Transcript Nyere antitrombotiske prinsipper Jan Eritsland Kardiologisk

02.11.13
Nyere antitrombotiske prinsipper
Jan Eritsland
Kardiologisk avdeling
OUS Ullevål
1
02.11.13
Arterielle tromber (høye skjærekrefter):
Platerike
Venøse (og atriale) tromber:
Fibrinrike
Arterielle tromber (høye skjærekrefter):
Platerike
Platehemming viktig
Venøse (og atriale) tromber:
Fibrinrike
Antikoagulasjon viktig
2
02.11.13
EFFEKT
SIKKERHET
Trombose
Blødning
Risikofaktorer ofte felles for både blødning og trombose
Risiko for alvorlig blødning
• 
• 
• 
• 
Pasientrelaterte faktorer
Antitrombotisk behandling
Antall antitrombotiske prinsipper
Varighet av behandlingen
3
02.11.13
High risk: Score ≥3
Blødning ved ACS
Observasjonelle data fra randomiserte studier
og store registre:
•  Betydelig økt mortalitet (x 3 – 7) og morbiditet
•  Økt hospitaliseringsbehov
•  Økte kostnader
4
02.11.13
Blødning ved ACS
Observasjonelle data fra randomiserte studier
og store registre:
•  Betydelig økt mortalitet (x 3 – 7) og morbiditet
•  Økt hospitaliseringsbehov
•  Økte kostnader
Data tyder på at kardiologer tar mer hensyn
til blødningsrisiko enn til trombo-embolisk risiko
Wang TY et al. Am Heart J 2008;155:361
Dobbel platehemmende behandling
+ korttids antikoagulasjonsbehandling gir
best beskyttelse ved akutt koronarsyndrom
Dobbel platehemmende behandling gir
best beskyttelse etter PCI/stenting
Antikoagulasjonsbehandling gir best
beskyttelse mot trombo-emboliske
komplikasjoner ved
atrieflimmer
mekaniske klaffeproteser
DVT / LE
V.ventrikkeltrombe
5
02.11.13
Trippel antitrombotisk behandling
- så kort som forsvarlig
- basert på individuell risikovurdering
av trombose og blødning
- foreløpig anbefales kombinasjoner
av velprøvde prinsipper
Antitrombotisk behandling: Blødningsrisiko
n=40.812 with first-time MI
~ 15 mo follow-up
Sørensen R et al. Lancet 2009;374:1967-74.
6
02.11.13
Nye antitrombotiske prinsipper
Blodplatehemmere
•  Prasugrel (Efient™)
•  Ticagrelor (Brilique™)
Koagulasjonshemmere
•  Dabigatran (Pradaxa™)
•  Rivaroxaban (Xarelto™)
•  Apixaban (Eliquis™)
Klopidogrel: Veldokumentert
platehemmerbehandling
CAPRIE (1996)
CURE (2001)
CREDO (2002)
CLARITY-TIMI 28 (2005)
COMMIT (2005)
CHARISMA (2006)
CURRENT-OASIS 7 (2010)
Størst risiko – størst gevinst
7
02.11.13
Klopidogrel metabolisme
Bonello L et al. JACC 2010;56:919
Efient™
P2Y12 - inhibitorer
(”ADP - reseptorhemmere”)
Brilique™
8
02.11.13
Prasugrel og ticagrelor vs. klopidogrel
•  Mer potente, gir kraftigere platehemming
•  Mindre variabilitet mellom individer
•  Raskere innsettende effekt
•  Sammenlignet med klopidogrel ved ACS
i 2 store kliniske studier (alle får ASA)
•  Prasugrel og ticagrelor ikke testet klinisk
mot hverandre (”head-to-head”)
PCI/stent ved stabil koronarsykdom: Fortsatt
klopidogrel
9
02.11.13
Balance of
Efficacy and Safety
15
138
events
Clopidogrel
12.1
Endpoint (%)
CV Death / MI / Stroke
9.9
10
Prasugrel
5
TIMI Major
NonCABG Bleeds
Prasugrel
180
Days
35
events
2.4 HR 1.32
1.8 (1.03-1.68)
Clopidogrel
P=0.03
0
0 30 60 90
HR 0.81
(0.73-0.90)
P=0.0004
NNT = 46
270
360
450
NNH = 167
10
02.11.13
Cumulative incidence (%)
K-M estimate of time to first primary efficacy
event (composite of CV death, MI or stroke)
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
11.7
Clopidogrel
9.8
Ticagrelor
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003
0
No. at risk
Ticagrelor
9,333
Clopidogrel 9,291
60
120
180
240
300
360
5,161
5,096
4,147
4,047
Days after randomisation
8,628
8,521
8,460
8,362
8,219
8,124
6,743
6,743
K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval
K-M estimated rate (% per year)
Time to major bleeding – primary safety event
15
Ticagrelor
10
Clopidogrel
11.58
11.20
5
HR 1.04 (95% CI 0.95–1.13), p=0.434
0
0
No. at risk
Ticagrelor
9,235
Clopidogrel 9,186
60
120
180
240
300
360
3,783
3,841
3,433
3,479
Days from first IP dose
7,246
7,305
6,826
6,930
6,545
6,670
5,129
5,209
11
02.11.13
Studiekarakteristika
Begge prinsipper hver for seg gunstigere enn klopidogrel ved ACS
TRITON-TIMI 38:
Kjent anatomi, planlagt PCI
Klopidogrel ”naïve”
Metningsdose klopidogrel: 300 mg
PLATO:
”Upstream” ved ACS
Kunne vært gitt klopidogrel
før randomisering
Vel 50% klopidogrel ”naïve”
Snaut 60% klopidogrel 300 mg metningsdose
Sammenfatning
Prasugrel eller ticagrelor mer effektivt
enn klopidogrel ved akutt koronarsyndrom
Noe større risiko for alvorlige blødninger
Anbefales nå i ESC Guidelines som førstevalg
ved ACS (både NSTE-ACS og STEMI), hvis det
ikke er kontraindikasjoner
12
02.11.13
Prasugrel vs. ticagrelor
Indikasjoner
Prasugrel:
I tillegg til ASA ved ACS (NSTE-ASC & STEMI)
hos pasienter som gjennomgår primær eller forsinket PCI
OBS: Tidligere cerebralt insult
Alder > 75 år
Vekt < 60 kg
Ticagrelor:
I tillegg til ASA ved ACS (NSTE-ACS & STEMI)
til pasienter som behandles medikamentelt, med PCI eller
med koronar bypass-kirurgi
Etter trombolyse eller ved behov for antikoagulasjon eller andre
tilstander med høy blødningsrisiko: Klopidogrel førstevalg
Nye antitrombotiske prinsipper
Blodplatehemmere
•  Prasugrel (Efient™)
•  Ticagrelor (Brilique™)
Koagulasjonshemmere
•  Dabigatran (Pradaxa™)
•  Rivaroxaban (Xarelto™)
•  Apixaban (Eliquis™)
13
02.11.13
Warfarin (Marevan™)
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Smalt terapeutisk vindu
Risiko for alvorlige blødning (ca. 3% / år)
Individuelt variabel respons
Lang innfasing
Relativt hyppige kontroller
Svingende nivå
–  Kosthold
–  Medikamentelle interaksjoner
Warfarin
•  Mål på antikoagulant effekt (INR)
•  Rask reversering av effekt mulig
14
02.11.13
New Oral AntiCoagulants (NOACs)
• 
• 
• 
• 
• 
Enkel dosering, fast dose
Bredt terapeutisk vindu
Forutsigbar effekt
Raskt inntredende effekt
Sjeldnere kontroll
NOACs
•  Noen interaksjoner
–  eks.: Verapamil, dronedaron, amiodaron, kinidin
• 
• 
• 
• 
Nøye kontroll ved redusert nyrefunksjon
Generelt ikke anbefalt ved eGFR <30 ml/min
Ikke mål på etterlevelse
Foreløpig ingen antidoter
–  Blødninger, traumer
–  Ø.hj. operasjoner
15
02.11.13
NOACs: Komparatorer
LMWH:
Kirurgisk / medisinsk profylakse mot TE
Initial behandling av TE (DVT / PE)
”Bro” ved start / avbrudd av AK-behandling
Initialbehandling ved akutt koronarsyndrom
Warfarin
Atrieflimmer: Profylakse mot arteriell TE
Langtidsbehandling etter TE
Kunstige hjerteklaffer
V. ventrikkeltrombe etter infarkt
NOACs: Komparatorer
LMWH:
Kirurgisk / medisinsk profylakse mot TE
Initial behandling av TE (DVT / PE)
”Bro” ved start / avbrudd av AK-behandling
Initialbehandling ved akutt koronarsyndrom
Warfarin
Atrieflimmer: Profylakse mot arteriell TE
Langtidsbehandling etter TE
Kunstige hjerteklaffer
V. ventrikkeltrombe etter infarkt
16
02.11.13
NOACs: Sammenlignende studier
Metode:
”Ikke dårligere enn” (”non-inferiority”)
hva angår antitrombotisk effekt
Sikkerhet ved bruk (risiko for alvorlig
blødning)
17
02.11.13
NOACs: Egenskaper
Medikament
Dabigatran
(Pradaxa™)
Apiksaban
(Eliquis™)
Rivaroksaban
(Xarelto™)
Trombin (FIIa)
Faktor Xa
Faktor Xa
Biotilgjengelig
6-7%
50%
80-100%
Maks.konsentr.
1-2 t
3-4 t
2-4 t
Urinutskilling
80%
27%
67%
14-28 t
15-17 t
8-10 t
1-3 d
1-2 d
1-2 d
Hemmer
T/2
AK effekt
Ghanima W et al. Tidsskr Nor Legeforen 2013;133:1940 (mod.)
18
02.11.13
NOACs vs. LMWH
Som tromboseprofylakse etter hofte- eller knekirurgi:
Bedre eller ikke dårligere enn enoxaparin 40 mg/d
Ingen forskjell i forekomst av alvorlige blødninger
NOACs vs. LMWH / warfarin
Behandling av venøs trombo-embolisme:
Bedre eller ikke dårligere enn et regime med
enoxaparin fulgt av warfarin
Mindre residiver under langtidsprofylakse
Ingen forskjell i forekomst av alvorlige blødninger
19
02.11.13
NOACs vs. warfarin (INR 2-3) ved
non-valvulær atrieflimmer
3 store studier:
RE-LY (dabigatran 150 eller 110 mg x 2)
(n = 18.113)
ROCKET-AF (rivaroksaban 20 mg x 1)
(n = 14.264)
ARISTOTLE (apiksaban 5 mg x 2)
(n = 18.201)
NOACs vs. warfarin ved
non-valvulær atrieflimmer
Meta-analyse (Miller CS et al. Am J Cardiol 2012;110:453):
Redusert risiko for slag og systemisk embolisme
RR = 0.78 (95% CI 0.67-0.92)
Redusert mortalitet
RR = 0.88 (95% CI 0.82-0.95)
Ingen forskjell i forekomst av alvorlige blødninger
RR = 0.88 (95% CI 0.71-1.09)
Redusert forekomst av intrakranielle blødninger
RR = 0.49 (95% CI 0.36-0.66)
20
02.11.13
NOACs vs. warfarin ved
non-valvulær atrieflimmer
Ikke gitt ved
Alvorlig nyresvikt (eGFR < 30 – 15 ml/min)
Lett / moderat forhøyede leverprøver
Forventet dårlig etterlevelse av medikasjon
Kreftsykdom
Begrenset erfaring ved høy alder
NOACs vs. warfarin ved
non-valvulær atrieflimmer
Hva med elektrokonvertering?
Forenkler logistikk
Må være sikker på etterlevelse
Tilstrekkelig data foreløpig på dabigatran
21
02.11.13
Eur Heart J 2013;34:2094
NOACS: Kombinasjon med
platehemmer(e)
Erfaringer fra OAC
Atrieflimmer registerdata:
Ca. 35% av pasienter på OAC får også ASA
Risiko for alvorlig blødning økt ca. 50%
på kombinasjon sammenlignet med OAC alene
22
02.11.13
NOACS: Kombinasjon med
platehemmer(e)
RE-LY:
Kombinert med platehemmer (vesentlig ASA)
hos 38% ”noen gang” under studien
DAPT: 4.5%
Økt risiko for alvorlige blødninger, men færre under
dabigatran enn warfarin i disse subgrupper
ARISTOTLE:
Behov for ASA> 165 mg/d eller DAPT var
eksklusjonsgrunn. Ca. 30% ASA baseline
ROCKET AF:
Ca. 35% ASA ”noen gang” under studien
Langtids kombinasjon med ASA er trolig trygt (Obs. indikasjon!)
Begrenset erfaring med DAPT (ASA + klopidogrel)
Svært lite erfaring med nye platehemmere (prasugrel eller ticagrelor)
High risk: Score ≥3
23
02.11.13
NOACS: Måling av antikoagulant effekt
Ingen rutinekontroller
Sjekk siste tablettinntak og nyrefunksjon
INR og / eller APTT kan påvirkes, men viser ikke
lineær sammenheng med serumkonsentrasjoner
Spesifikke målinger av antikoagulant effekt
foreløpig ikke tilgjengelig i rutine
Dabigatran: Måling av antikoagulant effekt
INR
APTT
Plasmakonsentrasjon
Forhøyet
Forlenget
Høy konsentrasjon
Normal
Forlenget
Sannsynlig terapeutisk
Normal
Normal
Ingen eller lav konsentrasjon
OBS: Tid etter siste tablettinntak!
24
02.11.13
NOACs: Planlagte kirurgiske inngrep
Vurder blødningsrisiko ved inngrepet (lav / høy)
opp mot nyrefunksjon
Normal nyrefunksjon / lav blødningsrisiko:
Siste inntak NOAC ≥ 24 timer før inngrep
Høy blødningsrisiko: ≥ 48 timer
Redusert nyrefunksjon: 3 – 4 døgn seponering
Re-start: 8 – 72 timer etter, avh. av type inngrep
NOACs: Reversering av effekt
Pågående alvorlig blødning, ø.hj. operasjon
Foreløpig ikke antidoter
Seponer medikament, lokal hemostase,
vurder transfusjonsbehov
Dabigatran overdose: Kull, evt. dialyse kan vurderes
innen 2 t
Lite dokumentert, men anbefalt vurdert:
Protrombinkomplekskonsentrat (PCC): 30-50 E/kg
(Confidex™, Octaplex™, Prothromplex™)
Aktivert PCC: 50-80 E/kg (Feiba™)
Rekombinant faktor VIIa: 90µg/kg (NovoSeven™)
25
02.11.13
NOACs: Oppsummering
Godt dokumenterte alternativer:
- Postoperativt etter hofte- knekirurgi
- Behandling og langtidsprofylakse ved
DVT / LE
- Profylaktisk mot systemisk embolisme
ved ikke-valvulær atrieflimmer
•  Vurder nøye indikasjon og kontraindikasjoner for
bruk av det enkelte preparat
•  Vurder etterlevelse (”compliance”)
•  Fast kontrollopplegg
•  Obs: Interkurrente sykdommer / nye medikamenter
•  Rapporter uønskede hendelser!
26