Transcript Därför blir det så få nya läkemedel

läkemedelsindustri
Därför blir det så få nya läkemedel
Det satsas enorma summor i läkemedelsutveckling. Men varför går det så trögt? Här
delar Alf Claesson, som intervjuades i förra numret av KvB, med sig av sina erfarenheter.
Av Alf Claesson, Awametox Consulting, docent och f d läkemedelsutvecklare vid AstraZeneca
D
et finns en numera välkänd paradox inom läkemedelsområdet: trots att kunskaperna inom
molekylärbiologi/genetik ökat
lavinartat de senaste decennierna har uppfinnandet av nya läkemedel baserat på dessa
upptäckter inte alls ökat i samma takt. Framför allt gäller det i kategorin ”små molekyler” dit våra vanligaste tablettläkemedel hör.
Biologiska läkemedel, främst monoklonala
antikroppar har de senaste tio åren ökat i andel av nyregistrerade medicinska preparat på
bekostnad av småmolekylära, särskilt medel
mot cancer och inflammatoriska sjukdomar,
exempelvis reumatiska.
En djungel av data. De senaste (två) decennierna har det också skett en stark teknik- och
metodutveckling beträffande möjligheterna att
snabbt testa många substanser och att framställa substansbibliotek. Begrepp som fragmentbaserad screening, kombinatorisk kemi
och molekylmodellering/beräkningskemi har
lanserats.
Teknikerna har hittills inte gett avtryck i
form av originalläkemedel på marknaden
eller i sena utvecklingsfaser. Istället verkar
det ha inträffat en partiell urspårning, som
medfört att fokus flyttats i fel riktning – dvs
bort från den kritiska sjukdomsförståelsen,
noggrant val av målprotein och kritisk bedömning av de substanser som går in i en
utvecklingsfas.
Bristen på nya orginalläkemedel kan även
förklaras med att man gått vilse i en flod av nya
biologiska data som ännu inte kunnat kopplas
ihop med sjukdom i ett sannolikt orsakssam-
band. Få klarar att orientera sig i denna djungel, och dessutom se realistiska möjligheter att
göra läkemedel.
Många nya läkemedel är inget självändamål, men det finns tydliga behov av nya, bättre
mediciner som gör skillnad för svårt sjuka. På
den svenska läkemedelsmarknaden introduceras en hel del nya generiska substanser, som
varit registrerade i ett fåtal länder men aldrig
betraktats som viktiga läkemedel.
Ur kända substanser utvecklas även nya formuleringar. Exempelvis har svenska forskare
uppmärksammats för en innovativ formulering
av hydrokortison, preparatet Plenadren, som
inbringat uppfinnarna god förtjänst vid försäljning av företaget. Likaså har bolaget Orexo nått
framgångar med resoribletter med opioiden
fentanyl för genombrottssmärta. Sverige har
en betydande farmaceutisk kompetens som
förhoppningsvis kan upprätthållas. Fler nya
formuleringar/indikationer av kända substanser är hur som helst på god väg.
Den forskande läkemedelsindustrin upplever svåra tider med få nya läkemedel. Istället
sker stora nedskärningar, även i Sverige (AstraZeneca i Lund och nyligen i Södertälje). Övrig läkemedelsindustri brottas med betydande
problem och ytterst få av de mindre företagen
ser ut att överleva.
Kostnaderna för att ta fram ett nytt läkemedel anges ofta till 8-12 mdkr vilket säkert är en
alltför optimistisk beräkning
Vi har aldrig haft bättre kunskap om vad
det är som händer i kroppen när vi blir sjuka
vilket borde leda till fler innovativa mediciner. Men så enkelt är det inte. Artikelförfattaren har under 28 år, fram till mitten av 2010,
forskat vid AstraZeneca i Södertälje (med inriktning mot smärtstillande läkemedel). Tyvärr
har jag lika lite som någon annan i Södertälje
(inkl Montreal) bidragit till att uppfinna ett
läkemedel de senaste 15 åren. Däremot har
jag fått god inblick i de stora problemen att
uppfinna nya läkemedel (inom småmolekylklassen), särskilt de delar där kemi griper in.
Tillämpad forskning är svårt. Först och främst –
det har under många hundra år visat sig att tilllämpad forskning [definierad som problemlösning genom (laboratorie)experiment] är svårt
och oftast tar det mångdubbelt längre tid än
förutsett att värka fram en teknisk lösning/uppfinning. När det gäller läkemedel blir komplikationsgraden många gånger större. I ultrakort
sammanfattning handlar det om att först identifiera en biokemisk mekanism som sannolikt
har en avgörande betydelse för sjukdomsuppkomst. Det nyckelprotein som identifieras måste ha sådana egenskaper, att det förutsägbart
kan påverkas av en blivande läkemedelsmolekyl. Att sedan hitta denna molekyl, en uppgift för specialiserade kemister, är kanske den
största utmaningen av alla.
I undantagsfall kan det gå fort. Inför den hotande AIDS-katastrofen under 80-talet satsades
stora resurser på grundläggande forskning om
HIV-virusets sjukdomsmekanismer jämsides
med att försöka utnyttja kunskaperna att målinrikta biologi och kemi mot en viss typ av läkemedel, som skulle hämma ett proteas. Satsningarna ledde exceptionellt snabbt, på mindre
än sju år, till de så kallade proteashämmarna.
Viktiga förklaringar är: 1) bioteknisk metodik
för att renframställa relevanta proteiner växte
@Zb^k~gaYZc7^diZX]bZY@Zb^h`I^Yh`g^[i#Cg)#6eg^a'%&'
fram just då, 2) röntgenkristallografisk strukturbestämning av proteinerna som även tillät
konstruktion av 3D-modeller med små molekyler bundna till proteinet, och 3) metoder för
screening av ett större antal kemiska substanser blev möjliga då.
Sist men inte minst arbetade många erfarna och kreativa kemister i projekten i stora industriella forskningslabb. En blivande
läkemedelsmolekyl är inte något som man
”bara hittar”.
De proteashämmare som gick till kliniska
prövningar fungerade som tänkt och många
HIV-smittade har bromsmedicinerna att tacka
för att de fortfarande lever. En nyckel till framgång var alltså att ”rätt” mekanism valdes, något man ofta misslyckas med.
numera vill undvika. Så vilka tänkbara, och
kemiskt görliga proteiner kan finnas på en
lista över kandidatproteiner?
Några faktorer som spelar in vid arbetet med
att förbättra de första aktiva substanserna (ledtrådarna eller ledtråden, i vissa fall) framgår av
Figur 1. Detta optimeringsarbete görs av kemisterna som hela tiden får mätdata och annan
information från andra specialister.
Bland de viktigare aspekterna på en substans, som ska testas på människa, är säkerhetsutvärderingen (bieffekter i Fig.1), som till
stora delar sker i djurförsök. De ska ge en uppfattning om relationen nytta/skada dvs vilka
bieffekter som finns och om de kan tolereras
vid den nytta som läkemedlet kan antas göra.
ligen ett av de svårare hindren för ett blivande
läkemedel. Vi såg det helt nyligen beträffande
Karo Bios eprotirome (formel nedan), som
visade tecken på broskskador i hundar under
12-månaders säkerhetsstudier. Fas 3-studierna
stoppades.
För ett småmolekylärt läkemedel finns en
ofantlig mängd möjligheter att av ren slump
bindas till ställen i kroppen där det ger negativa verkningar. Sådana interaktioner kan oftast
upptäckas i djurförsök men går knappast att
förutsäga utifrån strukturen. Risken minskar
självklart ju mindre mängd substans som behöver tillföras. Det är därför väsentligt att en
ny läkemedelskandidat har hög potens. Men i
fallet eprotirome ovan fungerade det ändå inte!
Läkemedel och säkerhet. Bieffekter av läkemeHitta rätt mål. Varför upprepas inte denna del är allvarliga saker men de tas inte alltid på
succé inom andra terapiområden, exempel- det allvar man kunde förvänta sig. Till exempel
vis för bekämpande av resistenta bakterier har man de senaste 50 åren talat om att äldre
eller inom Alzheimers sjukdom? Här anar ges för många läkemedel eller för höga donog de flesta
ser, utan adekvat uppföljning
att det finns
komplikatioav behandlingner - som bara
en. Varför har
specialisterna
det inte gått att
kan klargöra.
rätta till ett så
uppenbart sysTill exempel,
vilket målprotemfel?
tein ska atUtan att fördjupa oss i det
tackeras hos
meticillin-resisvåra området
stenta stafyloatt rätt värdera
kocker? För ur
klinisk effekt/
praktisk synbieffekt av läkemedel vågar
vinkel hand- ;^\jg&#:c`Zb^h`aZYig€Yb€hiZd[iVhi[ŽgW~iigVh^b€c\V
lar det om ett VkhZZcYZc!c€\dihdb^aajhigZgVhbZYZmeVch^dcVkYZca^a" man nog säga
enda målpro- aVVgZVc^b€c\Vg^`ic^c\Vg#Dei^bZg^c\VkZ\Zch`VeZgcV~g att många läketein – att försö- Ziihk€giVgWZiZZ[iZghdbZc[Žg~cYg^c\^bdaZ`naZcbZY[Žg medel i den nu
Zc[Žg~cYg^c\VkYZ[aZhiVVcYgVZ\Zch`VeZg#
ka göra molebefintliga arsekyler som slår
nalen knappast
på flera proteiner är nästan utsiktslöst. Det tillför stor nytta i förhållande till biverkningarnya proteinet ska dessutom helst finnas i de na, särskilt inte vid användning hos äldre, sköra
yttre delarna av bakterien, inte i cytoplas- patienter som ofta har förändrad metabolism,
man. Då blir cellväggen ett för stort hinder blodcirkulation och njurutsöndring.
för passage till verkningsstället. Dagens
Hur kan då dagens kemister i läkemedelsinantibakteriella medel (”antibiotika”) har dustrin bidra till bättre säkerhet hos framtida
relativt breda verkningsspektra, vilket man läkemedel? Toxikologisk utvärdering är onek-
Metabolism och säkerhet. De flesta läkemedel
omsätts i kroppen till andra molekyler, vanligast
via oxidativ metabolism i levern under inverkan av cytokromberoende oxidaser. Metaboliterna är nya molekyler med andra biologiska
verkningar/annan farmakologi vilket innebär
att de kan ge oönskade effekter.
Metaboliter kan även ge biverkningar via
kovalent bindning till olika makromolekyler.
Då handlar det om reaktiva (oftast elektrofila)
intermediat. Bildning av reaktiva metaboliter
av läkemedel kan vara ett stort bekymmer, när
de reagerar med proteiner och/eller DNA. Inte
så få läkemedel har under årens lopp dragits
in från marknaden, av regulatoriska myndigheter eller av tillverkaren, på grund av att de
ger leverskador (vanligast) eller andra organförändringar. Det handlar nästan alltid om att
läkemedlet ger upphov till en eller flera reaktiva metaboliter. Ett exempel från senare år är
lumiracoxib, ett antiinflammatoriskt analgetikum som är mycket nära släkt med diclofenac.
Lumiracoxib var på marknaden i bara ca fyra år
(2003-2007) innan myndigheterna beordrade
Novartis att dra in preparatet på grund av dess
leverskadande effekter.
En hypotes om en av mekanismerna för
lumiracoxibs leverskadande effekt visas i följande schema.
Ett av de vanligaste läkemedlen att ge upphov till akuta lever- och njurskador är paracetamol. Denna superenkla substans,
@Zb^k~gaYZc7^diZX]bZY@Zb^h`I^Yh`g^[i#Cg)#6eg^a'%&'
läkemedelsindustri
HX]ZbVik^hVgZck~\Vk[aZgV[Žgajb^gVXdm^WViiW^aYVZcgZV`i^kbZiVWda^i!
gVeedgiZgVY^a^iiZgVijgZc!bZcYZi~ga€c\i^[g€c`aVgaV\iVii_jhiYZccV~gYZc
bZhih`VYa^\V#;aZgVVcYgVbŽ_a^\]ZiZg[^cch#
som funnits länge som läkemedel, oxideras
lätt i kroppen till en reaktiv kinonimin (se mekanism på hemsidan StopRM.org). Normalt
oskadliggörs metaboliten genom reaktion med
den vanligt förekommande tripeptiden glutation men om en hög dos paracetamol intas
kan denna skyddsmekanism slås ut och kinoniminen ger skadliga reaktioner i lever och
njurar. Årligen skadas åtskilliga personer svårt
efter intag av större mängder paracetamol i
självmordssyfte.
Det är synnerligen vanligt att reaktiva metaboliter har kinonstrukturer av lite olika slag
(förutom kinoner finns även kinoniminer, som
i fallet ovan, kinon-diiminer, kinonmetider
m fl varianter). En bakgrund och orsak till detta
är den ymniga förekomsten av aromatstrukturer i läkemedel och läkemedelskandidater.
En minskning av andelen nya kandidatsubstanser som innehåller aromater vore önskvärd ur ovannämnda aspekt. Tyvärr har tillkomsten av de effektiva metallkatalyserade
kopplingarna inom organisk syntes medfört
att utvecklingen gått i motsatt riktning under
de senaste 5–10 åren. Det vore önskvärt med
fler renodlat alifatiska strukturer i industriernas substansbibliotek.
Ju tidigare en struktur med potentiella toxproblem kan avfärdas som testsubstans ju mer
effektiv blir den tidiga urvalsprocessen och desto bättre kan man fokusera på de mer lovande
molekylerna. Ett attraktivt scenario är att utan
några experiment gallra ut strukturer baserat på kännedom om problem med liknande
strukturer. Detta är i nuläget inte görligt. För
bildning av reaktiva metaboliter är situationen
annorlunda. Beträffande en viss struktur finns
det goda möjligheter att förutsäga dess metabolism via de vanliga leverenzymerna. Därför kan
man även upptäcka när en viss, predicerad metabolismväg borde leda till ett potentiellt farligt
intermediat. Detta kräver ganska elementära
kunskaper i organisk-kemisk reaktionslära.
Som betonats tidigare är toxaspekterna av nya
läkemedel oerhört viktiga, men också mycket
svåra att få klarhet i före de kliniska försöken
i patienter. Förutom problemen med reaktiva
metaboliter, som har fått en framskjuten plats
GZV`i^dchhX]ZbVik^hVg]jgeVgVXZiVbdabZiVWda^hZgVh
a~c\hZc]jkjYk~\i^aaZcgZV`i^k`^cdc^b^cC6EF>#Ig^"
eZei^YZc\ajiVi^dc]~gG"H=!hdb[^cch^]Ž\`dcXZcigV"
i^dc^aZkZgXZaaZg!h`nYYVgbdih`VYZkZg`c^c\Vg\ZcdbVii
[€c\VjeeC6EF>#
i denna artikel, finns toxproblematik med påverkan på hjärtats jonkanaler (särskilt vissa kaliumkanaler), med olika transportörer i lever
och njurar och med påverkan på mitokondrier,
cellernas energialstrare.
Att kunskapen om biverkningar av reaktiva metaboliter inte är lättillgänglig, har jag
observerat under flera år. Tillsammans med
forskare vid KI har jag därför utvecklat en
applikation, SpotRM, där sådana läkemedel
samlats i en liten databas som kopplats till
sammanställningar av rådande hypoteser. Applikationen är tillänglig på www.spotrm.com.
Små och stora bolag. Läkemedelsindustrin befinner sig i kris p g a stora investeringar i verksamheter som inte genererat inkomster från
nya produkter. Problemen märks i samhället
främst genom att de stora bolagen friställer
mängder av forskare. I debatten påstås att det
är de mindre bolagen som ska uppfinna de nya
molekylerna och sedan sälja dem vidare till ”de
stora jättarna” för utveckling. Man kan ha tvivel
om detta scenario när det gäller nya småmolekyler med nya verkningsmekanismer. Inte för
att småbolagens forskare är mindre kompetenta- det är de inte - utan för att det samlade
kunnandet om kemiska strukturer och biologisk aktivitet, inklusive negativa verkningar,
har svårt att nå en kritisk massa i små bolag.
De substanser från väldigt små bolag, som
erbjuds större bolag, är enligt min och forna
kollegors erfarenheter inte sällan behäftade
med stora brister. Forskningsbolag med fler
än 100 anställda uppvisar däremot ofta hög
professionalitet. Men då har vi avlägsnat oss
ganska långt från den akademiska forskningen.
Vad de små bolagen är bra på är att lyfta fram
en viss (pato)fysiologisk mekanism, kanske via
enklare kemiska verktyg eller metodutveckling,
t ex inom biomarkörer. Detta kan öppna helt
nya vägar till framtida läkemedel. Här ingår
också att enskilda forskare, med goda insikter/hypoteser om sjukdomsmekanismer, kan
pröva nya sätt att använda befintliga läkemedel.
Avståndet i tid och pengar mellan ett första
målprotein, en aktiv substans och ett färdigt
läkemedel är mycket stort; ett faktum som
@Zb^k~gaYZc7^diZX]bZY@Zb^h`I^Yh`g^[i#Cg)#6eg^a'%&'
många har svårt att dra konsekvenserna av.
Därför kommer ofta väldigt optimistiska – eller om man så vill – naiva uttalanden från biologisk–medicinska universitetsforskare, ivriga
att få uppmärksamhet för sina fynd. Bristen på
realism finns även inom industrin. En bättre
verklighetsanpassning och större fokus på att
nå ända fram till marknaden skulle välkomnas.
Lär mer biologi. Att i dag hitta en liten molekyl, som efter 8–15 års utveckling gör en skillnad för patienter, är svårare än det mesta annat
inom tillämpad forskning. Någon återvändo
ut ur djungeln finns dock inte. Om små molekyler även framöver ska kunna utvecklas till
värdefulla läkemedel måste den riktigt tidiga
utvärderingen ge ännu större utrymme för säkerhetsaspekter. Detta handlar också om kvalitetstänkande beträffande vilka typer av substanser som ingår i företagets substansbibliotek.
Det gäller för ledande kemister att även lära
sig betydligt mera om de andra biologiska aspekterna av ett blivande läkemedel, utöver säkerheten. Kunskaperna, framför allt inom det
egna terapiområdet, när det gäller farmakologi, cellbiologi, potentiella målmekanismer,
testmodeller med mera, måste öka. Då kan
kemisterna bättre än hittills bidra till att nya
projekt verklighetsanpassas.
Här finns heller ingen anledning att förbehållslöst acceptera biologernas arbetshypoteser
om de biokemiska/fysiologiska mekanismerna och testmodellerna. Biologerna kommer
knappast att öka sin förståelse för de kemiskfarmaceutiska frågorna vid uppfinnandet av läkemedel. Därför måste kemisterna ta ett större
ansvar i de många svåra vägvalen. Det tror jag
får stor betydelse för våra möjligheter att uppfinna säkra och effektiva läkemedel. A8
;ŽghaV\i^aabZgVa~hc^c\/
:clZWWkZgh^dcVkVgi^`Zac[^cche€
lll#`Zb^kVgaYZcW^diZX]#hZ
I]ZIgjanHiV\\Zg^c\8dhihd[>ckZci^c\CZl9gj\h
lll#[dgWZh#Xdb
I]Z8]Vc\^c\GdaZd[8]Zb^hign^c9gj\9^hXdkZgn
]iie/$$i]dbhdcgZjiZgh#Xdb
@dbbZciVgZge€9ZgZ`AdlZhWad\\
]iie/$$e^eZa^cZ#XdgVciZ#Xdb