Transcript Doping - Stamina

Antidoping Norge
Doping
Antidoping Norge
Dopinglisten 2014, utøverinformasjon,
medisinsk fritak
NIMI - Idrettsmedisinsk grunnkurs, trinn 1
22.september 2014
Ullevål stadion
Overlege dr.med.
Per Wiik Johansen
Avdeling for farmakologi
Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
Medisinsk sjef ADN
Antidoping Norge
Antidoping Norge
DOPINGHISTORIE
DOPINGHISTORIE
Europa 1800 ⇒
• 1904 - St. Louis
Olympiske leker
Amerikanske maratonløpere – brukte drikke tilsatt stryknin og brandy
underveis
• Syklister - ”mirakeldrikker” (eter, koffein, sukker, etanol o.a.)
• Frankrike - ”vin Mariani”
(rødvin + kokaekstrakt) – ”vin for atleter”
• Boksere - ”knock-out-drops” (konjakk, stryknin og kokain)
• Hestesport - ”antidoping”
Antidoping Norge
(blandet sovemedisin i drikkevannet til
konkurrentenes hester)
• 1908 - London
Italiensk maratonløper - ”rekk meg konjakken”
• 1952 - Oslo
Amerikanske skøyteløpere - amfetamin inj. Ny betydning av ”speed scater”
• 1960 - Roma
Danske syklist døde - drakk glukose tilsatt amfetamin underveis. Amerikansk
hekkeløper døde - kokain
Antidoping Norge
...øyeblikk…… i dopinghistorien
(Met)amfetamin
AAS (stanozolol)
1967
EPO (NESP/darbepoetin)
1988
2002
1
Antidoping Norge
Norske saker i den senere tid…
Antidoping Norge
Systemkritikk av antidopingarbeidet
• ”Tysse-saken”
• Manglende
– ressurser
– kompetanse
– vilje
• ”Kjærgaard-saken”
• til å ta tak i jukset i
idretten
• ”Vukicevic-saken”
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Tidsepoker innen doping
Dopingmidler påvirker
Kroppsfremmede substanser
Utholdenhet
– Stimulerende midler (efedrin, amfetamin) 1960-tallet
– Anabole steroider (AAS) 1970-tallet
• Eksistert lenger (1950-tallet), men bekymringene for virkningene kom
for fullt på 1970-tallet
– Bloddoping 1980-tallet
Kroppsegne substanser
–
–
–
–
Testosteron 1980-tallet
Veksthormon 1990-tallet
Erytropoietin (EPO) 1990-tallet
Gendoping ? 2000 >
Antidoping Norge
Gendoping - myostatin
– Stimulantia
– Erytropoietiner (EPO) –
mange varianter
Gendoping
Styrke/muskelmasse
–
–
–
–
–
–
Androgene/anabole steroider (AAS)
Veksthormon
Vekstfaktorer (IGF-1, MGFs)
Insulin
SARM’er
“Myostatin-manipulering”
Antidoping Norge
Kosttilskudd og forurensing
• Maughans rules of dietary
supplements:
-Mutasjon i myostatin
– Hvis det virker er det sannsynligvis
forbudt
- Follistatin er den
normale hemmer
av myostatin
- sette inn et gen
som uttrykker
follistatin
Ronald Maughan
Professor
IOC Sport Nutrition group
– Hvis det ikke er forbudt virker det
sannsynligvis ikke
– Hvis det lyder for godt til å være sant
så er det sannsynligvis det
2
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Definisjon - doping
Der hvor det forekommer ett eller flere brudd på antidopingregelverket forklart under straffebestemmelsene i WADC.
Terapi (”” therapy”” )
-
bringe tilbake til normalsituasjonen (lovlig)
-
øke prestasjonsnivået (”enhancement”) - gi fordeler utover normalsituasjonen
(ulovlig)
All behandling må
å vurderes ut fra om det kan ø ke prestasjonsnivå
ået eller ikke!
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Dopinglisten
Hva er doping ?
•
•
•
•
•
– kriterier for stoffer og metoder
Tilstedeværelse av forbudt stoff i dopingprøve
Bruk av stoffer og metoder på dopinglisten
Unnlate å møte til kontroll
Bryte krav til utøverinformasjon/tilgjengelighet
Forfalske, forbytte eller ødelegge en dopingprøve
•
Minst to av følgende kriterier skal være tilstede for å inkludere et stoff eller
metode på dopinglisten
– Stoffer eller metoder som har potensial til prestasjonsforbedring
– Helserisiko for utø
ø ver
– Brudd på
å idrettens anseelse
• Besitte stoff eller metode forbudt på dopinglisten
• Tilvirke, innføre, utføre, selge etc. stoff eller metode på dopinglisten
• Forskrive eller gi et forbudt stoff eller metode
NIFs lov kapittel 12 – 1.juni 2004
•
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Dopinglisten 2014
I. OOC (”totalforbudt”)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
S0. Stoffer i eksperimentell/utprøvende fase
S1. Anabole stoffer
S2. Peptidhormoner, vekstfaktorer og
relaterte substanser
S3. Beta-2 agonister
S4. Hormon- og metabolske modulatorer
S5. Diuretika og andre
maskeringsmidler
M1. Forbedring av oksygenopptak
M2. Kjemisk og fysisk manipulasjon
M3. Gendoping
Stoffer og metoders mulighet for å maskere forbudte stoffer og metoder
skal også vurderes.
Dopinglisten favner også….
II. IC (forbudt i
konkurranse”)
•
•
•
•
S6.
S7.
S8.
S9.
Stimulerende midler
Narkotiske stoffer
Cannabinoider (cannabis)
Glukokortikoider
• Stoffer forbudt innen
enkelte idretter:
– P1 Alkohol
– P2 Betablokkere
• I tillegg til de stoffer som er nevnt som eksempler i dopinglista er
også stoffer med ”liknende kjemisk struktur eller liknende
biologisk effekt” anført under noen av gruppene på dopinglista
• utvider dopinglista slik at f.eks stoffer kjøpt i utlandet,
naturpreparater og kosttilskudd kan rammes av
dopingreglementet
• dette rammer også nyutviklede preparater (”designerdopingmidler” etc) innen de forbudte klasser
3
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Dopinglisten
De ”viktigste” dopingmidlene/-metodene
Bloddoping:
• Dopinglisten
– Stoffer og metoder forbudt i
organisert idrett
– www.wada-ama.org
(”gullstandard”)
-
Dopingmidler med en effekt på
muskehypertrofi:
-
• Norsk oversettelse av WADA’’ s
liste (www.antidoping.no)
Antidoping Norge
EPO
Autologe (eget blod) / homologe (fremmed blod) blodtransfusjoner
Anabole steroider
Veksthormon
Insulin
Stimulerende midler:
-
(Pseudo)efedrin
-
Methylhexanamine
Antidoping Norge
Metylheksanamin
•
•
•
Sentralstimulerende middel (regnes som
legemiddel i Norge – lm-lovgivningen gjelder)
Solgt som slimhinneavsvellende middel til tidlig
på 1970-tallet
Har nå dukket opp igjen i en rekke kosttilskudd
(bl.a. Jack3d, Oxyelite Pro, BSN Endoburn NT, 1.M.R Powder,
Hemo Rage Black), ofte som en erstatning for efedrin
•
På WADA’s liste siden 2009
•
Mange positive dopingprøver både i Norge og
internasjonalt
I Norge – brorparten av sakene skyldes ”preworkout”-middelet Jack3d (bildet)
Navneforvirring – ”kjært barn har mange navn”
(dimetylpentylamin, pentylamin, 1,3-dimetyl-amyl-amin (DMAA),
geranamin og geranium) – aktsomhet!!!
•
•
Metylheksanamin
• Kjemisk nært beslektet med både amfetamin og efedrin
• Effekter/bivirkninger
–
–
–
–
redusere tretthetsfølelsen
føre til nedsatt vurderingsevne og øke risikoen for å ta sjanser
påvirker fettforbrenningen (lipolytisk effekt)
i større doser - endringer i blodtrykk, økt kroppstemperatur
(hyperpyrexi), økt risiko for uregelmessig hjerteaksjon (hjertearytmier)
og plutselig død i forbindelse med utmattende fysisk aktivitet
• Risiko for og grad av bivirkninger vil være avhengig av flere faktorer
– anvendt dose av stoffet
– brukshyppighet
– varighet av bruk
– klinisk sårbarhet (f.eks. skjult hjertesykdom o.a.)
•
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Forbudte stoffer
• ”Straffelovens dopingliste” § 162b
- testosteron, anabole steroider, veksthormon og i noen
grad sentralstimulerende midler som berører
narkotikamidlene
- stort misbruks- og spredningspotensial
- helseskadelige effekter
Idrettens dopingliste
– mer omfattende enn straffelovens dopingliste
– se: www.antidoping.no/www.wada-ama.org
Dopinglisten
• Dopinglisten
– Stoffer og metoder forbudt i organisert
idrett
– www.wada-ama.org (”gullstandard”)
– www.antidoping.no (norsk oversettelse)
• Legemiddellisten
– Alfabetisk oversikt over alle legemidler
som selges i Norge og som inneholder
stoffer forbudt i henhold til dopinglisten
Denne ble fjernet i 2013!
4
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Samarbeid med Felleskatalogen
• ADN har samarbeidet med FK om synliggjøring av preparater som
står på Dopinglista i FK-teksten
• ”Trafikklysangivelse”
– rødt – forbudt iht dopinglista
– gult – preparater det er heftet spesielle regler ved
• betablokkere
• beta2-agonister etc
– grønt – legalt
• Linker til ADN’s web-sider/info-tekster
• Søkefunksjonen på ADN’s web bruker FK’s database
– virkestoffnavn og preparatnavn
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Nytt legemiddelsøk i samarbeid med FK
Antidoping Norge
Nytt legemiddelsøk i samarbeid med FK
Antidoping Norge
Nytt legemiddelsøk i samarbeid med FK
5
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Overvåkingslisten 2014
(”Monitoring program”)
• Omfatter stoffer og metoder som ikke er på dopinglisten
– Stimulantia: bupropion, fenylefrin, fenylpropanolamin, koffein, nikotin,
pipradol, pseudoefedrin (< 150 micrgr/ml), synefrin
– Narkotiske stoffer: hydrokon, mitragynin, morfin/kodein-ratio, tapentadol,
tramadol
– Glukokortikoider: kun utenom konkurranse
• Oppfølging av stoffer og metoder for å påvise mulig trender og
eventuelle misbruk (for eksempel pseudoefedrin – reintroduseres på
listen fra 2010)
Bruk av legemidler….?
• Hver gang du skal bruke et legemiddel
i enhver form (piller, injeksjoner, miksturer, salver)
• Sjekk dopinglisten: www.wada-ama.org;
www.antidoping.no
• Legemidler kjøpt i utlandet kan inneholde stoffer som står på
dopinglisten uten at du vet det
– fremdeles på overvåkingslisten ved verdier < 150 micrgr/ml
• Krav til laboratoriene om anonymiserte analyser
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Det er alltid utøvers ansvar
2014
Antidoping Norge
Dopinglisten 2014
•
S0. Stoffer i eksperimentell/utprøvende fase
Skal favne misbruk av stoffer i prestasjonsfremmende øyemed som
ikke inngår i noen av de andre gruppene (S1-S9) og som ikke
er godkjent for markedsføring og salg av legemiddelmyndigheter i noe land
Dette vil i praksis inkludere stoffer i en preklinisk eller klinisk
utprøvingsfase som ledd i utvikling av nye legemidler, eller
stoffer i utprøvinger som avbrytes, ”designer drugs” og
substanser godkjent kun til veterinærmedisinsk bruk
Antidoping Norge
Dopinglisten 2014
S1. Anabole stoffer
– Eksogene (kroppsfremmede):
• kan ikke produseres i kroppen naturlig/positiv prøve ved påvisning!
• nye stoffer legges til lista nærmest årlig
– Endogene (kroppsegne):
• kan produseres i kroppen naturlig
• alle endogene steroider samt deres omdannelsesprodukter og isomere former
regnes nå som kjente, og disse er nå angitt i en lukket liste
• T/E-ratio > 4:1 (oppfølging hvis positiv prøve (endokrinologisk vurdering) – med 3
uanmeldte prøver ila 3 måneder)
• Blodprofiler kommer (hematologiske, endokrine/hormonelle profiler)
– Andre
Disse stoffene vil være forbudt både i og utenfor konkurranse.
• clenbuterol, tibolon, zeranol, zilpaterol, SARM’er (selektive androgen reseptor
modulatorer)
6
Antidoping Norge
Strukturformler for
SARMs
Antidoping Norge
SARM’er (= Selektive Androgen
Reseptor Modulatorer) – S1
•
Ostarine:
-økt muskelmasse
-økt prestasjonsevne
-påvirker i mindre grad PSA,
talgproduksjon i hud og
hypofyse (LH)
– dette er ikke klassiske anabole steroider (AAS), men de kan likevel binde seg til
androgenreseptorer og utøve anabole egenskaper
– full effekt i ”anabole målorganer” som muskler og ben, men kun delvis/redusert effekt i
”androgene vev” som prostata og sædblærer, talgkjertler (+ hypofyse) etc
• god ønsket effekt
• redusert bivirkningspotensial
OH
– disse stoffene gir en renere/mer selektiv anabol effekt og er tenkt brukt som
medikamenter i pasientbehandling
andarine
ostarine
Clenbuterol (”Contador-stoffet”) – S1
• Beta2-agonist med betydelig anabole og sentralstimulerende
egenskaper
–
–
–
–
klassifisert i dopinglisten som anabolt stoff
brukt mye på 1990-tallet – sprintere etc
styrkeløft og bodybuildermiljø
hos kvinner fremfor AAS
• Dopingdoser – obs kardiale effekter
– vekst av hjertet
– hjerterytmeforstyrrelser
– rastløshet, insomni, tremor, hjertebank etc
• Astmabehandling hos mennesker og dyr
– registrert i en del europeiske land
• Tidligere brukt for å få kalver til å vokse raskere
– mulig med overføring via inntak av kjøtt hos behandlede dyr
Antidoping Norge
O
Tetrahydrogestrinone (THG)
– stort potensial for misbruk som dopingmidler
Antidoping Norge
3. andarine
4. ostarine
Generell kjemisk formel for SARM’er
av aryl-propionamid typen
ny type anabole stoffer på markedet i løpet av noen år (er nå i kliniske
utprøvinger)
Antidoping Norge
Dopinglisten 2014
S2. Peptidhormoner, vekstfaktorer og relaterte substanser
1. Erythropoiesestimulerende agens (EPO, dEPO, CERA, peginesatide
(hematide), HIF-stabilisatorer og aktivatorer (xenon, argon)) – stimulerer
produksjon av røde blodceller!
2. Gonadotropiner (hCG, LH) og deres frigjørende faktorer - forbudt kun for
menn
3. Kortikotropiner og deres frigjørende faktorer
4. Veksthormon og dets frigjørende faktorer, og insulinlignende vekstfaktor-1
(IGF-1)
I tillegg er følgende vekstfaktorer forbudt: MGF, PDGF, FGF, VEGF, HGF,
samt andre vekstfaktorer som påvirker syntese/nedbryting av
muskler/sener/ligamenter, karnydannelse, energiforbruk, regenerativ
kapasitet, endring (”switching”) av fibertype i muskler)
- og andre stoffer med liknende kjemisk struktur eller biologisk(e)
effekt(er)
Antidoping Norge
Blodtransfusjoner
• Autolog transfusjon (eget blod) –
– Fordeler
- ingen smittefare
- ingen fare for transfusjonsreaksjoner (skadelige immunreaksjoner)
- ingen påvisningsmetode – ”kommer unna med juks”
- Ulemper
- tap av treningseffekt
- Ikke-autolog transfusjon (homolog/heterolog)
- Fordeler
- ikke tap av treningseffekt
- Ulemper
- smittefare
- transfusjonsreaksjoner
- tilgjengelig dopingtest (stor sjanse for å bli tatt)
7
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Erytropoietin (EPO):
Erytropoietin (EPO):
• 1977 – isolert fra human urin for første gang
• 1985 – klonet EPO-genet (krom.7)/laget en transfektert
cellelinje
• 1988 – tilgjengelig som farmasøytisk preparat
Et naturlig forekommende
glykoproteinhormon (nyrene)
Stimulerer produksjonen av
røde blodceller (= erytropoiese)
Utskillelsen øker ved lav O2-
B
• Terapeutisk bruk:
metning i blodet
Økt aerob kapasitet
EPO er et glykoprotein – det
B. Saltin
består av 40 % sukker
Antidoping Norge
– Behandling av symptomgivende anemi ved ulike tilstander hos:
• pasienter med kronisk nyresvikt
• cancerpasienter
• HIV/AIDS-pasienter/andre alvorlige infeksjoner
• premature barn – forebygge anemi
• etc
Antidoping Norge
EPO
Struktur av EPO
• Ca. 90% (90+) av EPO produseres i nyrebarken – fra
peritubulære celler (dvs celler som ligger i nær
tilslutning til nyretubuli) – hovedreguleringen skjer her!
- 165 aminosyrer / MW 30-34 kDa
- 4 KH-sidekjeder (”sukker”)
- KH-delen utgjør ca.40% av MW
(tungt glykosylert)
- glykosyleringsmønster – spesifikt
art, celletype og peptid/protein
- gir opphav til isoformer/profil
– EPO reguleres ved grad av oksygenering av nyrebarken
– hypoksi induserer HIF 1-α aktivering (hypoksi-induserbar faktor)
og derved økt avlesning av gener for EPO og VEGF
• Opptil 10% fra lever (mer i fosterlivet)
• Enkelte celler kan også bidra noe, men små mengder –
makrofager og astrocytter (polycytemi ved visse
astrocytomer)
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Effekt av EPO på hemoglobinnivået
Erytropoietin: bivirkninger
• Lokale hudreaksjoner ved innstikkstedet
• Akutte, influensaliknende symptomer
– muskel-/leddsmerte, feber, utslett, hodepine
• Blodpropp (trombose) – ved for hurtig/kraftig økning av
hct
– hard fysisk aktivitet/dehydrering
– hjerneslag, hjerteinfarkt etc, død
• Blodtrykksøkning, kramper
Hemoglobin levels after 30 days of treatment with EPO (1-30) and post
treatment (P1-P30) – 5000 U 3 ganger ukentlig
• ”Pure red cell aplasi” (PRCA) – antistoffdannelse mot
EPO
Birkeland et al., Med Sci Sports Exerc (2000), 32, 1238
8
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Deteksjonsvindu versus virkningstid
Rekombinant EPO (rEPO):
Deteksjonsvindu: den tiden et stoff kan påvises i blod eller urin
Stor farmasøytisk industri
Benyttes til behandling av anemi (nyresykdom, kreft)
Virkningstid: den tiden et stoff har en fysiologisk effekt
Nye generasjoner EPO – forbedret behandling
Misbrukes pga stor prestasjonsfremmende effekt (utholdenhetsidrett)
EPO: Stor forskjell på deteksjonsvindu og virkningstid:
Deteksjonsvindu:
- rEPO: 1-3 dager
- NESP: 3-5 dager
- CERA: 1-2 uker
Virkningstid: 1-2 mnd!
Antidoping Norge
Generasjon
EPO-analog
• Siste par tiår –
På markedet
1
3x /uke
1987
2008 (Dynepo)
2
Darbepoetin alfa
(NESP)
1x /uke
2001
3
CERA
(Continues erythropoietin receptor activator)
1x /måned
2008
Antidoping Norge
EPO
Hyppighet
Epoetin alfa, -beta, -delta
(Eprex, NeoRecormon, Dynepo)
CERA
(Continuous Erythropoietin Receptor Activator)
Struktur
PEG
Halveringstid
– Fått EPO-produkter med lenger halveringstid ved å modifisere
selve EPO-molekylet:
• endret aminosyresekvens – Aranesp (darbepoetin/dEPO)
– økt glykosyleringsgrad
• PEGylering (Mircera/CERA)
Fra Mircerawebsiden til Roche, Norway
• lage enklere molekyler der strukturen (aminosyresekvensen) er en
annen i i EPO, og har lavere MW, men koblet til store molekyler
(PEG) – peginesatide
Lavere affinitet for EPO-
• koble til antistoffer – store molekyler med lang halveringstid, men
lavere affinitet til EPOR
Lengre halveringstid
Antidoping Norge
Mulige maskeringsmidler for EPO-bruk –
hindrer påvisning
• Fortynnede uriner
• Tilsette proteaseaktivitet til urinprøven
– protease (enzym som bryter ned proteiner/peptider)
– vaskemiddel
– ananas juice
Signalene forsvinner når urin inkuberes ved 37 °C i 2 timer og deretter
lagres ved 20 °C i 48 timer
reseptoren
Merk: rEPO og CERA må injiseres
Antidoping Norge
Edelgassen xenon
• Xenon (Xe) er en av edelgassene i det periodiske
system
• svært lite reaktiv (dvs lite reaksjonsvillig) overfor andre
stoffer, og danner derfor bare et svært begrenset antall
forbindelser ved kjemiske reaksjoner med andre
substanser
• finnes i svært små mengder i atmosfæren, 0,0000087%
• det fremkom under vinter-OL i Sochi opplysninger om at
inhalering av edelgassen xenon kan ha gitt russiske
utholdenhetsutøvere fordeler over flere år, og dette ble
en stor sak i media under og etter Sochi-OL.
9
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Xenongass
• Medisinsk bruk
– xenon brukes medisinsk bl.a. som et anestesimiddel (vist i 1946
og brukt på mennesker allerede i 1951)
– også vist å ha en nervebeskyttende effekt i visse situasjoner
(ved behandling av nerveskader hos nyfødte barn)
– også andre organbeskyttende effekter av xenon er beskrevet,
bl.a. en beskyttende effekt på hjerte og nyrer under og etter
kirurgi
– inntak/inhalasjon av xenon kan således gi alvorlige bivirkninger
(koma/respirasjonsdepresjon/død)
Antidoping Norge
Xenongass
• Det er vist at inhalasjon av xenon i dyreforsøk har gitt økte nivåer av
erytropoietin (EPO), nærmere en dobling av verdien
• Det er foreløpig lite kjent om denne effekten er tilsvarende i
mennesker, men gitt at den er det, så kan man ikke se bort fra
prestasjonsfremmende effekter på bakgrunn av slik bruk
• Virkningsmekanismen til disse gassene for å øke EPO-nivåene
synes å være aktivering av hypoksi-induserbar faktor 1-alfa
(HIF1-alfa) – lav konsentrasjon normalt
– dette er en faktor som normalt aktiveres under oksygenmangel (f. eks.
ved opphold på store høyder etc), og virker ved å stimulere til økt
produksjon av EPO fra nyrene
– økte EPO-nivåer øker i sin tur produksjonen av røde blodlegemer fra
benmargen, og fører til økt oksygentransportkapasitet, og derved økt
aerob kapasitet, som gir fordeler i utholdenhetsidretter.
Antidoping Norge
Xenongass
• Det er også hevdet at slik innånding kan også gi en økt
produksjon av det mannlige kjønnshormonet testosteron
• Effektene av xenon i mennesker må utredes nærmere
med tanke på effekter som dopingmiddel, slik at den
vitenskapelige dokumentasjonen på dette feltet blir
bedre
• Også sikkerheten rundt bruk må kartlegges nærmere
Antidoping Norge
Xenongass
• Betydning for dopinglisten
– på denne bakgrunn kommer det nå et tillegg til dopinglisten for
2014 som innebærer at edelgassene Ar og Xe implementeres på
WADAs dopingliste og spesifiseres under dopinggruppe S.2.1,
og gjøres gjeldende fra 1. september 2014
– Antidoping Norge vil implementere denne endringen på den
norske utgaven av dopinglisten (www.antidoping.no) slik at den
er på plass innen 1. september i år.
Antidoping Norge
Xenongass
Measuring xenon in human plasma and blood by gas
chromatography/mass spectrometry
Peginesatide (”Hematide”)
- lite, dimert peptid koblet til PEG – struktur ikke relatert til EPO
- krever ikke rekombinant DNA-teknologi i produksjonsprosessen
- noe rimligere (?)
10
Antidoping Norge
Peginesatide (”Hematide”)
• Indikasjon – kronisk nyresviktpasienter som får dialyse
• Lang halveringstid (koblet til PEG) og kan doseres en gang
månedlig – halveringstid et sted mellom Aranesp/darbepoetin og
Mircera/CERA
• Bindes spesifikt til EPOR
• Noe mindre affinitet til EPOR enn 1. og 2. generasjonspreparater,
men tilsvarende effekt som andre ESA på Hb
• PEGylering – redusert filtrasjon i nyrene og redusert proteolyse
(sterisk hindring av PEG) – økt t1/2
• PEGylering – mindre immunogenisitet og derved redusert abdannelse (”sterisk hindring”)
– ikke EPO-sekvens, mindre/ingen kryssreaksjon med EPO
– mindre sjanse for Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
– evt brukes når andre EPO-preparater svikter pga ab-dannelse??
Antidoping Norge
Peginesatide (”Hematide”)
• Analyse av peginesatide er satt opp
– ELISA-teknikk
– SDS-PAGE/Western blotting
Antidoping Norge
Peginesatide (”Hematide”)
• Bivirkninger
– har vært sett alvorlige bivirkninger – noe mer enn for
andre ESA – urovekkende….
– hjerte/kar – ustabil angina, hjertearytmier, død
– alvorlige/livstruende hypersensitivitetsreaksjoner
(anafylaksi)
• innen 30 minutter etter første dose
• ikke sett dette ved videre dosering
• uvisst hvilke konsekvenser dette får for preparatet
og videre markedsføring
• brukt på dialysepasienter – sårbar pasientgruppe
Antidoping Norge
EPO-Fc (fusjonsprotein)
• Et litt annet konsept for å øke halveringstiden til EPO i
serum
– rekombinant humant EPO fusjoneres til Fc-delen av et antistoff
(IgG)
• Deteksjonsnivå – 0,5 ng/ml
EPO
EPO
• Vindu – kan spores flere dager etter dosering
Antidoping Norge
EPO-Fc (fusjonsprotein)
Antidoping Norge
EPO-Fc (fusjonsprotein)
• Neonatal Fc-reseptor (FcRn) har blitt undersøkt noen år
som et farmasøytisk legemiddelmål/-target
• Kliniske studier har vist at fusjonsproteiner av EPO og
Fc-delen av IgG kan transporteres via FcRn over
luftveisepitelet og over i blodbanen etter administrering til
lungene (inhalasjone etc)
• Dette vil kunne være en fremtidig legemiddelformulering
av EPO og kanskje andre peptider
Structure of N-terminally linked rhEPO with the Fc part of a human IgG molecule
• Det er allerede laget analysemetoder for dette
11
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Småmolekylære, ikke-peptiderge
EPOR agonister
• Småmolekylære stoffer, som ikke er peptider/proteiner,
er laget som kan bindes seg til EPOR og gi økt Hb-nivå
• Stoffene kan tas peroralt – stor fordel
• Ikke så effektive som EPO – kanskje kan man styre
effekten på Hb bedre
• Kanskje mindre bivirkninger – får ikke den sterke
stimuleringen av benmargen som EPO har (partielel
effekt)
Antidoping Norge
S2. Foreslått for 2015-lista
• EPO-reseptor agonister
– 1.1 EPO, darbepoetin (dEPO), metoksypolyetylenglykol-epoetin
beta (CERA), EPO-mimetiske peptider (EMP), f. eks.
peginesatide ”Hematide”), CNTO 530, EPO-Fc
– 1.2 non-erytropoietin EPO-reseptor agonister (f. eks. asialoEPO, karbamert EPO, ARA-290)
– 2 Hypoksi-induserbar faktor (HIF)-stabilisatorer (f. eks. FG-4592,
kobolt) og aktivatorer (f. eks. xenon, argon)
Antidoping Norge
Dopinglisten 2014
Dopinglisten 2014
S3. Beta-2 agonister
S4. Hormonantagonister og modulatorer – inndelt i 5 subgrupper:
1. aromataseinhibitorer
– Alle beta-2 agonister er forbudt både i og utenfor konkurranse,
2. SERMs (raloxifen, tamoxifen, toremifen)
UNNTATT salbutamol (maks dose 1600 micrgr/24 timer), formoterol
(maks dose 54 micrgr/24 timer) og salmeterol til inhalasjon iht anbefalte
terapiretningslinjer
3. andre antiøstrogene stoffer (bl.a. klomifen)
4. stoffer som påvirker myostatinfunksjon(er); inkluderer, men er
ikke begrenset til myostatinhemmere
obs grenseverdi i urin for salbutamol på 1000 ng/ml og for formoterol 40
ng/ml - overstiges denne kreves en kontrollert farmakokinetisk studie
for å vise at resultatet var en konsekvens av terapeutisk bruk
• det kan være genetiske varianter som omsetter stoffet dårligere, eller
har en dårligere effekt av stoffet og derfor må ta større doser (dette
kan avdekkes i en slik studie)
5. metabolske modulatorer
- insulin(er) – inkludert insulinanaloger
- PPARδ agonister; AICAR – stoffer som påvirker stoffskiftet i
celler
–
Antidoping Norge
stoffene er forbudt både hos kvinner og menn
Antidoping Norge
AICAR - effekter
• AICAR – en AMP-aktivert PK (AMPK) aktivator; 5-amino-4
imidazolkarboksyamid ribonukleosid/ Acadesin (i fase II studier
for behandling av metabolske forstyrrelser, overvekt og
relaterte sykdommer)
• Stimulere oksidative prosesser i myofibriller i SM (økt
fettforbruk), økt produksjon av mitokondrier/-enzymer, økte
nivåer av GLUT4 og gir økte glykogennivåer
– øker utholdenheten i betydelig grad hos laboratoriedyr (mus/rotter)
etter peroral administrering ved å aktivere AMPK-signalveien –
44% økning av utholdenheten under løping etter 4 ukers
behandling
AICAR – forekomst og forbud
• Finnes normalt i kroppen (endogen substans) som et
biprodukt ved purinbiosyntesen
• Forbudt substans under gendopingseksjonen i
dopinglista
• Brukes allerede på dopingarenaen – utstrakt spredning
av forskningsmateriale – småskala syntese og
opprensing av stoffet – foregår ved ”underground labs”
– kvalitetsstandarder og helserisiko???
12
Antidoping Norge
Antidoping Norge
AICAR – ribosid og ribotid
AICAR – omdannelse og analysering
•
Tas opp i celler ved å omdannes fra AICAR-ribosid til AICAR-ribotid
(fosforyleringsreaksjon) – dette skjer også i stor utstrekning i RBC
– degraderes så videre til urinsyre
Antidoping Norge
•
AICAR-ribotid (i motsetning til ribosidet) er stabilt i ca. 10 dager, og det
arbeides nå med en analysemtode for ribotidet for å få et betydelig lenger
deteksjonsvindu – potensiell langtidsmarkør!
•
Må kartlegge utskillelsesmønster hos friske frivillige, slik at det kan settes
en terskel for hva som er normalt og hva som er suspekt på doping
•
Obs. sykdom kan påvirke utskillelsen (B12 og folsyremangler kan gi økt
utskillelse pga forstyrrelse i AICAR-transformylase – obs også ved
leukemier og HGPRT-mangel)
Antidoping Norge
Dopinglisten 2014
Dopinglisten 2014
S5. Diuretika og andre maskeringsmidler
S6. Stimulerende midler
– eksempler på maskeringsmidler:
• diuretika (”vanndrivende midler”)
• probenecid
• desmopressin
• plasma volum ekspandere
– intravenøs bruk av:
» albumin
» dekstran
» hydroksyetylstivelse
» mannitol
– glycerol (også peroral bruk (inntatt gjennom munnen))
Antidoping Norge
Dopinglisten 2014
• Spesifiserte stoffer
– inngår ofte i legemidler
• større muligheter for ufrivillig inntak
– kan gi redusert sanksjon, avhengig av omstendighetene (større grad
av fleksibilitet/differensiering mhp sanksjonstiltak)
• Ikke-spesifiserte stoffer
– i større grad rene dopingmidler
– ingen muligheter for redusert sanksjon
• Flere stoffer med grenseverdier i urin (micrgr/ml)
– Katin (5), efedrin (10), metylefedrin (10), pseudoefedrin (150)
Antidoping Norge
Dopinglisten 2014
S6. Stimulerende midler
– stor gruppe som inkluderer mange belastede stoffer (amfetamin, kokain,
ecstasy etc)
– imidazolderivater (nesedråper) – ikke forbudt!
– nye stoffer legges til lista nærmest årlig
– inndelt i ikke-spesifiserte (gruppe a) og spesifiserte (gruppe b) stoffer på basis
av:
• potensial for prestasjonsøkning
• helserisiko
• legal tilgjengelighet/bruk i medisinske produkter/sannsynlighet for bruk i
ikke-doping øyemed
• historikk/potensial for misbruk i idretten
• ulovlig bruk/misbruk/potensial for avhengighet
• sannsynligheten for å få det godkjent ved fritakssøknad
S7. Narkotiske stoffer
– lukket liste på 11 ulike stoffer
S8. Cannabinoider
– cannabis/hasjisj/marihuana
– klargjort at syntetiske cannabinnoider dekkes av
dette punktet (cannabimimetika)
• ”Spice”-varianter – JWH 018, 073, HU-210
– økt fleksibilitet når det gjelder straff/sanksjoner
13
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Dopinglisten 2014
Dopinglisten 2014
S9. Glukokortikoider
Stor og sammensatt stoffgruppe som inngår i mange ulike
preparater til bruk ved mange ulike indikasjoner
• P1/P2 – stoffer forbudt innenfor enkelte idretter
Alle glukokortikoider er forbudt når de administreres oralt, iv,
im eller rektalt – krever TUE
– P1 – alkohol
• harmonisering av blodalkoholverdier for alle affiserte idretter
på 0,1 gr/L (0,1 0/00)
OBS! Glukokortikoider til i.m. bruk i behandlingen av
allergiplager krever søknad (Kenacort-T f. eks.) – krav om at
konvensjonell behandling skal være forsøkt uten effekt eller med
mangelfull effekt – allergitest (innenfor siste 2 år)
– P2 – betablokkere
• Obs. skyting/presisjonsidretter (svært strengt ift fritak)
– egne nasjonale regler for deltagelse i konkurranser
Preparater til lokal bruk (intraartikulært, peritendinøst,
intradermalt, epiduralt, inhalasjon etc) og topikal (på hud,
slimhinner, i nesen/øynene etc) er IKKE forbudt
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Dopinglisten 2014
Forbudte metoder
–
M1 - Forbedring av oksygenopptak – følgende er forbudt:
• bloddoping, inkl bruk av autologt, homologt eller heterologt blod, eller RBC av enhver
opprinnelse, samt på annen måte kunstig øke opptak, transport eller levering av
oksygen, samt enhver form av intravaskulær manipulering av blod og
blodkomponenter ved fysiske og kjemiske metoder. Oksygen til inhalasjon er ikke
forbudt.
–
M2 - Kjemisk og fysisk manipulering – følgende er forbudt:
• ”tukle med”/manipulere med dopingprøver for å endre integriteten (ikke begrenset til
urinsubstitusjon, og/eller tilsetninger etc (f. eks. proteaser))
• intravenøse infusjoner er forbudt (> 50ml/6 timer), unntatt i forløpet av
sykehusinnleggelser (legitim akuttmedisinsk behandling) eller kliniske undersøkelser
– hindre hemodilusjon, overhydrering og administrering av forbudte stoffer – samt
unngå fortynning av urinen
–
M3 - Gendoping
• overføring av nukleinsyrepolymerer eller nukleinsyreanaloger (DNA, RNA)
• bruk av normale eller genetisk modifiserte celler
Antidoping Norge
Lokalanestetika
•
Tidligere på dopinglisten
•
Betydelig bekymring blant leger i idrettsmedisinske fora om ”misbruk” med
økt skadeomfang som resultat
•
Foreslår å sette det inn på listen i en aller annen form, og at bruk krever
medisinsk fritak
•
Stille krav om at det ikke er lov å konkurrere før det tidligst har gått 24 timer
etter injeksjon (unntatt ved tannbehandling og suturering)
•
Forslag sendt WADA årlig siden 2004, men ikke vedtatt implementert på
dopinglista
Antidoping Norge
Lokalanestetika
• Idrettsleger bør ha en klar holdning om å ivareta utøvernes
helse best mulig
– aldri gå på akkord med utøverens helse
– dette innebærer klare holdninger mot bruk av behandling som kan
bidra til å øke skadeomfanget
– sette utøverens helse foran klubbens ønsker eller spillerens eget
ønske om å spille viktige kamper
• kan være vanskelig – legen kan føle seg under press for å
klargjøre viktig(e) spiller(e) til avgjørende kamper
• MÅ bevare fagligheten og sette utøverens helse i fokus
• ha mot til å stå på sitt – selv om det kan være en svært upopulær
avgjørelse der og da…
www.antidoping.no
14
Antidoping Norge
Antidoping Norge
Om utøverinformasjonssystemet
Om advarsler
•
ADAMS
–
–
–
Skal normalt brukes
Individuell opplæring
Lavterskeltilbud for hjelp
•
24 timers telefon for oppdatering ved behov
•
Ansvaret for korrekt informasjon ligger hos utøver
•
Utøver kan avtale at andre legger inn informasjon
•
Lagidretter informerer pr lag ikke individuelt
Antidoping Norge
Advarsel dersom utøver:
•
– Mangler informasjon
• ikke har oppgitt kvartalsvis informasjon
– Feil informasjon
• ikke er på angitt sted i oppgitt 60 minutters
garantitid
3 advarsler på 18 måneder anses som brudd på
dopingbestemmelsene
•
– alle advarsler teller uansett hvem som har gitt dem
– brudd kan gi fra 1 år til 2 års utestenging
Antidoping Norge
Fritak fra dopinglisten på medisinsk grunnlag
Kriterier for medisinsk fritak
For å få godkjent fritak på medisinsk grunnlag må følgende kriterier
oppfylles og kunne dokumenteres:
Antidoping Norge
a)
Utøveren ville fått betydelige helseplager uten bruk av
legemiddel inneholdende det forbudte stoffet/metoden.
b)
Legemiddel brukt i medisinsk behandling gir ingen
prestasjonsforbedring utover normaltilstand.
c)
Det er ingen gode behandlingsalternativer til bruk av legemiddel
inneholdende det forbudte stoffet/metoden.
d)
Bruk av legemiddel inneholdende det forbudte stoffet/metoden er ikke
en konsekvens av tidligere misbruk av stoffer på dopinglisten.
Antidoping Norge
www.antidoping.no
15