsande andning bland barn under 24 månader. Väsande andning rapporterades endast hos barn med
tidigare känd astma eller väsande andning. En ökning av
sjukhusvård oavsett orsak sågs bland barn sex till elva månader som fått Fluenz jämfört med kontrollgruppen (6,1 %
respektive 2,6 %). Orsaken till denna observation är oklar.
Fluenz är därför inte godkänt för användning hos barn
under 24 månaders ålder.
I ovanstående studie sågs däremot ingen riskökning för
väsande andning, sjukhusvård eller allvarliga biverkningar
bland barn två till fem år med tidigare astma eller väsande
andning jämfört med kontrollgrupperna. I en sammanlagd
analys av 20 studier identifierades 1 988 barn 5–17 år med
astma eller väsande andning. Inga allvarliga biverkningar
relaterade till luftvägsproblem kunde konstateras bland
dessa äldre barn.
Utsöndring och risk för spridning av vaccinstammen
till immunsupprimerade
Då Fluenz är ett levande försvagat vaccin kan vaccinstammen utsöndras efter vaccination och potentiellt överföras till
personer med nedsatt immunförsvar. Den största utsöndringen av vaccinvirus inträffade två till tre dagar efter vaccination. Vaccinerade personer bör försöka undvika kontakt
med personer med kraftigt nedsatt immunförsvar under en
till två veckor efter vaccination.
Av samma anledning ska barn och ungdomar med klinisk
immunbrist beroende på sjukdomar som leukemi, lymfom,
symtomatisk HIV, cellulära immundefekter eller som får
immunsupprimerande behandling, inte vaccineras med
Fluenz. Däremot är vaccinet ej kontraindicerat för personer
med asymtomatisk HIV-infektion eller till dem som får låg
dos lokala/inhalerade kortikosterioder eller kortikosteroider
som ersättningsbehandling.
I fall där kontakt med allvarligt immunsupprimerade
barn ej kan undvikas måste man överväga den eventuella
smittrisken hos influensavaccinet mot risken att infekteras av
eller smitta vidare med vildtypinfluensa.
monogr afier
Övriga kontraindikationer
Fluenz ska inte heller ges till barn och ungdomar under 18 år
som behandlas med salicylater då dessa kan orsaka Reyes
syndrom i samband med virusinfektion.
Fluenz ska inte användas vid känd överkänslighet mot de
aktiva substanserna eller mot något hjälpämne (t.ex. gelatin).
Gentamicin är en möjlig restsubstans och virus är framodlat i
ägg varför även överkänslighet mot gentamicin och mot ägg
eller mot äggproteiner (t.ex. äggalbumin) är kontraindicerat.
Övriga varningar
Det finns inga studier beträffande säkerheten vid intranasal
administrering av Fluenz hos barn med bestående kraniofaciala missbildningar. Säkerhetsdata för vaccination av barn
med lungsjukdom annan än lindrig till måttlig astma, kronisk kardiovaskulär eller metabolisk sjukdom eller njursjukdom är begränsad.
På grund av avsaknad av data från barn tillhörande högriskgrupper genomförs en observationell studie för säkerhetsuppföljning av barn som tillhör riskgrupper i Europa
under säsongen 2012–2013.
Läkemedelsverkets värdering
Fluenz är det första levande försvagade intranasala influensavaccinet som godkänts i EU. Det är godkänt för
barn och ungdomar 2–18 år. Skyddseffekten efter vaccination av barn med Fluenz har visats vara överlägsen
inaktiverade influensavacciners, och är därför potentiellt
mycket värdefullt för användning bland immunkompetenta barn. Tyvärr är effekt och säkerhet inte studerad
specifikt hos barn i riskgrupper men man kan anta att
skyddseffekten bland immunkompetenta barn tillhörande riskgrupper är jämförbar med den bland friska
barn. Särskild försiktighet bör iakttas vid vaccinering av
barn med till exempel allvarliga underliggande metaboliska hjärt-, kärl- eller lungsjukdomar.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Mer information och utredningsrapport (EPAR)
finns tillgänglig på den europeiska läkemedelsmyndighetens
webbplats (www.ema.europa.eu). Rekommendationer för
influensaprofylax under svenska förhållanden har publicerats
av Socialstyrelsen (www.socialstyrelsen.se)
Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
73
monogr afier
Gilenya (fingolimod)
ATC-kod: L04AA27
Kapsel, hård 0,5 mg
Novartis
Godkännandedatum: 2011-03-17. Central procedur.
Indikationer
Gilenya är indicerat som sjukdomsmodifierande behandling
i monoterapi vid mycket aktiv skovvis förlöpande multipel
skleros, för följande vuxna patientgrupper:
• Patienter med hög sjukdomsaktivitet trots behandling
med betainterferon. Dessa patienter kan definieras som
de som inte svarat på en fullständig och adekvat behandlingskur (normalt ett års behandling) med betainterferon. Patienterna bör ha haft minst ett skov under
det senaste behandlingsåret och ha minst nio T2-hyperintensiva lesioner på kranial MRT eller minst en
gadoliniumladdande lesion. En patient som inte svarat
på behandling kan också definieras som en patient med
oförändrad eller höjd skovfrekvens eller svåra långdragna skov, jämfört med föregående år.
Eller
• Patienter med snabb utveckling av svår skovvis förlöpande multipel skleros, definierat som två eller flera
funktionsnedsättande skov under ett år och en eller
flera gadoliniumladdande lesioner vid MRT av hjärnan
eller en avsevärd ökning av T2-lesioner jämfört med en
nyligen utförd MRT.
Dosering
Behandlingen ska inledas och övervakas av en läkare med
erfarenhet av multipel skleros.
Den rekommenderade dosen av Gilenya är en 0,5 mg
kapsel oralt en gång om dagen. Gilenya kan tas med eller
utan mat. Om en dos glöms bort, ska behandlingen fortsätta med nästa dos enligt schemat.
Patienter kan gå över direkt från betainterferon eller glatirameracetat till Gilenya förutsatt att det inte finns några
tecken på relevanta behandlingsrelaterade abnormiteter, till
exempel neutropeni.
Sammanfattning
Fingolimod är en sfingosin 1-fosfatreceptormodulator som
utvecklats till ett oralt läkemedel för sjukdomsmodifierande
behandling av skovvis förlöpande multipel skleros.
Den primära effektdokumentationen består av två studier
där två doser av fingolimod (0,5 och 1,25 mg en gång dagligen) jämförts med placebo i 24 månader respektive betainterferon (Avonex) i tolv månader. Överlag sågs inga skillnader
mellan de två fingolimoddoserna. För den slutligt rekommenderade dosen 0,5 mg/dag halverades den årliga skovfrekvensen (primärt utfallsmått) jämfört med såväl placebo
som betainterferon. Andelen skovfria vid 24 månader var
74
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
71,1 % för fingolimod och 47,8 för placebo (p < 0,0001).
Även jämfört med betainterferon sågs skillnad till fingolimods fördel i andel skovfria vid tolv månader (82,6 vs.
69,3 %, p < 0,001). Jämfört med placebo sågs en positiv effekt på progression av funktionsnedsättning (andel progressionsfria vid 24 månader, 82,3 vs. 75,9 %, p < 0,05). I kraniala MR-undersökningar påvisades signifikanta skillnader
till fingolimods fördel jämfört med både placebo och betainterferon. I subgrupper som mer svarar mot den begränsade godkända indikationen sågs för det primära utfallsmåttet minst lika god effekt relativt kontrollbehandlingarna
som i de totala studiepopulationerna.
Fingolimods biverkningsprofil är komplex med ett flertal
potentiellt allvarliga säkerhetsproblem. Potentiellt relaterat
till fingolimods immunsuppressiva effekt noterades, förutom
en högre frekvens nedre luftvägsinfektioner (bronkit och i
viss mån pneumoni) för fingolimod, tre fall av disseminerad
herpes-zosterinfektion, varav två med dödlig utgång. Tre
fall av lymfom, varav ett dödsfall möjligen relaterat till fingolimods immunsuppressiva effekt (Epstein-Barrvirus-associerat lymfom), rapporterades i det kliniska MS-programmet.
Vid behandlingsstart orsakar fingolimod en övergående
sänkning av hjärtfrekvensen vilken kan vara förenad med en
fördröjd atrioventrikulär överledning. Ett dödsfall efter
marknadsintroduktionen, i nära anslutning till en första
dos, har potentiellt satts i samband med detta. Makulaödem
och levertoxicitet samt reproduktionstoxikologiska fynd i
djurstudier är ytterligare oönskade effekter att beakta i en
nytta-riskvärdering.
Läkemedelsverkets värdering
Gilenya är det första orala läkemedlet för behandling av
skovvis förlöpande multipel skleros. För Gilenya har
goda effekter på skovfrekvens och minskad progression
av funktionsnedsättning dokumenterats men även potentiellt allvarliga säkerhetsproblem identifierats. För
patienter med hög sjukdomsaktivitet trots behandling
med betainterferon eller patienter med snabb utveckling
av svår skovvis förlöpande multipel skleros har nyttan
bedömts överväga riskerna, och för dessa utgör Gilenya
ett värdefullt behandlingsalternativ. Någon jämförande
studie med Tysabri, ett annat MS-läkemedel med potentiellt allvarliga säkerhetsproblem med samma begränsade indikation, finns ej.
monogr afier
Verksam beståndsdel
med 1 poäng i två olika funktionssystem i EDSS eller 2
poäng i ett funktionssystem exklusive blåsa/tarm och cerebellära funktioner) räknades i den primära analysen. Viktiga
sekundära effektvariabler var tid till tre månaders konfirmerad progression av funktionsnedsättning (ökning med minst
1 EDSS-poäng) och andel patienter fria från tre månaders
konfirmerad progression av funktionsnedsättning. MR-data
utvärderades främst som antal nytillkomna eller nyligen förstorade T2-lesioner och antal gadoliniumförstärkta lesioner.
Effektresultat: För de kliniska effektmåtten skovfrekvens
och funktionsnedsättning sågs klara signifikanta effekter för
både Gilenya 0,5 och 1,25 mg/dag jämfört med placebo
(Tabell I). Lägre skovfrekvens och fler skovfria patienter sågs
även i jämförelse med Avonex, medan några signifikanta
skillnader i funktionsnedsättning inte kunde ses i studie
D2302 (Tabell II). Inte i någon av studierna sågs några
skillnader mellan de två doserna av Gilenya.
För MR-undersökningarna sågs signifikanta skillnader
till fördel för Gilenya i jämförelse med såväl placebo som
Avonex (Tabell III och IV).
Subgruppsresultat: Sjuttio procent av patienterna i fas IIIstudierna var kvinnor och några skillnader i effektstorlek sågs
ej mellan könen. Inte heller sågs några betydande skillnader i
effektstorlek mellan subgrupper baserade på ålder, tidigare
sjukdomsmodifierande behandling, funktionsnedsättning
vid behandlingsstart eller antal gadoliniumförstärkta lesioner
vid behandlingsstart. Av särskilt intresse är subgrupper som
mer svarar mot den godkända begränsade indikationen (Tabell V och VI). För såväl patienter med otillräckligt svar på
adekvat behandling som för patienter med hög sjukdomsaktivitet sågs minst lika god effekt relativt kontrollbehandlingarna som i de totala studiepopulationerna.
Långtidseffekt och rebound-fenomen: Långtidsdata över
fem år finns från en okontrollerad uppföljning efter fas IIstudien D2201. Femtio procent av patienterna fullföljde 60
månaders behandling och majoriteten av patienterna var
relapsfria efter fem år.
Fingolimod metaboliseras till den aktiva metaboliten fingolimodfosfat, vilken verkar som funktionell antagonist till
S1P-receptorer och blockerar lymfocyternas förmåga att
lämna lymfkörtlarna. Detta omfördelar snarare än förstör
lymfocyterna och infiltrationen av patogena lymfocytceller
till centrala nervsystemet minskar med minskad nervinflammation och minskad skada på nervvävnad som följd.
Klinisk effekt
Den primära effektdokumentationen består av två fas IIIstudier i vilka Gilenya 0,5 och 1,25 mg en gång dagligen
jämfördes med placebo i 24 månader (Studie D3201) respektive Avonex i tolv månader (Studie D2302). Därutöver finns
en fas II-studie (D2201) som jämförde Gilenya 1,25 och
5,0 mg med placebo i sex månader, varefter patienterna
kunde gå över i en långtidsuppföljning (D2201E).
Fas III-studier
Design: Båda studierna genomfördes dubbelblint med syfte
att påvisa en bättre effekt för åtminstone 1,25 mg-dosen av
Gilenya jämfört med placebo respektive Avonex. Den kliniska
utvärderingen med EDSS-skalan och värdering av MR-undersökningar genomfördes av oberoende utvärderare blinda
för all annan information om patienterna.
Studiepopulation: Huvudkriterierna för inklusion var
män och kvinnor 18 till 55 år som uppfyllde diagnosen för
skovvis förlöpande multipel skleros (RRMS) med minst ett
skov inom ett år eller två skov inom två år före studiestart,
neurologiskt stabila i minst 30 dagar och ej allför nedsatt
funktion (EDSS ≤ 5,5).
Effektmått: Primär effektvariabel var annualiserad skovfrekvens (ARR) för vilken endast konfirmerade skov (skov
som medfört minst 0,5 poängs ökning i EDSS eller ökning
Tabell I. Kliniska effektresultat i studie D2301 (P-värden för jämförelse med placebo).
Placebo
N = 418
Gilenya 0,5 mg/d
N = 425
Gilenya 1,25 mg/d
N = 429
ARR
0,40
0,18***
0,16***
Andel skovfria vid 24 månader
47,8
71,1****
75,5****
0,70*
0,68*
82,3*
83,4*
Tid till progression, hazard ratio vs. placebo
Andel progressionsfria (%) vid 24 månader
75,9
*p < 0,05; ***p < 0,001; ****p < 0,0001
Tabell II. Kliniska effektresultat i studie D2302 (P-värden för jämförelse med Avonex).
Avonex
Gilenya 0,5 mg/d
Gilenya 1,25 mg/d
ARR
0,43
0,21***
0,24***
Andel skovfria (%) vid 12 månader
69,3
82,6***
79,8***
0,71#
0,85#
94,1#
93,3#
Tid till progression, hazard ratio vs. placebo
Andel progressionsfria (%) vid 12 månader
92,1
***p < 0,001, #ej signifikant
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
75
monogr afier
Tabell III. MR-resultat i studie D2301 (P-värden för jämförelse med placebo).
Placebo
Gilenya 0,5 mg/d
Gilenya 1,25 mg/d
Antal nya/nyligen förstorade T2-lesioner över 24 månader
(medelvärde)
9,8
2,5***
2,5***
Andel fria från nya/nyligen förstorade T2-lesioner
vid 24 månader
21,2
50,5****
51,9****
Antal gadoliniumförstärkta lesioner över 24 månader
(medelvärde)
1,1
0,2***
0,2***
***p < 0,001; ****p < 0,0001
Tabell IV. MR-resultat i studie D2302 (P-värden för jämförelse med Avonex).
Avonex
Gilenya 0,5 mg/d
Gilenya 1,25 mg/d
Antal nya/nyligen förstorade T2-lesioner över 12 månader
(medelvärde)
2,6
1,7**
1,5***
Andel fria från nya/nyligen förstorade T2-lesioner vid
12 månader
69,3
82,6***
79,8***
Antal gadoliniumförstärkta lesioner över 12 månader
(medelvärde)
0,5
0,2***
0,1***
**p < 0,01;***p < 0,001
Tabell V. ARR Ratio (Gilenya/placebo) för patienter med otillräckligt svar på adekvat tidigare behandling eller hög
sjukdomsaktivitet i studie D2301.
Population
Antal patienter
ARR Ratio
P-värde
Gilenya 0,5 mg/d
Placebo
Otillräckligt svar på adekvat behandling*
25
24
0,26
< 0,001
Hög sjukdomsaktivitet**
77
63
0,27
< 0,001
Totalt
425
418
0,44
< 0,001
*Minst ett skov det sista året före behandlingsstart under behandling med ett godkänt sjukdomsmodifierande MS-läkemedel.
**Minst två skov det sista året före behandlingsstart och minst en gadoliniumförstärkt lesion vid behandlingsstart.
Tabell VI. ARR Ratio (Gilenya/Avonex) för patienter med otillräckligt svar på adekvat tidigare behandling eller hög
sjukdomsaktivitet i studie D2302.
Population
Antal patienter
ARR Ratio
P-värde
Gilenya 0,5 mg/d
Avonex
Otillräckligt svar på adekvat behandling*
53
62
0,39
0,006
Hög sjukdomsaktivitet**
56
65
0,48
0,033
Totalt
429
431
0,49
< 0,001
*Minst ett skov det sista året före behandlingsstart under behandling med ett godkänt sjukdomsmodifierande MS-läkemedel.
**Minst två skov det sista året före behandlingsstart och minst en gadoliniumförstärkt lesion vid behandlingsstart.
Fas III-studier, forts.
Den vanligaste orsaken till behandlingsavbrott var biverkningar (20 %) och patientens beslut (15 %). Även om endast
6 % avbröt på grund av otillräcklig effekt är dessa data svårvärderade mot bakgrund av det totala antalet behandlingsavbrott.
I samtliga studier följdes patienterna i 90 dagar efter avslutad behandling. Under denna tid sågs ingen tendens till
ökad relapsfrekvens. Några tydliga belägg för rebound-fenomen sågs inte heller i MR-data. Tre månaders uppföljning
76
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
kan tyckas kort för definitiva slutsatser men någon risk för
uttalade omedelbara utsättnings- eller rebound-fenomen
tycks inte föreligga.
Farmakokinetik
Den kliniska effekten av fingolimod utövas av den aktiva
metaboliten fingolimodfosfat vars (s)-enantiomer är farmakologiskt aktiv. Fingolimod absorberas långsamt med t max
efter 12–16 timmar och den absoluta orala biotillgängligheten är 93 %. Steady state-koncentrationer uppnås inom 1–2
monogr afier
månader efter administrering en gång dagligen. Födointag
påverkar ej exponering (AUC) för fingolimodfosfat, men
Cmax ökade något (34 %). Gilenya kan tas utan hänsyn till
måltider.
Efter oral administrering utsöndras 81 % av dosen långsamt i urinen som inaktiva metaboliter. Fingolimod och
fingolimodfosfat utsöndras inte intakta i urinen och i feces
motsvarar de vardera mindre än 2,5 % av dosen. Terminal
halveringstid är 6–9 dagar.
Fingolimod metaboliseras främst via CYP4F2 men även
andra enzymer som CYP3A4 kan bidra, och försiktighet ska
iakttas med substanser som kan hämma CYP3A4 (proteashämmare, antimykotika av azoltyp, vissa makrolider som
klaritromycin eller telitromycin). Det är inte känt om samtidig administrering av starka CYP450-inducerande läkemedel
kan minska exponeringen för fingolimod och fingolimodfosfat.
Farmakokinetiken för fingolimod och fingolimodfosfat
skiljer sig inte mellan könen eller mellan patienter med olika
etniskt ursprung och är oberoende av grad av njurfunktionsnedsättning. Klinisk erfarenhet liksom farmakokinetisk information är begränsad för patienter över 65 år och Gilenya
ska användas med försiktighet hos dessa. Data är otillräckliga
för att dra slutsatser beträffande fingolimods farmakokinetiska egenskaper hos barn.
Fingolimods farmakokinetik förändras (högre AUC) med
ökad grad av leverfunktionsnedsättning. Vid gravt nedsatt
leverfunktion (Child-Pugh-klass C) fördubblades AUC och
Gilenya ska ej användas hos dessa patienter. Gilenya ska introduceras med försiktighet vid mild eller måttlig leverfunktionsnedsättning.
Tabell VII. Andel (%) patienter med oönskade händelser som rapporterats för ≥ 5 % i någon behandlingsgrupp
i studie D3201.
Fingolimod 1,25 mg
N = 429
Fingolimod 0,5 mg
N = 425
Placebo
N = 418
Totalt
94,2
94,4
92,6
Huvudvärk
26,6
25,2
23,0
Nasofaryngit
26,1
27,1
27,5
Övre luftvägsinfektion
14,5
17,2
17,5
Förhöjt ALT
11,7
10,1
3,8
Trötthet
11,0
11,3
10,8
Ryggvärk
10,5
11,8
6,9
Diarré
9,3
11,8
7,4
Influensa
9,3
12,9
9,8
Bronkit
9,1
8,0
3,6
Illamående
8,9
8,9
8,6
Hosta
8,6
10,1
8,1
Förhöjt Gamma-GT
7,5
5,2
1,0
Yrsel
7,0
7,3
5,5
Ledvärk
6,3
7,1
7,9
Hypertension
6,3
6,1
3,8
Sinusit
6,3
6,6
4,5
Depression
6,1
7,8
6,7
Hyperkolesterolemi
6,1
5,6
6,2
Faryngit
5,8
6,4
5,7
Värk i extremitet
5,6
6,6
6,7
Dyspné
5,4
7,1
4,5
Förhöjda leverenzymer
5,1
3,3
0,2
Urinvägsinfektion
4,9
8,0
11,2
Värk i munhåla och svalg
4,0
6,8
6,9
Parestesier
4,0
5,4
4,3
Sömnlöshet
3,7
4,9
6,0
Viktökning
3,3
3,3
5,3
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
77
monogr afier
Säkerhet
Exponering: I alla kliniska studier vid MS inklusive uppföljningsstudier uppskattas cirka 4 600 patienter ha fått minst
en dos av fingolimod motsvarande cirka 10 000 patientår. I
de kontrollerade fas II- och III-studierna exponerades 2 615
patienter för doser mellan 0,5 och 5 mg/dag motsvarande
knappt 4 600 patientår. Förutom i MS-studier har cirka
1 600 patienter i njurtransplantationsstudier fått minst en
dos fingolimod (2,5 eller 5 mg/dag).
Biverkningsprofil: Fingolimods biverkningsprofil vid MS
framgår av sammanställningen av oönskade händelser i den
placebokontrollerade tvåårsstudien (Tabell VII). Biverkningar som förekom i kliniskt relevant högre frekvens vid
båda fingolimoddoserna jämfört med placebo var huvudvärk, förhöjda leverenzymer, ryggvärk, diarré, bronkit, yrsel,
sinusit, dyspné och hypertension.
Biverkningar av särskilt intresse: I MS-studierna rapporterades infektioner totalt (72 %) och allvarliga (2 %) i jämförbar
frekvens bland fingolimod- och placebobehandlade patienter.
Dock sågs en högre frekvens av nedre luftvägsinfektioner,
bronkit och i viss mån pneumoni, för fingolimod. Bland infektionerna märktes vidare tre fall av disseminerad herpeszosterinfektion, varav två med dödlig utgång, bland patienter
behandlade med den högre fingolimoddosen (1,25 mg).
Tre fall av lymfom, varav ett dödsfall i Epstein-Barrvirus
positivt B-cellslymfom rapporterades bland 4 000 (10 000
patientår) exponerade för fingolimod i det kliniska prövningsprogrammet vid multipel skleros.
Vid behandlingsstart orsakar fingolimod en övergående
sänkning av hjärtfrekvens vilken kan vara förenad med fördröjd atrioventrikulär överledning. I MS-studierna observerades den maximala sänkningen på i genomsnitt 8 slag/
minut 4–5 timmar efter behandlingsstart. I sällsynta fall
observerades hjärtfrekvenser under 40 slag/minut. I produktresumén rekommenderas att patienter övervakas sex
timmar efter det att den första dosen givits. Efter ett dödsfall
i USA i samband med att en första dos av Gilenya givits, har
rekommendationen specificerats till EKG (12 avledningar)
före samt sex timmar efter första dos, kontinuerlig EKGövervakning i sex timmar och kontroll av blodtryck och
hjärtfrekvens varje timme.
I MS-studierna upptäcktes cirka två månader efter behandlingsstart blodtryckshöjningar som kvarstod under
fortsatt behandling. Hypertoni rapporterades som biverkning hos 6,1 % av patienterna på fingolimod 0,5 mg jämfört
med 3,8 på placebo. Blodtrycket ska kontrolleras regelbundet under behandling med Gilenya.
Makulaödem med eller utan synsymtom har rapporterats
hos patienter behandlade med Gilenya 0,5 mg och en oftalmologisk bedömning rekommenderas tre till fyra månader efter
behandlingsstart. Patienter med ökad risk (diabetes eller tidigare uveit) bör genomgå oftalmologisk bedömning före behandlingsstart och uppföljande kontroller under behandling.
Under kliniska prövningar sågs förhöjda levertransaminaser på ≥ 3 × den övre normalgränsen (ULN) hos 8 % av
fingolimodbehandlade patienter och hos 2 % hos placebopatienter. Förhöjningar på ≥ 5 × ULN sågs hos 2 respektive
1 %. Vid behandlingsstart ska nytagna (inom sex månader)
transaminas- och bilirubinvärden föreligga. Vid godkännandet rekommenderades vid avsaknad av symtom levermonitorering månad 1, 3 och 6 och därefter regelbundet under
78
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
behandling. Denna rekommendation har senare ändrats
baserat på ny analys av befintliga data till månad 1, 3, 6, 9
och 12 och därefter periodiskt. Gravt nedsatt leverfunktion
är kontraindicerat.
Graviditet: Fingolimod har visat sig ha reproduktionstoxikologiska effekter (förlust av foster och organskador) i
djurstudier. Av 13 fullgångna graviditeter i kliniska studier
sågs ett fall av medfödda missbildningar. Data på aborter är
begränsade men i ett fall rapporterades orsaken vara fetal
abnormitet. Inför behandlingsstart hos fertila kvinnor ska
ett negativt graviditetstest föreligga och aktiv preventivmedelsanvändning rekommenderas upp till två månader efter
avslutad behandling.
Säkerhetsuppföljning: Vid godkännandet har företaget
ålagts att genomföra en femårig säkerhetsstudie för att monitorera infektioner, hypertoni, förhöjda levertransaminaser,
makulaödem, maligniteter och kardiovaskulära händelser.
Företaget ska även upprätta ett register över fingolimodexponerade graviditeter.
Nytta-riskdiskussion
Gilenya 0,5 mg/dag halverar skovfrekvensen jämfört med
såväl placebo (24 månaders uppföljning) som Avonex (tolv
månaders uppföljning). Jämfört med placebo ses även signifikanta skillnader i progressionsgrad till fördel för Gilenya.
Även i MR-undersökningar ses statistiskt övertygande effekter till Gilenyas fördel jämfört med både placebo och
Avonex. Säkerhetsprofilen för Gilenya är dock komplex med
flera potentiellt allvarliga säkerhetsproblem inkluderande
bradykardi, lymfom möjligen relaterade till fingolimods
immunsuppressiva effekt, allvarliga infektioner och makulaödem. Därtill kan läggas risk för levertoxicitet och starka
signaler på teratogenicitet. Mot denna bakgrund har nyttariskvärderingen för Gilenya befunnits vara negativ i en
oselekterad MS-population. För patienter med hög sjukdomsaktivitet trots behandling med betainterferon eller
patienter med snabb utveckling av svår skovvis förlöpande
multipel skleros (se godkänd indikation ovan) har dock nyttan bedömts överväga riskerna. De positiva effekterna i den
oselekterade studiepopulationen har i subgruppsanalyser
visats giltiga för den mer begränsade patientpopulationen.
Den orala administrationsformen av Gilenya innebär en
fördel jämfört med andra marknadsförda substanser för MS
som alla ges via injektion/infusion.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
2.
3.
EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu)
Studie D2301 (FREEDOMS). Ref Kappos L, Radue EW, O’Connor
P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing
multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401.
Studie D2302 (TR ANSFORMS). Ref Cohen JA, Barkhof F, Comi G,
et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15.
Inskickade, ej publicerade studier:
4.
5.
Studie D2201. N/A Proof of concept, openlabel, randomized, placebo-controlled, 6 months.
Studie D2302 (TR ANSFORMS). Ref Cohen JA, Barkhof F, Comi G,
Hartung H-P, Khatri BO, Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med
2010;362:402-15.
monogr afier
Signifor (pasireotid)
ATC-kod: H01CB05
Injektionslösning, 0,3 mg, 0,6 mg och 0,9 mg
Novartis Europharm Ltd
Godkännandedatum: 2012-01-19. Central procedur.
Indikation
Signifor är avsett för behandling av vuxna patienter med
Cushings sjukdom för vilka kirurgi inte är ett alternativ eller
hos vilka kirurgi har misslyckats.
Dosering
Den rekommenderade startdosen av Signifor är 0,6 mg som
subkutan injektion två gånger om dagen.
Två månader efter behandlingsstart med Signifor bör patienterna utvärderas med avseende på klinisk nytta. För patienter som får en signifikant sänkning av nivåerna av fritt
kortisol i urinen (UFC) bör behandlingen med Signifor
fortsätta så länge som nyttan kvarstår. Om patienten tolererar
dosen 0,6 mg väl, kan en dosökning till 0,9 mg övervägas
med utgångspunkt från behandlingssvaret. För patienter
som inte har svarat på Signifor efter två månaders behandling
bör utsättande övervägas.
Dosen av Signifor kan när som helst under behandling
behöva sänkas tillfälligt för att hantera misstänkta biverkningar. Dossänkning i steg om 0,3 mg två gånger dagligen
rekommenderas.
Sammanfattning av kliniska studier
Signifor (pasireotid) är en ny somatostatinanalog. Studier in
vitro visar att kortikotropa tumörceller från patienter med
Cushings sjukdom uppvisar ett högt uttryck av somatostatinreceptor 5 (hsst 5), medan de övriga receptorsubtyperna antingen inte uttrycks alls eller uttrycks i lägre grad. Pasireotid
binder till och aktiverar fyra av de fem hsst-receptorerna,
särskilt hsst 5, i kortikotropa celler hos ACTH-producerande
adenom, vilket leder till hämning av insöndringen av
ACTH.
Effekt
Godkännandet baseras på en randomiserad multicenterstudie (2) där säkerheten och effekten för två dosnivåer (0,6 mg
och 0,9 mg två gånger dagligen) av pasireotid utvärderades
under tolv månaders behandling. Studien rekryterade 162
Cushingpatienter med antingen ihållande eller recidiverande
sjukdom eller nydiagnostiserad sjukdom där kirurgi inte var
indicerat eller patienten vägrade genomgå operation. För
inklusion krävdes att patienten skulle ha fritt kortisol i urinen
(UFC) > 1,5 × ULN. Patienter som efter tre månaders behandling hade oförändrad UFC alternativt UFC ≤ 2 × ULN
fortsatte i ytterligare tre månader med blindad behandling.
De som ej uppfyllde dessa kriterier efter tre månader avblindades och dosen höjdes med 0,3 mg två gånger dagligen
under de resterande tre månaderna. Efter sex månader övergick patienterna i en andra sexmånadersperiod med öppen
behandling.
Det primära effektmåttet var andelen patienter i vardera
arm som uppnådde normalisering av genomsnittliga dygnsnivåer av UFC (UFC ≤ ULN) efter sex månaders behandling
och för vilka dosen inte hade ökats (i förhållande till den
randomiserade dosen) under denna period. Efter sex månader observerades normalisering av UFC-nivåerna hos 14,6 %
(95 % KI 7,0–22,3) och 26,3 % (95 % KI 16,6–35,9) av patienterna randomiserade till pasireotid 0,6 mg respektive
0,9 mg två gånger dagligen.
Den totala andelen patienter som efter sex månader uppnått antingen fullständig (UFC ≤ ULN) eller partiell (UFC
> 1,0 × ULN, men med en sänkning av UFC ≥ 50 % jämfört
med baseline) kontroll av genomsnittligt UFC var 34 % och
41 % av de patienter som randomiserats till dosen 0,6 mg
respektive 0,9 mg. Behandlingen med pasireotid resulterade
i en sänkning av genomsnittligt UFC efter en månads behandling i båda dosgrupperna och svaret upprätthölls över
tid. Medelvärdet för sänkningen av UFC var detsamma i
båda grupperna, men på grund av högre utgångsvärden i den
grupp som erhöll 0,6 mg var det färre patienter som uppnådde behandlingsmålen.
Av de patienter som inte hade uppnått kontroll månad 1
och månad 2 var det endast cirka 10 % som uppnått kontroll
månad 6 och 12. Behandlingsresultatet ska därför utvärderas
efter två månader och utsättande övervägas vid uteblivet
svar.
Parallellt med sänkningen av UFC observerades även
sänkningar i sittande systoliskt och diastoliskt blodtryck,
kroppsmasseindex (BMI) och totalt kolesterol. Effekten på
dessa parametrar var störst hos patienter med normaliserat
UFC. En viss effekt sågs även på symtom såsom ansiktsrodnad och cushingoid fettfördelning.
Säkerhet
Antalet patienter som behandlats med pasireotid är relativt
litet vilket innebär att det finns en viss osäkerhet rörande
ovanliga biverkningar. Säkerhetsprofilen verkar dock överensstämma med den som är känd för andra, redan godkända
somatostatinanaloger.
De vanligaste biverkningarna (incidens ≥ 10 %) var diarré,
illamående, buksmärta, gallsten, reaktioner vid injektionsstället, hyperglykemi (inklusive utveckling av manifest diabetes) och trötthet. Totalt nio patienter fick avbryta behandlingen på grund av svårighet att kontrollera hyperglykemi
eller diabetes. Då nedsatt glukostolerans och diabetes är
vanligt hos patienter med Cushings sjukdom är det viktigt
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
79
monogr afier
att noga följa glukosnivåerna i samband med behandlingen
och att vid behov sätta in eller intensifiera pågående diabetesbehandling.
Milda, övergående förhöjningar av aminotransferaser
observerades ofta under behandling med pasireotid. Enstaka
fall av allvarlig påverkan på leverenzymer (aminotransferaser
och bilirubin) har också observerats. Levervärdena har i
dessa fall normaliserats då pasireotid satts ut. Kontroll av leverfunktionen rekommenderas därför före behandling med
pasireotid och efter en, två, fyra, åtta och tolv veckor under
behandling. Därefter bör leverfunktionen kontrolleras när
det är kliniskt lämpligt. Om patienten utvecklar allvarliga
tecken på leverpåverkan, med samtidig stegring av både
aminotransferaser och bilirubin, ska behandlingen avbrytas
och ej återinsättas även om levervärdena normaliseras.
Bradykardi har rapporterats vid användning av pasireotid.
Noggrann övervakning rekommenderas för patienter med
hjärtsjukdom och/eller riskfaktorer för bradykardi. Pasireotid har också visats ge en förlängning av QT-intervallet i två
studier på friska frivilliga. Den kliniska betydelsen av denna
förlängning är okänd. Endast enstaka fall av QTcF > 500 ms
observerades bland patienter med Cushings sjukdom och i
inget av dessa fall hade detta några kliniska konsekvenser.
Eftersom den farmakologiska effekten av pasireotid liknar
somatostatins effekter går det inte att utesluta att även andra
hypofyshormoner än ACTH hämmas av pasireotid. Kontroll av hypofysfunktionen (t.ex. TSH/fritt T4, GH/
IGF-1) före och regelbundet under behandling med pasireotid bör därför övervägas.
Under förutsättning att patienterna följs på det sätt som
ovan rekommenderas bedöms riskerna med de ovan beskrivna biverkningarna uppvägas av de positiva effekterna på
grundsjukdomen.
80
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Läkemedelsverkets värdering
Signifor är det första läkemedel som godkänts för behandling av patienter med Cushings sjukdom och bedöms vara ett väsentligt tillskott för dem där kirurgi
inte är ett alternativ eller där kirurgi har misslyckats.
Effekten är mycket god hos den andel av patienterna
som svarar på behandlingen medan patienter som ej
svarar kan identifieras tidigt varvid overksam behandling kan utsättas. Då patienter med Cushings sjukdom
förväntas stå under noggrann medicinsk kontroll har de
risker som identifierats med behandlingen bedömts vara
hanterbara.
Litteratur
1.
2.
EPAR (http://www.emea.europa.eu)
Colao A, et al. N Engl J Med 2012;366:914–24.
Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
monogr afier
Zelboraf (vemurafenib)
ATC-kod: L01XE15
Tabletter, filmdragerade à 240 mg
Roche Registration Ltd
Godkännande datum: 2012-02-17. Central procedur.
Indikation, dosering
Zelboraf är indicerat som monoterapi för behandling av
vuxna patienter med BR AF V600-mutationspositivt icke-resektabelt eller metastaserat melanom.
Den rekommenderade dosen Zelboraf är 960 mg (4 tabletter à 240 mg) två gånger dagligen (motsvarande total
daglig dos av 1 920 mg). Den första dosen ska tas på morgonen och den andra ska tas ungefär tolv timmar senare på
kvällen. Varje dos på morgonen/kvällen ska alltid tas på
samma sätt, dvs. antingen med eller utan en måltid.
Zelboraf tabletter ska sväljas hela med vatten och ska inte
tuggas eller krossas.
Farmakodynamik
Zelboraf tillhör gruppen proteinkinashämmare och är riktad
mot muterat BR AF. Mutationer i BR AF-genen leder till aktivering av nedströms signalering via MAPK signalkedjan
(R AF-MEK-ERK). Detta resulterar i aktiverade BR AFproteiner som i sin tur leder till cellproliferation, som således
sker utan närvaro av tillväxtfaktorer vilket normalt skulle
krävas.
Cirka 50 % av alla hudmelanom bär på mutationer i BR AF
och den vanligast förekommande av dessa är BR AF V600E
(74–90 %).
Sammanfattning av kliniska studier
Godkännandet baseras på en pivotal fas III-studie och två
stödjande studier (en fas I och en icke-randomiserad fas II).
Den pivotala studien NO25026 var en öppen fas III-studie
där tidigare obehandlade patienter med icke resektabelt stadium IIIC- eller stadium IV-melanom med BR AF V600-mutation, randomiserades till antingen Zelboraf (960 mg två
gånger dagligen) eller till gängse standardterapi dakarbazin
(DTIC) (1 000 mg/m 2 iv var 3:e vecka). Primära utfallsmått
var total överlevnad och progressionsfri överlevnad. Mutationsanalyserna utfördes med Roche cobas 4800 BR AF
V600 Mutation Assay.
Effekt
Totalt randomiserades 675 patienter i den pivotala studien,
varav 337 patienter till Zelboraf och 338 patienter till DTIC.
Patienterna stratifierades efter stadium (M1a, M1b, M1c),
ECOG performance status (0 eller 1), geografisk region
(Nordamerika, Västeuropa, Australien/Nya Zeeland eller
annan region) samt s-laktatdehydrogenas (LD; normalt vs.
förhöjt).
För inklusion krävdes histologiskt verifierat melanom med
BR AF V600-mutation. Bland exklusionskriterierna fanns
okontrollerad/symtomatisk CNS-metastasering och meningitis carcinomatosa.
Behandlingsarmarna var väl balanserade. Andelen män
var 56 % och medianåldern var 54 år (24 % var ≥ 65 år).
Samtliga patienter hade ECOG performance status 0 eller 1.
Majoriteten (95 %) av patienterna hade metastatisk sjukdom
och 65 % hade sjukdomsstadium M1c (metastasering oavsett
lokalisation och förhöjt LD). Behandlingarna planerades att
fortgå till sjukdomsprogress, oacceptabel toxicitet och/eller
återtagande av patientmedgivande.
Primära utfallsmått i den pivotala studien
Total överlevnad (Overall Survival, OS)
Den interimsanalys som var fördefinierad i enlighet med det
reviderade studieprotokollet och med sista datum för datainsamling 30 december 2010 visade en ökning av medianöverlevnaden med 1,4 månader och 63 % minskad risk för död i
behandlingsarmen med Zelboraf (HR = 0,37 [95 % konfidensintervall 0,26; 0,55]) jämfört DTIC. Totalt hade 118
(17,5 %) dödsfall inträffat i studien varav 43 (13 %) i Zelborafarmen och 75 (22 %) i DTIC-armen.
Dessa data medförde att Data and Safety Monitoring
Board (oberoende grupp för data- och säkerhetsbedömning)
utfärdade en rekommendation att offentliggöra resultaten
varvid studieprotokollet modifierades till att erbjuda patienterna i DTIC-gruppen möjligheten att byta till Zelboraf om
de så önskade (cross-over).
Interimsanalysen följdes sedermera av två uppdateringar:
mars 2011 (vid 200 händelser, cirka 30 %) samt i oktober
2011 (vid 334 dödsfall, cirka 50 %). Vid den senare uppdateringen sågs en tilläggseffekt på 3,6 månaders total överlevnad
jämfört med kontrollarmen och 38 % minskad risk för död
(HR = 0,62 [95 % konfidensintervall 0,49; 0,77]). Antalet
som valde cross-over uppgick vid tiden för denna uppdatering till 81 patienter (24 %).
Därefter har en uppdatering genomförts i februari 2012
(som del i de åtaganden som villkorats i godkännandeproceduren) där tilläggseffekten befanns vara 3,9 månader för
Zelboraf (medianöverlevnad 13,6 månader) jämfört med
DTIC (medianöverlevnad 9,7 månader) och med 30 % minskad risk för död i Zelboraf-armen jämfört med DTIC (HR
0,70 [95 % konfidensintervall 0,57; 0,87]) (Figur 1). Mediantid för uppföljning var 12,5 månader (intervall 0,4–24,0)
för Zelboraf.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
81
monogr afier
Figur 1. Total överlevnad (månader), ITT-populationen,
med censurering vid cross-over (uppdatering februari
2012).
Överlevnad
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Noteras kan att över tid och med alltmer mogna data, ses en
successiv ökning av hazardkvoten (Tabell I). Detta skulle
kunna återspegla att den kliniska nyttan av Zelboraf är mer
påtaglig för patienter med aggressivare sjukdomsförlopp
(negativa prognostiska faktorer och snabbt progredierande
tumörsjukdom) än för de patienter med mer långsamväxande sjukdom. Detta antagande stöds av analysen av stratifieringsvariabler där de två variabler som är ansedda som negativa prognostiska faktorer, stadium M1c och LDH > ULN,
står ut som de grupper som förefaller ha en bättre klinisk
nytta jämfört de övriga, HR 0,52 respektive 0,50 (Tabell II).
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
▮
9,7
n at risk
DTIC
RO5185426
▮
13,6
338 306 277 244 218 194 173 155 127 111 97 91 79 74
Tid
(månader)
8
4
0
0
0
337 336 335 326 313 299 280 259 247 231 213 200 178 152 141 109 86 69 44 29 19
7
3
1
1
RNDIVRGR
65 50 36 29 24 14
DTIC
RO51585426
Progressionsfri överlevnad (Progression-free survival, PFS)
Totalt utvärderades 549 patienter för PFS. Mediantid till
sjukdomsprogress var vid interimsanalysen 5,3 månader i
Zelboraf-armen jämfört med 1,6 månader i DTIC-armen
och med 74 % minskad risk för sjukdomsprogress (HR =
0,26 [95 % konfidensintervall 0,20; 0,33]). Andelen patienter utan tecken på sjukdomsprogress vid sex månader var
47 % i Zelboraf-armen jämfört med 12 % för kontrollarmen.
Tabell I. Sammanställning av resultat vid uppdateringarna (Zelboraf n = 337; DTIC n = 338).
Sista datum för datainsamling
Behandling
Antal dödsfall (%)
30 december
2010
DTIC
75 (22)
Zelboraf
43 (13)
31 mars
2011
DTIC
122 (36)
Zelboraf
78 (23)
3 oktober
2011
DTIC
175 (52)
Zelboraf
159 (47)
DTIC
200 (59)
Zelboraf
199 (59)
1 februari
2012
Hazardkvot
(95 % KI)
Antal patienter som
bytte behandling
(cross-over) (%)
0,37 (0,26; 0,55)
0 (ej relevant)
0,44 (0,33; 0,59) (a)
50 (15 %)
0,62 (0,49; 0,77) (a)
81 (24 %)
0,70 (0,57; 0,87) (a)
83 (25 %)
(a)
Censurerade resultat vid tiden för byte (cross-over).
Icke-censurerade resultat vid tiden för byte (cross-over): 31 mars 2011: HR (95 % KI) = 0,47 (0,35; 0,62); 3 oktober 2011: HR (95 % KI) = 0,67
(0,54; 0,84); 1 februari 2012: HR (95 % KI) = 0,76 (0,63; 0,93).
Tabell II. Överlevnad avseende LD, tumörstadium och ECOG-status (data cut-off oktober 2011).
Stratifieringsvariabel
n
Hazard Ratio
95 % Konfidensintervall
LD normal
391
0,65
0,46; 0,91
LD > ULN
284
0,50
0,37; 0,67
Stadium IIIc/M1a/M1b
234
0,87
0,56; 1,34
Stadium M1c
441
0,52
0,40; 0,67
ECOG PS = 0
459
0,64
0,47; 0,86
ECOG PS = 1
216
0,52
0,37; 0,73
LD: Laktatdehydrogenas, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status.
M1a – metastasering till hud, subkutan vävnad eller lymfkörtlar men med normalt LDH.
M1b – metastasering till lunga och normalt LDH.
M1c – metastasering oavsett lokalisering och med förhöjt LDH över normalgränsen.
82
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
monogr afier
Vid uppdateringen i februari 2012 sågs en ökad tilläggseffekt med Zelboraf med nu 6,9 månader (Figur 2, kurvornas utseende vid medianen ska dock beaktas). Därutöver noterades 62 % minskad risk för sjukdomsprogress
(HR = 0,38 [95 % konfidensintervall 0,32; 0,46]).
Figur 2. Progressionsfri överlevnad, ITT-populationen,
med censurering vid cross-over (uppdatering februari
2012).
Överlevnad
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
▮
1,5
n at risk
DTIC
RO5185426
▮
6,9
338 276 135 99 76 63 55 43 36 26
Tid
(månader)
19 18 10
8
8
6
3
3
1
337 334 312 269 251 198 186 147 126 113 93 85 77 72 52 49 34 32 16
RNDIVRGR
DTIC
1
0
0
0
0
0
9
5
3
0
0
0
RO5185426
Säkerhet
Säkerhetsanalysen inkluderade totalt 584 patienter som hade
erhållit minst en dos av Zelboraf, varav 336 patienter från
den pivotala studien.
De vanligaste rapporterade biverkningarna i den pivotala
studien utgjordes av artralgi (53 %), alopeci (45 %), fatigue
(38 %), hudutslag (37 %), illamående (35 %), ljuskänslighet
(33 %) och diarré (28 %). Händelser med toxicitetsgrad ≥ 3
rapporterades hos 50 % i Zelboraf-armen jämfört med 30 % i
kontrollarmen.
Behandlingsrelaterade biverkningar uppgick till 94 % och
behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar till 26 % för
Zelboraf, jämfört med 69 % respektive 5 % i kontrollarmen.
Totalt avbröt 6 % av patienterna Zelboraf på grund av biverkningar och för 38 % ledde biverkningar till dosjustering och/
eller behandlingsuppehåll.
dubblerad hos de patienter som hade anamnes på kronisk
solexponering. Även anamnes på tidigare hudcancer sågs
utgöra en signifikant riskfaktor. Ingen statistiskt signifikant
skillnad mellan könen förelåg.
Den molekylära mekanismen för utveckling av skivepitelcancer vid behandling med Zelboraf är inte fullt klarlagd och
är under fortsatt utredning. I enlighet med produktresumén
rekommenderas att patienten genomgår dermatologisk undersökning inför start av behandling och därefter rutinmässig övervakning under behandlingens gång. Misstänkta
hudförändringar ska excideras. De patienter som diagnostiseras med skivepitelcancer under Zelborafbehandling ska
därefter undersökas månatligen upp till sex månader efter
avslutad behandling.
Även om inga fall av skivepitelcancer med annan primär
lokalisation än hud har rapporterats i kliniska studier, ska
patienterna genomgå klinisk undersökning av huvud-halsregionen samt datortomografi av torax innan behandlingsstart
och därefter regelbundet under behandlingstiden och upp
till sex månader efter avslutad behandling (för utförlighet
hänvisas till produktresumén avsnitt 4.4).
Ovanliga men kliniskt betydelsefulla ogynnsamma händelser som också rapporterades för Zelboraf var facialispares,
uveit och retinalvensocklusion.
Zelboraf kan medföra påverkan på QT-intervallet. Exponeringsberoende QT-förlängning observerades i en av de
stödjande studierna. Information och handläggningsförfarande är beskrivet i produktresumén (hänvisas till avsnitt
4.2; 4.4 och 4.8).
I den pivotala studien avled inalles 42 patienter (13 %) i
Zelboraf-armen varav 35 (10 %) till följd av sjukdomsprogress. I ett av de övriga sju dödsfallen kunde ett samband
med Zelboraf inte uteslutas (intrakraniell blödning i anslutning till tumör). Motsvarande för kontrollarmen var 66
dödsfall (23 %) varav 63 (22 %) till följd av progress.
Läkemedelsverkets värdering
Behandlingsmöjligheterna vid lokalt avancerat eller
metastaserat melanom har hittills varit mycket begränsade. Den pivotala studien som ligger till grund för
godkännandet av Zelboraf visar på en kliniskt meningsfull nytta för patienter med avancerat melanom med
BR AF V600-mutation med en ökning av medianöverlevnaden med 3,9 månader jämfört med gängse standardterapi DTIC. Därtill förefaller det föreligga en tendens
att den kliniska nyttan av Zelboraf kan vara mer påtaglig
för patienter med aggressivare sjukdom.
Dock bör den anmärkningsvärt höga andelen skivepitelcancer associerad med Zelboraf beaktas samt att
långtidsuppföljning avseende säkerhet ännu saknas.
Sammantaget bedöms Zelboraf utgöra ett värdefullt
tillskott till behandlingen vid avancerat melanom med
BR AF V600-mutation.
Kutan skivepitelcancer
Fall av skivepitelcancer i hud har rapporterats hos patienter
som behandlats med Zelboraf med en incidens på cirka 20 %
i de olika studierna. Mediantid till uppkomst av första lesionen var sju till åtta veckor och cirka 33 % av patienterna utvecklade mer än en lesion, med en mediantid till uppkomst
av andra lesionen på cirka sex veckor.
Vid diagnos fick patienter genomgå kompletterande utredningar vilka inkluderade klinisk undersökning av huvudhalsregionen och datortomografi. Inga fall av annan lokalisation än hud har rapporterats. Samtliga diagnostiserade fall
uppges ha blivit framgångsrikt behandlade (excision) och inga
återfall har rapporterats. Diagnos av skivepitelcancer ledde
varken till dosjustering eller till utsättning av Zelboraf.
En riskökning för utveckling av skivepitelcancer under
Zelborafbehandling kopplad till ålder noterades, där patienter ≥ 65 år hade en 2,5–5 gånger högre risk jämfört med åldersgruppen < 65 år. Man fann också att risken var mer än
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporterna som legat till grund för godkännandet.
1.
EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
83
monogr afier
Veterinärmedicinska läkemedel
RevitaCAM (meloxikam)
ATC-kod: QM01AC06
Munhålespray, 5 mg/kg
Abbot Laboratories Limited
Godkännandedatum: 2012-02-23. Central procedur.
Indikation, dosering
Lindring av inflammation och smärta vid både akuta och
kroniska muskuloskeletala sjukdomar hos hundar.
Startdosen är en engångsdos 0,2 mg meloxikam/kg
kroppsvikt den första dagen. Behandlingen kan sedan upprepas en gång dagligen genom att läkemedlet sprayas på
munslemhinnan (med 24 timmars intervall) med en underhållsdos om 0,1 mg meloxikam/kg kroppsvikt.
Vid mer långvarig behandling och när ett kliniskt svar väl
har observerats (efter ≥ 4 dygn), kan dosen läkemedel justeras till lägsta, effektiva, individuella dos under beaktande av
att graden av smärta och inflammation förknippad med
kroniska muskuloskeletala sjukdomar kan variera med
tiden.
Säkerhet
Säkerheten motsvarar den hos meloxikam i oral suspension.
De vanligaste biverkningarna är som för alla NSAID-läkemedel gastrointestinala och i sällsynta fall njurbiverkningar.
För att vidare undersöka beredningsformens användbarhet
inkluderades 280 hundar med osteoartrit i en fältstudie. Av
258 bedömningsbara fall behandlades 170 hundar med
RevitaCAM och 88 med placebo i 28 dagar. Säkerheten
motsvarade den förväntade för meloxikam. Åttio procent av
djurägarna uppger att det är lätt att administrera produkten.
En del hundar kan dock reagera med nysningar, hosta och
salivering direkt efter det att de fått läkemedlet.
Läkemedelsverkets värdering
RevitaCAM utgör ett medicinskt jämförbart alternativ
till andra produkter innehållande meloxikam. Beredningsformen munhålespray är ny för den svenska
marknaden och utgör ett värdefullt tillskott till tidigare
godkända alternativ då den ger djurägaren ytterligare
en möjlighet att välja ett enkelt administreringssätt.
Sammanfattning av kliniska studier
Effekt
RevitaCAM är en munhålespray som är specifikt framtagen
för hund. Läkemedlet administreras genom att man lyfter
hundens överläpp och sprayar mot tandköttet eller insidan
av kinden. Genom en speciell doseringspump erhålls exakt
dosering beroende på hundens storlek. Denna dos (0,2 mg/
kg i startdos följt av 0,1 mg/kg i underhållsdos) motsvarar
den som ges av tidigare godkända beredningsformer av
meloxikam.
Behandling med RevitaCAM motsvarar därför annan
meloxikambehandling och RevitaCAM räknas som ett generikum trots att det är en ny beredningsform. Godkännandet baseras på farmacevtiska data samt en bioekvivalensstudie som visar att upptaget av aktiv substans motsvarar det
för Metacam 1,5 mg/mL oral suspension. Tiden till maximalt upptag är 4–5 timmar vilket är något snabbare än för
den orala suspensionen (5–7 timmar). Varken Cmax (högsta
uppmätta koncentration av aktiv substans) eller AUC (totala
exponeringen) skilde sig mellan RevitaCAM och referensprodukten.
84
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
2.
EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu).
Inskickade, ej publicerade, studier, dvs. av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.
monogr afier
Veraflox (pradofloxacin)
ATC-kod: QJ01MA
Tablett 15 mg, 60 mg, 120 mg, oral suspension 25 mg/mL
Bayer Animal Health GmbH
Godkännandedatum: 2011-04-12. Central procedur.
Indikation, dosering
•
sårinfektioner och abscesser orsakade av känsliga stammar av Pasteurella multocida och Staphylococcus intermedius-gruppen (inklusive S. pseudintermedius) (oral
suspension).
Rekommenderad dos är 3,0 mg/kg kroppsvikt pradofloxacin en gång dagligen (tabletter). Till följd av de tillgängliga styrkorna på tabletterna varierar doserna från 3,0
till 4,5 mg/kg kroppsvikt.
Rekommenderad dos av oral suspension till katt är 5,0
mg/kg kroppsvikt pradofloxacin en gång dagligen. Till följd
av graderingen av sprutan varierar doserna från 5,0 till 7,5
mg/kg kroppsvikt.
Hund
Behandling av:
• sårinfektioner orsakade av känsliga stammar av Staphylococcus intermedius-gruppen (inklusive S. pseudintermedius)
• ytliga och djupa pyodermier orsakade av känsliga stammar av Staphylococcus intermedius-gruppen (inklusive S.
pseudintermedius)
• akuta urinvägsinfektioner orsakade av känsliga stammar
av Escherichia coli och Staphylococcus intermediusgruppen (inklusive S. pseudintermedius) och
• som komplement till mekanisk eller kirurgisk periodontalbehandling vid behandling av svåra infektioner
i gingiva och periodontalvävnad orsakade av känsliga
stammar av anaeroba organismer, till exempel Porphyromonas spp. och Prevotella spp.
Sammanfattning av kliniska studier
Mikrobiologiska data
Pradofloxacin är en fluorokinolon som utövar en koncentrationsberoende baktericid effekt genom bindning till bakteriella enzymer som är nödvändiga för replikation, transkription och rekombination, främst DNA-gyras och DNAtopoisomeras IV. Det antibakteriella spektrumet för pradofloxacin är bredare än för andra fluorokinoloner då substansen har låga MIC-värden för grampositiva och anaeroba
bakterier.
Valet av dos baserades till stor del på data från in vitrostudier där känsligheten för pradofloxacin undersöktes.
Katt
Behandling av:
• akuta infektioner i övre luftvägarna orsakade av känsliga
stammar av Pasteurella multocida, Escherichia coli och
Staphylococcus intermedius-gruppen (inklusive S. pseudintermedius)
Tabell I. MIC-värden för agens som ingår i indikationen.
MIC Range
MIC50
MIC90
MIC90s*
0,062
0,125
0,062
≤ 0,016–4
0,031
0,125
0,125
1 281
0,002–8
0,062
0,125
0,125
2004-07
145
0,008–16
0,031
0,25
0,062
2001-03
163
≤ 0,016–8
≤ 0,016
0,125
0,031
2001-07
308
0,008–16
0,016
0,25
0,062
2004-07
204
0,002–0,062
0,008
0,016
0,016
2001-03
119
0,008–0,062
0,016
0,016
0,016
2001-07
323
0,002–0,062
0,016
0,016
0,016
Porphyromonas spp.
2004-06
310
≤ 0,016–0,5
0,062
0,125
0,125
Prevotella spp.
2004-06
320
≤ 0,016–1
0,062
0,25
0,25
Organism
Staphylococcus intermedius
E. coli
Pasteurella multocida
Period
n
2004-07
964
0,002–8
2001-03
317
2001-07
(µg/mL)
* Värden över > 2µg/mL är exkluderade i detta MIC90-värde.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
85
monogr afier
Förutom in vitro-data användes laboratoriestudier med infektionsmodeller för pyodermi, sårinfektion och periodontal
infektion hos hund samt övre luftvägsinfektion hos katt för
bestämning av dos. Några officiella brytpunkter för resistens
har inte presenterats. Fluorokinoloner räknas som koncentrationsberoende antibiotika och Cmax/MIC (maximal koncentration i förhållande till bakteriens känslighet) samt AUC/
MIC (total exponering i jämförelse med känsligheten) används
som mått på att doseringen är tillräcklig. Cmax (total koncentration i plasma) uppmättes till 1,6 µg/mL för hund och
1,2–2,1 µg/mL för katt (den högre siffran avser suspensionen
och den lägre tabletterna) och AUC0-24 till 13 (hund) respektive 6 (katt tabletter) och 9 µg × h/mL (katt suspension).
Proteinbindningsgraden är cirka 30–40 %. Räknat på MIC90
för den känsliga populationen bakterier kommer därför Cmax/
MIC att variera mellan 6 och 131 och AUC/MIC mellan 48
och 563. Tröskelvärdena för vad som ska anses vara tillräckligt
hög exponering är inte fullständigt klarlagda för alla aktuella
bakteriearter och sjukdomstillstånd. Generellt gjordes dock
bedömningen att exponeringen kan anses vara tillräcklig.
Klinisk effekt
Hund
Sårinfektioner
En fältstudie genomfördes där behandlingseffekten av pradofloxacin vid sårinfektioner efter bett eller trauma jämfördes
mot amoxicillin/klavulansyra under sju dagar. Alla 70 hundar
som behandlades med pradofloxacin tillfrisknade under behandlingstiden, och den terapeutiska effekten var statistiskt
jämförbar (non-inferior) med den för amoxicillin/klavulansyra.
Pyodermi
Två fältstudier genomfördes där behandlingseffekten av pradofloxacin vid ytlig eller djup pyodermi jämfördes mot amoxicillin/klavulansyra under 14–63 dagar. Trettioåtta av 44
(86 %) hundar med ytlig pyodermi som fick pradofloxacin
tillfrisknade jämfört med 31 av 38 (82 %) hundar som behandlats med amoxicillin/klavulansyra. Det förelåg inte heller
någon skillnad i tid till tillfrisknande. Vid behandling av djup
pyodermi tillfrisknade 48 av 56 hundar (86 %) som behandlats
med pradofloxacin och 37 av 51 hundar (73 %) som behandlats
med amoxicillin/klavulansyra. Skillnaden mellan grupperna
var statistiskt jämförbar (non-inferior). Andelen återfall två
veckor efter avslutad behandling var statistiskt signifikant
lägre för hundar som behandlats med pradofloxacin (0 %)
jämfört med dem som behandlats med amoxicillin/klavulansyra (12 %). För ytlig pyodermi var en behandlingsperiod med
pradofloxacin på 14 dagar tillräcklig i 48 % av fallen medan
25 % av hundarna krävde behandling under mer än 21 dagar.
Vid djup pyodermi var 14 dagars behandling tillräcklig i 18 %
av fallen och totalt 68 % av hundarna hade tillfrisknat efter
behandling i upp till 35 dagar. De rekommenderade behandlingsperioderna fastslogs därför till 14–21 dagar vid ytlig pyodermi och 14–35 dagar vid djup pyodermi. S. intermedius var
den enda bakterie som förekom i tillräckligt många fall i studierna för att en behandlingseffekt av pradofloxacin skulle
kunna konfirmeras.
86
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Urinvägsinfektion
En fältstudie genomfördes där behandling med pradofloxacin
vid akut urinvägsinfektion (cystit eller prostatit) jämfördes
mot amoxicillin/klavulansyra under 7–21 dagar. Både bakteriologiskt och kliniskt tillfrisknande vid behandling med pradofloxacin förefaller jämförbar med den för andra fluorokinoloner och bakteriologiskt tillfrisknande var statistiskt
signifikant bättre än för amoxicillin/klavulansyra (85 % av
hundarna som behandlats med pradofloxacin jämfört mot
48 % av dem som behandlats med amoxicillin/klavulansyra).
Några data som direkt jämför effekten med den av andra fluorokinoloner har dock inte presenterats. Sjuttiotre av 85 (86 %)
hundar hade tillfrisknat efter sju eller 14 dagars behandling
med pradofloxacin och endast 14 % krävde behandling längre
än 21 dagar. Den rekommenderade behandlingsperioden
fastslogs därför till 7–21 dagar. Behandlingseffekt kunde
konfirmeras mot E. coli och S. intermedius. Dock var antalet
infektioner orsakade av Proteus spp. för lågt för att kunna
konfirmera en behandlingseffekt av pradofloxacin.
Periodontala infektioner
Effekten vid behandling med pradofloxacin jämfördes i en laboratoriestudie med en kombinationsprodukt innehållande
metronidazol och spiramycin. Studieresultaten visade att det
inte förelåg någon statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingarna avseende sub-gingival bakterieflora och förlust
av tandens stödjevävnad, samt att båda behandlingsalternativen bidrog till förbättrad munhålemiljö. En fältstudie genomfördes också där pradofloxacin jämfördes med klindamycin
vid behandling av periodontal sjukdom under sju dagar. Resultaten visade att behandling med pradofloxacin lindrade
kliniska symtom såsom fickbildning och blödning i gingiva
och att effekten var statistiskt jämförbar (non-inferior) med
klindamycin. Det är dock inte känt huruvida behandling med
antibiotika var nödvändig då ingen obehandlad kontrollgrupp
ingick i studien och spontanläkning därmed inte utvärderades.
Katt
Övre luftvägsinfektion
Två fältstudier genomfördes där behandlingseffekten av pradofloxacin undersöktes vid akut eller subakut infektion i övre
luftvägarna under fem dagars behandling. I den ena studien
jämfördes pradofloxacintabletter med amoxicillin/klavulansyra. Behandlingsresultatet var jämförbart mellan grupperna.
Fyrtiosex av de 65 katterna (71 %) som behandlades med
pradofloxacin tillfrisknade, jämfört med 41 av 61 katter (67 %)
som behandlades med amoxicillin/klavulansyra. I den andra
studien jämfördes pradofloxacin oral suspension med amoxicillin/klavulansyra. Pradofloxacin visades vara statistiskt likvärdig (non-inferior) med kontrollbehandlingen avseende hur
många djur som tillfrisknade. Totalt bedömdes 36 av 80 katter
(45 %) som behandlats med pradofloxacin och 25 av 68 katter
(38 %) som behandlats med amoxicillin/klavulansyra som
friska tio dagar efter påbörjad behandling. Behandlingseffekt
kunde konfirmeras mot E. coli, P. multocida och S. intermedius.
monogr afier
Sårinfektioner och abscesser
En fältstudie genomfördes med totalt 159 katter där pradofloxacin oral suspension jämfördes med amoxicillin/klavulansyra vid behandling i sju dagar av sårinfektioner och
abscesser orsakade av bett eller trauma. Pradofloxacin visades
vara statistiskt likvärdig (non-inferior) med kontrollbehandlingen. Behandlingseffekt konfirmerades mot P. multocida
och S. intermedius.
Läkemedelsverkets värdering
Veraflox är en ny fluorokinolon godkänd för behandling
av infektioner hos hund och katt. Enligt Läkemedelsverkets åsikt samt Sveriges Veterinärmedicinska Sällskaps
(SVS:s) behandlingsrekommendation är fluorokinoloner inte förstahandsval vid behandling av bakteriella
infektioner hos hund och katt. Användningen bör begränsas till fall där resistens påvisats mot andra antibiotika eller där annan antibiotikabehandling inte är
lämplig av andra skäl. Då det är möjligt bör alltid bakterieprovtagning med resistensbestämning utföras före
behandling. Effekten av Veraflox förefaller jämförbar med
den för andra fluorokinoloner. Dock har ingen direkt klinisk jämförelse gjorts i de studier som ligger till grund för
godkännandet. Den indikation där det enligt Läkemedelsverkets åsikt är mest motiverat att behandla hund och
katt med en fluorokinolon är kroniska, svårartade urinvägsinfektioner och prostatit. Effekten vid denna indikation har dock inte dokumenterats för Veraflox.
Säkerhet
Hos både hund och katt visade pradofloxacin en god säkerhetsprofil utan allvarliga biverkningar vid daglig behandling
med doser upp till 3,3 × rekommenderad dos i tre månader
(hund) eller 1,6 × rekommenderad dos i tre veckor (katt).
Lindriga biverkningar i form av övergående kräkning och lös
avföring sågs i enstaka fall. Salivering förekom hos katter
efter behandling med oral suspension. I toxicitetsstudier
med fem till sex månader gamla beaglehundar konstaterades
broskskador vid behandling redan vid den rekommenderade
dosen pradofloxacin. Behandling av växande hundar är därför kontraindicerad. Pradofloxacin påverkar däremot inte
utvecklingen av ledbrosk hos katter äldre än sex veckor.
Referenser
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
2.
EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu).
Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.
Digital publicering
Följande monografier publicerades på Läkemedelsverkets webbplats den 14 december 2012 www.lakemedelsverket.se;
välj fliken Hälso- & sjukvård, och sedan monografier, värderingar.
Atopica (ciklosporin)
ATC-kod: QL04AD01
Indikation
Symtomatisk behandling av kronisk allergisk dermatit hos katt.
Cardalis vet. (benazepril + spironolakton)
ATC-kod: QC09BA07
Indikation
För behandling av hjärtsvikt orsakad av kronisk degenerativ klaffinsufficiens hos hund (vid behov kombinerat med diuretika).
Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid) – ny indikation
ATC-kod: QC06A A07
Indikation
Katt: Reducering av proteinuri vid kronisk njursjukdom.
Purevax Rabies
ATC-kod: QI06AX
Indikation
Aktiv immunisering av katter från tolv veckors ålder för att förebygga dödlighet orsakad av rabiesinfektion.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
87
monogr afier
Växtbaserade läkemedel
Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L., fructus
[munkpepparfrukt])
ATC-kod: G02CX, övriga medel för gynekologiskt bruk
Filmdragerad tablett, 1 tablett innehåller 20 mg torrt extrakt (extraktionsmedel: 60 % etanol) motsvarande 120–240 mg
torkade frukter
Takeda Pharma AB
Godkännandedatum: 2011-10-21. Nationell procedur.
Sammanfattning
Extrakt från Vitex agnus-castus (munkpeppar) har använts av
ett stort antal kvinnor för behandling av bland annat premenstruellt syndrom (PMS) i Tyskland under cirka 40 år.
Godkända läkemedel innehållande etanolextrakt av Vitex
agnus-castus för behandling av PMS finns i ett tiotal europeiska länder. Kommittén för växtbaserade läkemedel (HMPC)
vid det europeiska läkemedelsverket (EMA) har granskat all
information som finns tillgänglig för extrakt av munkpeppar
och upprättat en EU-monografi för denna typ av växtbaserade läkemedel. EU-monografin konstaterar att det extrakt
av Vitex agnus-castus som ingår i Ziara har en väletablerad
medicinsk användning inom EU med erkänd effekt och acceptabel säkerhet för behandling av premenstruellt syndrom
(1).
Det finns en omfattande europeisk erfarenhet av användning av extraktet som läkemedel samt ett antal publicerade
kliniska studier av varierande kvalitet. Av dessa får Schellenbergs artikel (2) anses utgöra den pivotala kliniska prövningen vid PMS. Den primära effektvariabeln i denna studie
var summan av självskattade symtom (irritabilitet, humörsvängningar, ilska, huvudvärk, spänningskänsla i brösten
och andra menstruationssymtom som uppkördhet) vid PMS
på en validerad VAS-skala (3). Skattningen gjordes före behandlingsstart och efter behandling under tre menscykler.
Studien visade att hälften av patienterna i munkpeppargruppen svarade på behandling, definerat som > 50 % förbättring av symtom mellan baseline och endpoint. I placebogruppen svarade en fjärdedel av patienterna på behandling
(RR 52 % aktiv, RR 24 % placebo).
En systematisk genomgång av data från kliniska studier,
postmarketing-studier, spontanrapporter och tillverkarinformation har publicerats (5). De vanligaste biverkningarna var
illamående, huvudvärk, illamående och buksmärta, menstruationsrubbningar, akne, klåda och utslag med rodnad.
De eventuella östrogena effekterna bör tas i beaktande hos
patienter som har eller har haft en östrogenkänslig cancer.
Verksam beståndsdel
Den verksamma beståndsdelen i Ziara är ett torrt extrakt av
Vitex agnus-castus L., fructus (munkpeppar). Extraktet
framställs genom extraktion av munkpeppar med etanol
(60 %). I själva tabletten ingår ett torrt extrakt som inte
innehåller alkohol. Råvarans kvalitet är i överensstämmelse
88
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
med Europafarmakopéns monografi för Vitex agnus-castus.
En filmdragerad tablett innehåller 20 mg torrt extrakt av
munkpeppar motsvarande 120–240 mg torkade frukter av
munkpeppar. En exakt koppling mellan ingående enskilda
substanser och terapeutisk effekt är inte fastlagd, varför
munkpepparextraktet i sin helhet betraktas som den verksamma beståndsdelen i produkten.
Indikationer
Växtbaserat läkemedel för behandling av symtom vid premenstruellt syndrom (PMS).
Dosering
Vuxna: 1 tablett dagligen. Tabletten intas med lite vatten vid
samma tidpunkt varje dag. Tabletterna ska inte tuggas.
Användning till barn och ungdomar under 18 år rekommenderas inte, då tillräckliga data för detta saknas.
Om symtomen kvarstår efter kontinuerlig användning av
Ziara under tre månader bör läkare konsulteras.
Klinisk effekt
Den pivotala multicenterstudie (randomiserad, dubbelblind,
placebokontrollerad och utförd i enlighet med GCP) som
ingår i Ziaras godkännande som växtbaserat läkemedel med
indikationen PMS inkluderade 170 kvinnor ≥ 18 år med diagnosen PMS enligt Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, third edition, revised (DSM-III-R).
Som validerad primär effektvariabel i denna studie användes summan av självskattade symtom vid PMS, graderade
från 0 (inga symtom) till 10 (outhärdliga symtom) på en visuell analog skala (3). Följande sex symtom graderades: irritabilitet, humörsvängningar, ilska, huvudvärk, spänningskänsla i brösten och andra menstruationssymtom som
uppkördhet. Minskningen av de självskattade symtomen var
signifikant mer uttalad i den grupp som fick aktiv behandling
jämfört med placebogruppen. Vid baseline hade kvinnorna
en score på 263 mm (aktiv) respektive 256 mm (placebo).
Efter tre cykler hade score minskat till 134,5 i aktiv och
177,9 i placebogruppen (P < 0,001): Aktiv (n = 86): -128,5;
placebo (n = 84): -78,1. Skillnad i genomsnittlig minskning
(aktiv minus placebo): -50,5 (95 % KI: -23,5 till -77,5).
monogr afier
Faktaruta 1. Den regulatoriska bakgrunden till godkännandet.
2004 inrättades Kommittén för växtbaserade läkemedel (HMPC) vid det europeiska läkemedelsverket (EMA). HMPC är
uppbyggd analogt med EMA:s Kommitté för humanläkemedel (CHMP), med en representant från varje medlemsland och
fem adjungerade experter. Huvuduppgiften för HMPC är att harmonisera bedömningen av växtbaserade läkemedels kvalitet,
effekt och säkerhet inom EU. Verktygen för att åstadkomma denna harmonisering är främst att utfärda vetenskapliga riktlinjer och monografier för växtbaserade material och beredningar som riktar sig dels till nationella läkemedelsmyndigheter, dels
till ansökande läkemedelsföretag. Vid utarbetandet av en monografi görs en sammanställning och bedömning av all tillgänglig publicerad vetenskaplig litteratur kring växtens medicinska effekt och säkerhet. Även växtens/beredningens eventuella
läkemedelsstatus i medlemsländerna kartläggs. HMPC utfärdar monografier av två slag:
• för växtbaserade material/beredningar med väletablerad medicinsk användning och
• för växtbaserade material/beredningar med traditionell användning.
Begreppen väletablerad medicinsk användning och traditionell användning definieras i läkemedelslagstiftningen. I korthet
innebär dessa begrepp:
Väletablerad medicinsk användning
Äldre, välkända substanser som använts länge i klinisk praxis kan godkännas som läkemedel med hänvisning till att de har en
”väletablerad medicinsk användning”. För ett sådant godkännande krävs att den aktiva substansen haft en omfattande
medicinsk användning och varit godkänd som läkemedel i något EU-land under minst tio år, samt att tillräckliga och samstämmiga data publicerats som visar att substansen har erkänd klinisk effekt och godtagbar säkerhetsmarginal. Begreppet
”väletablerad medicinsk användning” tillämpas även vid godkännande av konventionella läkemedel.
Traditionell användning
För att ett växtbaserat material/beredning ska anses ha en ”traditionell användning” krävs att det har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år, varav minst 15 år inom EU. Det ska vidare vara styrkt att det inte är skadligt när det
används på normalt sätt och att dess effekt vid en viss indikation förefaller rimlig på grundval av långvarig användning och
erfarenhet. Det ställs inga krav på att effekten ska styrkas genom resultat av kliniska studier. För produkter som registreras
baserat på traditionell användning ska det anges att produkten är ett traditionellt växtbaserat läkemedel och att indikationen
uteslutande grundar sig på erfarenhet av långvarig användning.
Klinisk effekt, forts.
Farmakodynamik
Som sekundär effektparameter jämfördes andelen responders i munkpeppar- och placebogrupperna. Hälften av patienterna i munkpeppargruppen svarade på behandling, definerat som > 50 % förbättring av symtom mellan baseline
och endpoint. I placebogruppen svarade en fjärdedel av patienterna på behandling (RR 52 % aktiv, RR 24 % placebo).
Man undersökte även behandlingseffekten på de sex olika
symtomen var för sig. Man fann att alla dessa var signifikant
förbättrade i munkpeppargruppen, utom ”andra menstruationssymtom som uppkördhet”.
Effekten på självskattade symtom stöddes även av de behandlande läkarnas bedömning av CGI (clinical global impression), då alla tre CGI-parametrarna var signifikant
bättre i munkpeppargruppen jämfört med placebo (2).
Resultatet från Schellenberg stöds även av en observationell studie av Berger (4) utförd med samma extrakt. Denna
prospektiva multicenterstudie med inklusionskriterier enligt
DSM III använde Moos Menstrual Distress Questionnaire
som primär effektvariabel. Studien visade en 42,5 % reduktion av primär effektvariabel och RR var 47 %. Då studien
inte är placebokontrollerad, och då placeboeffekten är erkänt
stor vid PMS, kan studien endast ses som stödjande för indikationen.
Svaga dopaminerga effekter och en hämmande inverkan på
prolaktinfrisättning har observerats i experimentella studier,
inberäknat studier på människa (1). Det föreligger motstridiga resultat gällande bindning till östrogenreceptorer (1).
Några studier beskriver affinitet för opioidreceptorer (1).
Slutsatsen är dock att den exakta verkningsmekanismen
vid PMS av extrakt av munkpeppar inte kan anses klarlagd.
Säkerhet
Ziara är godkänt som växtbaserat läkemedel i ett tiotal europeiska länder och totalt tolv länder globalt.
Extrakt från Vitex agnus castus har använts för behandling av bland annat premenstruellt syndrom (PMS) i Tyskland under cirka 40 år. En systematisk genomgång av data
från kliniska studier, postmarketing-studier, spontanrapporter och tillverkarinformation har publicerats (5). De
vanligaste biverkningarna var illamående, huvudvärk, illamående och buksmärta, menstruationsrubbningar, akne,
klåda och utslag med rodnad.
HMPC-monografin (Faktaruta 1) för munkpepparextrakt anger även yrsel samt att allvarliga allergiska reaktioner
med ansiktssvullnad, dyspné och sväljningssvårigheter har
rapporterats. Frekvensen av dessa är okänd.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
• 89
monogr afier
Extrakt av munkpepparfrukt kan möjligen verka på hypofyshypotalamusaxeln och därigenom sänka prolaktinnivåerna. I
fall med prolaktinutsöndrande tumörer i hypofysen bör risken att Ziara kan maskera symtom orsakade av tumören beaktas.
På grund av de eventuella dopaminerga och östrogena
effekterna av Ziara kan interaktioner med dopaminagonister/-antagonister och antiöstrogena läkemedel inte
uteslutas. De eventuella östrogena effekterna bör tas i beaktande hos patienter som har eller har haft en östrogenkänslig cancer.
Data från reproduktionsstudier tyder på att extrakt av
munkpepparfrukt kan påverka amningen. Användning
under amning kan inte rekommenderas.
I två toxicitetsstudier på råtta med upprepad dosering av
extrakt av munkpepparfrukt har levertoxicitet observerats.
Det har inte förekommit några motsvarande observationer
från kliniska studier eller fallrapporter.
Studier in vitro och in vivo av munkpepparfruktextrakt
har inte påvisat några genotoxiska eller mutagena effekter.
Läkemedelsverkets värdering
Ziara är ett receptfritt växtbaserat läkemedel godkänt
för behandling av symtom vid premenstruellt syndrom
(PMS). I Sverige finns inte några andra godkända läkemedel med just denna indikation. Premalex (escitalopram) är godkänt för indikationen ”Premenstruellt
dysforiskt syndrom”. Endast en studie av Ziara ligger till
grund för effektdata; dock finns det en omfattande erfarenhet av användning av extrakt av munkpeppar vid
PMS. Baserat på den omfattande användningen har
inga oroande säkerhetsdata framkommit.
Ziara bedöms vara av värde för behandling av PMS.
Den kontinuerliga behandlingen även under besvärsfria
perioder kan dock vara en nackdel. Effekten vid intermittent behandling är inte undersökt.
90
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
Litteratur
1.
2.
3.
4.
5.
Final Community Herbal Monograph on Vitex agnus-castus L., fructus (well-established use). (www.ema.europa.eu)
Schellenberg R. Treatment for the premenstrual syndrome with agnus
castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study.
BMJ 2001;322:134–7.
Casper RF, Powell A-M. Premenstrual syndrome: Documentation by
a linear analog scale compared with two descriptive scales. Am J Obstet
Gynecol 1986;155:862–7.
Berger D, Schaffner W, Schrader E, Meier B, Brattström A. Efficacy of
Vitex agnus castus L. extract Ze 440 in patients with pre-menstrual
syndrome (PMS). Arch Gynecol Obstet 2000;264:150–3.
Daniele C, Thompson Coon J, Pittler MH, Ernst E. Vitex agnus castus. A Systematic Review of Adverse Events. Drug Safety
2005;28(4):319–32.
t lv
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Ny form av Vimpat ingår i högkostnadsskyddet
Vimpat (lakosamid) sirap 10 mg/mL används för tilläggsbehandling vid partiella anfall hos ungdomar och vuxna med
epilepsi. Vimpat finns redan inom högkostnadsskyddet i
form av filmdragerade tabletter i styrkorna 50 mg, 100 mg,
150 mg samt 200 mg. Tidigare fanns också en sirap i en
annan styrka inom förmånen. TLV bedömer att sirapen i
den nya styrkan är kvalitativt lika den tidigare subventionerade styrkan samt att behandlingskostnaden är acceptabel
jämfört med redan subventionerade former av läkemedlet.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Vimpat sirap ska
vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 2 juni 2012.
Lumigans uppföljningsvillkor granskat
Lumigan (bimatoprost) används för behandling av glaukom.
En lägre styrka av produkten introducerades under 2010.
Med anledning av det ansökta priset för den nya styrkan
ålades företaget att följa och rapportera hur användningen
av produkten utvecklades.
Sammantaget har den nya doseringen inte inneburit
några tydliga effekter på kostnaderna för Lumigan och
felanvändning av den lägre styrkan som resulterar i ökade
kostnader tycks inte vara ett problem.
Mot denna bakgrund bedömer TLV att företaget uppfyllt
uppföljningsvillkoret för Lumigan samt att det inte finns
anledning att inleda en omprövning av produktens subventionsstatus.
Beslutet gäller från och med den 21 juni 2012.
Folacins uppföljningsvillkor granskat
En lägre styrka av Folacin (folsyra) lanserades under 2010.
Den nya styrkan hade samma doseringsanvisning som
den högre och subventionerades med samma pris per tablett. Prissättningen baseras på ett antagande om att den
lägre tablettstyrkan inte kommer att tas i högre antal per
dag än den tidigare styrkan och företaget ålades att följa
upp det antagandet.
Rapporten och TLV:s granskning visar att sammantaget har
introduktionen av den lägre styrkan ännu inte lett till ökade
kostnader för den totala användningen av folsyra.
Mot denna bakgrund bedömer vi att företaget uppfyllt
uppföljningsvillkoret för Folacin samt att det inte finns
anledning att inleda en omprövning av produktens subventionsstatus.
Beslutet gäller från och med den 21 juni 2012.
Januvias uppföljningsvillkor uppfyllt
Januvia är ett diabetesläkemedel av typen DPP-4 hämmare
och inkluderades i läkemedelsförmånerna i mitten av 2007.
Flera liknande läkemedel har därefter inkluderats i förmånerna baserat på prisjämförelser med Januvia. I dagsläget är
Januvia och liknande läkemedel subventionerade som
andrahandsalternativ.
Företaget som säljer Januvia har rapporterat hur vissa av
de antaganden som gjordes när pris sattes för läkemedlet
stämmer överens med information som framkommit sedan
dess.
Företaget bedöms ha visat att det föreligger en skillnad i
risken för hypoglykemier mellan sitagliptin och alternativet
sulfonureider. Huvudandelen hypoglykemier är milda.
Uppföljningen har också visat att det finns en kvarstående
stor osäkerhet i analysen av Januvias kostnadseffektivitet.
TLV finner att uppföljningsvillkoret för Januvia är uppfyllt. Mot bakgrund av den kvarstående osäkerheten framstår
det som att subventionen för Januvia bör omprövas. Detta
gäller även övriga läkemedel inom samma klass.
Beslutet gäller från och med den 26 oktober 2012.
TLV beslutar att Epiduo inte ska ingå
i högkostnadsskyddet
Epiduo (adapalen och bensoylperoxid) har indikation kutan
behandling av acne vulgaris när komedoner, papler och
pustler förekommer och används vid mild till måttligt svår
akne.
Företaget har visat att Epiduo har bättre och snabbare
insättande effekt än relevanta jämförelsealternativ. Det begärda priset är dock högre för Epiduo än för dessa jämförel-
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
91
t lv
sealternativ. Företaget har inte kunnat visa att Epiduos fördelar motiverar den högre kostnaden.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Epiduo inte ska
vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 27 september 2012.
ska komma in till TLV senast den 1 september 2015. Villkoret gäller förmaksflimmerindikationen.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att ge Xarelto 15 mg
och 20 mg subvention med villkor.
Beslutet gäller från och med den 3 oktober 2012.
Rotarix ingår i högkostnadsskyddet
Asmanex Twisthaler ingår i högkostnadsskyddet
Rotarix, oral suspension, är ett vaccin mot rotavirusinfektion
som i första hand drabbar små barn.
TLV bedömer att vaccination med Rotarix är kostnadsbesparande jämfört med att inte vaccinera, framför allt därför
att föräldrar då i mindre utsträckning är hemma från arbetet
för att vårda barn i samband med rotavirusinfektion.
TLV beslutar mot denna bakgrund att Rotarix ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 28 september 2012.
Ovixan ingår i högkostnadsskyddet
Ovixan (mometason) kräm 1 mg/g tillhör gruppen starka
glukokortikoider (Grupp III). Läkemedlets indikationer är
behandling av psoriasis, eksem och andra steroidkänsliga
dermatoser. Det finns redan krämer som innehåller mometason inom högkostnadsskyddet. Inga skillnader avseende effekt och säkerhet har påvisats mellan dessa krämer och Ovixan.
Ovixan har en lägre kostnad än jämförelsealternativen.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Ovixan kräm ska
vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 28 september 2012.
Xarelto ingår i högkostnadsskyddet
Xareltos (rivaroxaban) subventionsansökan behandlar två
nya styrkor, 15 mg och 20 mg. De nya styrkorna har fått två
nya indikationer, dels att förebygga stroke och systemisk
emboli hos patienter med förmaksflimmer, dels för behandling av djup ventrombos och förebyggande av återkommande
djup ventrombos och lungemboli (DVT-indikationen).
För förmaksflimmerindikationen har TLV jämfört Xarelto
med Pradaxa. TLV drar slutsatsen att det inte finns några
signifikanta skillnader mellan Xarelto och Pradaxa för
svenska förhållanden med hänsyn till det medicinska underlaget och expertutlåtande. Xarelto har ett lägre pris än
Pradaxa och en likvärdig effekt, och bedöms därför att vara
kostnadseffektiv.
När det gäller DVT-indikationen har TLV jämfört med
enoxaparin och warfarin och kommit fram till att Xarelto har
en lika stor patientnytta till en lägre totalkostnad än vad
enoxaparin och warfarin har. Mot denna bakgrund anser
TLV att Xarelto är ett kostnadseffektivt läkemedel även för
DVT-indikationen.
Villkoret för Xarelto är att lämna in ytterligare resultat
från planerade och pågående studier som ska jämföras med
den analys som gjordes vid subventionsbeslutet. Materialet
Asmanex (mometason) är en inhalationssteroid för underhållsbehandling vid astma. TLV bedömer att inhalationssteroider för behandling av astma har likvärdig effekt och
säkerhet samt ger likvärdig patientnytta. Kostnaden för att
behandla med Asmanex Twisthaler är lägre än för de jämförelsealternativ som sedan tidigare finns inom högkostnadsskyddet.
TLV beslutar mot denna bakgrund att Asmanex Twisthaler ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 25 oktober 2012.
TLV beslutar att Zelboraf inte ska ingå i
högkostnadsskyddet
Zelboraf (vemurafenib) är indicerat som monoterapi för behandling av vuxna patienter med BR AF V600-mutationspositivt icke-resektabelt eller metastaserat melanom. Det är ett
allvarligt tillstånd där överlevnaden efter diagnos är kort.
Företaget som står bakom produkten har inte visat att nyttan
av Zelboraf motsvarar kostnaden. Läkemedlet kommer därför inte att ingå i högkostnadsskyddet.
Zelboraf ska enbart användas av patienter vars cancer har
en viss mutation i BR AF-genen. Innan behandling med
Zelboraf påbörjas måste patienten genomgå ett test som bekräftar att tumörcellerna har en BR AF V600-mutation.
Zelboraf har i en klinisk studie visat sig ge en förlängd
överlevnad med ungefär 3,6 månader i median jämfört med
dakarbazin. Nästan en fjärdedel av patienterna hade då bytt
behandling från dakarbazin till Zelboraf.
Hälsovinsterna står dock inte i relation till det höga pris
som företaget begär för behandlingen. Vi anser att kostnaden
för behandling av Zelboraf inte framstår som rimlig utifrån
medicinska och samhällsekonomiska synpunkter.
Mot denna bakgrund beslutar vi att Zelboraf inte ska vara
subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 25 oktober 2012.
Snabbguide till TLVs beslut
Beviljas generell subvention
Vimpat sirap 10 mg/mL för tilläggsbehandling vid partiella
anfall hos ungdomar och vuxna med epilepsi ingår i högkostnadsskyddet sedan den 2 juni 2012.
Rotarix, vaccin mot rotavirusinfektion ingår i högkostnadsskyddet sedan den 28 september 2012.
Ovixan kräm 1 mg/g för behandling av psoriasis, eksem
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
92
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
t lv
och andra steroidkänsliga dermatoser ingår i högkostnadsskyddet sedan den 28 september 2012.
Xareltos i styrkorna 15 mg och 20 mg ingår i högkostnadsskyddet på indikationerna förebyggande av stroke och
systemisk emboli hos patienter med förmaksflimmer, samt
för behandling av djup ventrombos och förebyggande av
återkommande djup ventrombos och lungemboli (DVTindikationen). Beslutet gäller sedan den 3 oktober 2012.
Asmanex Twisthaler för underhållsbehandling vid astma
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 25 oktober 2012.
Avslag och uteslutningar
Epiduo för behandling av acne vulgaris ingår inte i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 27 september 2012.
Zelboraf för behandling av vuxna patienter med malignt
melanom som har spridit sig till andra delar av kroppen eller
som inte kan tas bort med kirurgi ingår inte i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 25 oktober 2012.
Sandoz A/S
Donepezil Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, burk, 100
tabletter.
Donepezil Sandoz, filmdragerad tablett, 5 mg, burk, 100
tabletter.
Utträde ur förmånerna den 1 december 2012
Alcon Sverige AB
Cyclogyl, ögondroppar, lösning, 1 %, plastflaska (DropTainer), 15 mL.
Mydriacyl, ögondroppar, lösning, 0,5 %, plastflaska
(Drop-Tainer), 15 mL.
Isopto-Atropin, ögondroppar, lösning, 0,5 %, plastflaska
(Drop-Tainer), 5 mL.
Isopto-Atropin, ögondroppar, lösning, 1 %, plastflaska
(Drop-Tainer), 5 mL.
Astella Pharma A/S
Mildison Lipid, kräm, 1 %, aluminiumtub, 15 mg.
Uppföljningsbeslut
Företaget har uppfyllt uppföljningsvillkoret för Lumigan
samt att det inte finns anledning att inleda en omprövning
av produktens subventionsstatus. Beslutet gäller från och
med den 21 juni 2012.
Företaget har uppfyllt uppföljningsvillkoret för Folacin
samt att det inte finns anledning att inleda en omprövning
av produktens subventionsstatus. Beslutet gäller från och
med den 21 juni 2012.
TLV finner att uppföljningsvillkoret för Januvia är uppfyllt. Med bakgrund av den kvarstående osäkerheten framstår det som att subventionen för Januvia bör omprövas.
Detta gäller även övriga läkemedel inom samma klass. Beslutet gäller från och med den 26 oktober 2012.
Utträde ur förmånerna den 1 november 2012
Astra Zeneca AB
Zomig Rapimelt, munsönderfallande tablett, 2,5 mg, blister, 6 tabletter (med förvaringsetui).
Zomig Rapimelt, munsönderfallande tablett, 2,5 mg,
blister, 12 tabletter (utan förvaringsetui).
Zomig Rapimelt, munsönderfallande tablett, 2,5 mg,
blister, 2 tabletter (med förvaringsetui).
Seroquel, filmdragerad tablett, 100 mg, blister, 10 tabletter.
Seroquel, filmdragerad tablett, 100 mg, blister, 100
tabletter.
Seroquel, filmdragerad tablett, 200 mg, blister, 100
tabletter.
Seroquel, filmdragerad tablett, 25 mg, blister, 100 tabletter.
Seroquel, filmdragerad tablett, 300 mg, blister, 100
tabletter.
AstraZeneca AB
Atacand, tablett, 16 mg, plastburk, 100 tabletter.
Atacand, tablett, 16 mg, blister, 28 tabletter (kalenderförpackning).
Atacand, tablett, 16 mg, blister, 98 tabletter (kalenderförpackning).
Atacand, tablett, 32 mg, blister, 98 tabletter (kalenderförpackning).
Atacand, tablett, 32 mg, blister, 28 tabletter (kalenderförpackning).
Atacand, tablett, 4 mg, blister, 28 tabletter (kalenderförpackning).
Atacand, tablett, 4 mg, blister, 98 tabletter (kalenderförpackning).
Atacand, tablett, 4 mg, plastburk, 100 tabletter.
Atacand, tablett, 8 mg, plastburk, 100 tabletter.
Atacand, tablett, 8 mg, blister, 98 tabletter.
Atacand, tablett, 8 mg, blister, 28 tabletter.
Atacand Plus, tablett, 16 mg/12,5 mg, blister, 98 tabletter
(kalenderförpackning).
Atacand Plus, tablett, 16 mg/12,5 mg, blister, 28 tabletter
(kalenderförpackning).
Orifarm Generics AB
Ramipril Copyfarm, tablett, 1,25 mg, tryckförpackning, 30
stycken.
Ramipril Copyfarm, tablett, 1,25 mg, tryckförpackning,
100 stycken.
Ramipril Copyfarm, tablett, 2,5 mg, tryckförpackning,
30 stycken.
Ramipril Copyfarm, tablett, 5 mg, tryckförpackning, 30
stycken.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
•
93
t lv
Zolpidem Orifarm, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 28
tabletter.
Zolpidem Orifarm, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 98
tabletter.
Zolpidem Orifarm, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,
28 tabletter.
Zolpidem Orifarm, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,
98 tabletter.
Sandoz A/S
Cefadroxil Sandoz, filmdragerad tablett, 1 g, blister 100 × 1
tablett (endos).
Itraconazol Sandoz, kapsel, hård, 100 mg, blister, 15
kapslar.
Itraconazol Sandoz, kapsel, hård, 100 mg, blister, 28
kapslar.
Itraconazol Sandoz, kapsel, hård, 100 mg, blister, 4
kapslar.
Losartan Sandoz, filmdragerad tablett, 12,5 mg, blister,
10 × 5 tabletter (endos).
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl.
I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera
på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
94
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 012
B
Tidigare nummer
5: 2012
3: 2012
Tema:
Indikationer för antibiotikaprofylax
i tandvården
Tema:
Ny biverkningslagstiftning
Monografier:
Benlysta (belimumab)
Herceptin (trastuzumab) – ny indikation
Menveo
Nimenrix
Monografier:
Dificlir (fidaxomicin)
Herceptin (trastuzumab) – ny indikation
Laif (extrakt av Hypericum perforatum L,
herba [johannesört])
Information från Läkemedelsverket 2012(23)5
Information från Läkemedelsverket 2012(23)3
Supplement: 2012
2: 2012
Tema:
Läkemedelsbehandling
– dosering av antibiotika till gris
Tema:
Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk
tarmsjukdom (IBD)
Monografier:
Buccolam (midazolam)
Jetvana (cabazitaxcel)
Prevenar 13
Information från Läkemedelsverket 2012(23)supplement 1
Information från Läkemedelsverket 2012(23)2
4: 2012
1: 2012
Tema:
Försäljning av receptfria läkemedel
Utveckling av läkemedel mot HIV
Tema:
Olagliga läkemedel
Läkemedel till barn
Monografier:
Ameluz (5-aminolevulin syra)
Dexdor (dexmedetomidin)
Plenadren (hydrokortison)
Remicade (infliximab) – ny indikation
Monografier:
Edurant (rilpivirin)
Sativex (nabiximols)
Procox (emodepsid och toltrazuril)
Information från Läkemedelsverket 2012(23)4
Information från Läkemedelsverket 2012(23)1
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]