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avancée thérapeutique
Ne pas revenir à l’ère d’avant les
antibiotiques – la phagothérapie (2)
c­ olonies de microcoques prenant
un aspect vitreux, ce phénomène
étant transmissible par simple
contact de colonies normales avec
des colonies pathologiques. Deux
ans plus tard, Félix d’Hérelle
confirme cette observation à partir
de selles de patients atteints de
dysenterie bacillaire, et propose le
terme de "bactériophage" pour
ces "virus parasites des bactéries".
Dans la foulée, il retrouve une
corrélation entre l’intensité de ce
phénomène dans les selles des
patients et leur guérison, puis
émet l’hypothèse que ces phages
agiraient comme des "agents
­exogènes de l’immunité".»1
L’histoire ne sera pas
simple. Jules Bordet,
… le caractère très particulier de
prix Nobel de médeces agents biologiques posent des cine 1919, s’oppose
problèmes non résolus en termes
farouchement à cette
théorie naissante.
de règlementation …
­Félix d’Hérelle pose
phagothérapie, une pratique larnéanmoins les premiers jalons de
la phagothérapie et propose des
gement utilisée dans plusieurs
pays d’Europe de l’Est – une piste préparations de phages spécifi­
qui se heurte encore aux con­train­tes ques des infections bactériennes
liées à la nature de ces agents bio- ciblées : «Bacté-coli-phage», «Bactépyo-phage» ou «Bacté-staphylogiques évolutifs et à l’absence
phage». Elles seront commercialid’études cliniques convaincantes.
«Dans ce domaine, la première
sées par «la Société de Teintures
­observation rapportée dans la
Inoffensives pour Cheveux», qui
­littérature scientifique semble
deviendra la puissante multina­remonter à la fin du XIXe siècle,
tionale «l’Oréal». Plusieurs compagnies américaines, dont Eli Lilly,
lorsque Ernest Hankin a décrit
vont emprunter cette voie, qui va
l’activité bactéricide sur Vibrio
cholerae d’un principe actif filtrable, être abandonnée en Europe et aux
thermolabile, extrait des eaux du
Etats-Unis progressivement à parGange, rapporte le Pr Tattevin. En tir des années 1930, en raison du
1915, Frederic Twort propose le
succès irrésistible remporté par
terme de "virus des bactéries" pour l’antibiothérapie (sulfamides, puis
expliquer la transformation de
pénicillines).2
Depuis le début du siècle, le phénomène de résistances multiples
aux antibiotiques ne cesse de
prendre de l’ampleur. Faut-il
­redouter un retour à l’ère «pré-­
antibiotiques» ? C’était le thème
de la récente et remarquable communication du Pr Pierre Tattevin
(Service des maladies infectieuses
et réanimation médicale, CHU
Pontchaillou, Rennes) devant
l’Académie nationale française de
médecine (Revue Médicale Suisse
421 du 12 mars 2014).
Parmi les pistes à explorer figure
l’utilisation thérapeutique des
phages. Il s’agit ici de valider
­l’efficacité et la tolérance de la
agenda
Symposium
Air Pollution – World Wide
Menace
Vendredi 4 avril 2014 de 8 h 30
à 12 h 00
Crans-Montana, Luzerner
Höhenklinik Montana
8 h 30Bienvenue, W. Karrer,
M. Hesse, J.-M. Schnyder et
F. Kahn
8 h 45 SAPALDIA – a success
story in air pollution research,
N. Probst-Hensch
9 h 30 La recherche sur l'envi-
678
46_47.indd 1
ronnement – hier et aujourd'hui,
W. Kerrer
Asthme et environnement,
P.-O. Bridevaux
10 h 15 Medical History of CransMontana, F. Kahn
11 h 15 Table ronde, N. ProbstHensch, P.-O. Bridevaux et
W. Karrer
Renseignements :
Mme E. Crettol
CP 299 – 3963 Crans-Montana
Tél.: 0041 79 412 71 52
[email protected]
Plusieurs pays du bloc soviétique
poursuivent les recherches et le
développement de phages à visée
thérapeutique. «Malgré l’absence
presque totale d’études cliniques
rapportées dans la littérature, des
préparations de phages ont été
utilisées depuis plusieurs décennies dans plusieurs pays, en ville
comme à l’hôpital. Deux instituts
majeurs ont maintenu une production active de ces phages :
Eliava, à Tbilissi (Géorgie) et
Hirzfeld, à Wroclaw (Pologne)».3
Que faut-il savoir ici ? Tout d’abord,
que les phages sont les virus des
bactéries, et partagent, à ce titre,
la plupart des caractéristiques des
virus de l’homme : composés d’un
matériel génétique ADN double
ou simple brin – ARN protégé par
une capside lorsqu’ils se trouvent
à l’extérieur des bactéries. Capside
d’où émerge un collier, prolongé
de fibres caudales, terminées par
des récepteurs spécifiques de leur
cible bactérienne. Spécificité d’hôte
très exigeante, spectre d’activité
plus étroit que l’espèce bactérienne.
Ceci est à la fois une qualité (activité très ciblée, aucun impact sur
le microbiote) et un des freins à
leur utilisation en thérapeutique ;
peut en partie être contournée par
l’utilisation d’un cocktail de
phages, qui permet d’élargir le
spectre.
Autre caractéristique : pour leur
survie et leur propagation les
phages sont totalement dépendants de leur(s) bactérie(s) hôte(s).
Avantage : ils disparaissent naturellement lorsque la totalité de
leur cible est détruite. Inconvénient : particulièrement fragiles,
notamment en cas de faible inoculum de la bactérie que l’on
cherche à traiter.
On voit ici les atouts théoriques
de cette classe thérapeutique. On
sait d’autre part la grande nécessité d’innover face à l’émergence
des résistances bactériennes. Quel
est l’état des lieux en 2014 ? Force
est de constater que les indications
validées de la phagothérapie sont
très limitées. Il faut ici tenir compte
de l’absence de démonstration
­solide de leur efficacité et de leur
tolérance. Ceci tient pour l’essentiel à leur développement quasi
exclusif en Europe de l’Est. Il y a
aussi, observe le Pr Tattevin «le
caractère très particulier de ces
agents biologiques, vivants et
évolutifs, qui posent des problèmes non résolus en termes de
règlementation, de conservation,
D.R.
actualité, info
et de modalités d’administration
chez l’homme».
Selon lui, les indications des phages
qui ont le plus de chances de se
développer à court terme sem­blent
être les suivantes :
Usage topique sur des infections
localisées. Une étude randomisée,
en double aveugle, a évalué la tolérance et l’efficacité d’un cocktail
de six phages chez vingt quatre
patients atteints d’une otite chronique à Pseudomonas aeruginosa.4
Faible effectif, certes, mais cette
étude a montré une efficacité
­clinique et microbiologique
­(éradication des souches ciblées),
avec une excellente tolérance de
ce cocktail. Les prélèvements réalisés au décours du traitement ne
retrouvaient aucune trace des
phages administrés.
Prévention des diarrhées bactériennes. Deux indications des
phages en prévention des diarrhées bactériennes sont avancées.
La première est l’utilisation de
phages dans l’industrie alimentaire pour la décontamination
spécifique des aliments à risque.
Plusieurs préparations de phages
ont ici obtenu l’autorisation de la
Food and Drug Administration
(FDA) aux Etats-Unis, notamment
«ListShield», «EcoShield» et «SalmoFresh».
«L’utilisation de vibriophages a
été proposée à large échelle comme
agent de résolution des épidémies
de choléra.5 Si cette indication
­paraît particulièrement ambitieuse,
elle ne semble pas délirante et est
actuellement testée, précise le Pr
Tattevin. Il faut se souvenir de la
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 19 mars 2014
17.03.14 11:25
Phages s'attaquant à une bactérie
revue de presse
Primes payées en trop :
épilogue
rapidité d’extension de l’épidémie
qui a explosé en Haïti à l’automne
2010, distribuée à large échelle
par la rivière Artibonite. Sachant
que la découverte des phages
découle de l’observation de vibriophages dans le Gange, on
peut à juste titre se poser la question de l’intérêt potentiel de ces
vibriophages, répandus à large
échelle dans des environnements
contaminés par Vibrio cholerae.»
Traitement curatif des diarrhées
bactériennes. Il y a presque un
siècle, Félix d’Hérelle avait observé
que les patients atteints de dysenterie bacillaire avaient un meilleur
pronostic lorsque le titre de phages
spécifique mesuré dans leurs selles
était élevé. Plusieurs essais cliniques ont évalué les phages T4
dans le traitement de différentes
diarrhées bactériennes à E. coli.
Au cours de l’épidémie de syndrome hémolytique et urémique
à E. coli, producteur de shiga-toxine
en Allemagne (printemps 2011),
plusieurs candidats actifs sur la
souche en cause avaient pu être
identifiés en 72 heures, à partir
d’une bibliothèque de phages.6
La rapidité de résolution de cette
épidémie n’a pas permis d’évaluer l’efficacité clinique de ces
phages, mais la «preuve du concept» de la rapidité d’identification de phages actifs en contexte
épidémique a été apportée.
«La phagothérapie est donc un
recours thérapeutique particulièrement séduisant comme alternative aux antibiotiques compte tenu
de son action très ciblée, originale,
d’une tolérance qui semble excel-
lente, et de sa simplicité de production, résume le spécialiste du
CHU de Rennes. Cette classe thérapeutique souffre cependant de
l’absence quasi totale de données
cliniques rigoureuses qui permettraient de délivrer des autorisations
de mise sur le marché, et des multiples problèmes règlementaires
posés par la nature des phages
(agents biologiques évolutifs).»
(A suivre)
Jean-Yves Nau
[email protected]
1 Knoll BM, Mylonakis E. Antibacterial
bioagents based on principles of bacteriophage biology: An overview. Clin Infect Dis 2014;58:528-34.
2 Deresinski S. Bacteriophage therapy :
Exploiting smaller fleas. Clin Infect Dis
2009;48:1096-101.
3 Hanlon GW. Bacteriophages : An appraisal of their role in the treatment of bacterial infections. Int J Antimicrob Agents
2007;30:118-28.
4 Wright A, Hawkins CH, Anggard EE,
Harper DR. A controlled clinical trial of a
therapeutic bacteriophage preparation in
chronic otitis due to antibiotic-resistant
Pseudomonas aeruginosa; a preliminary
report of efficacy. Clin Otolaryngol 2009;
34:349-357.
5 Jensen MA, Faruque SM, Mekalanos JJ,
Levin BR. Modeling the role of bacteriophage in the control of cholera outbreaks. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;
103:4652-7.
6 Merabishvili M, De Vos D, Verbeken G,
et al. Selection and characterization of a
candidate therapeutic bacteriophage that
lyses the Escherichia coli O104:H4 strain
from the 2011 outbreak in Germany. PLoS
One 2012;7:e52709.
La saga des primes-maladie payées
en trop a connu hier au Conseil des
Etats son épilogue. Une fin réglée
en quelques minutes pour un problème qui se pose depuis l’entrée
en vigueur de la loi actuelle sur l’assurance-maladie, en 1996. (...)
LL’ensemble des primes payées en
trop est évalué à près de 2 milliards
de francs. Après bien des tergiver
tergiversations, le Parlement a décidé de
prendre en compte pour la compensation la période entre 1996 et
2013. D’autres variantes auraient
par exemple fait passer Fribourg
dans le camp des perdants. Les lésés devront toutefois se contenter
de 800 millions, selon le compromis trouvé.
Cette facture de 800 millions est divisée en trois parts égales: assurés,
assureurs et Confédération payeront chacun 266 millions de francs.
«Cet argent va quand même manquer à quelque part», a prévenu hier
Alain Berset en parlant de la contribution de l’Etat.
Les remboursements devraient
s’échelonner sur trois ans, entre
2015 et 2017. La par des assurés
sera déduite de la ristourne annuelle
de 50 francs provenant de la taxe
sur le CO2. Celle des assureurs proviendra de leurs réserves ou d’un
supplément de prime unique de 33
francs. En d’autres termes, c’est
dans votre portemonnaie de contribuable et d’assuré que la somme va
être prélevée.
Les assurés seront remboursés sur
leurs primes en fonction de leur domicile au moment de la restitution.
C’est dire qu’un Vaudois ou un Fribourgeois qui déménage à Berne
cette année sera doublement lésé,
et le Bernois qui fait le voyage inverse doublement avantagé. Chaque assuré touchera par canton le
même montant, enfants compris.
(...)
Pour ce qui est de la période entre
1996 et 2012, selon les chiffres de
l’Office fédéral de la santé publique,
les Vaudois ont payé pour 606 millions de primes en trop, les Zurichois pour 502 mio, les Genevois
pour 262 mio, les Fribourgeois pour
56 mio et les Neuchâtelois pour 17
millions. Par assuré, cella donne
962 francs de trop pour un Vaudois, 676 pour un Genevois, 389
pour un Zurichois, 248 pour un Fribourgeois et 96 pour un Neuchâtelois.
Sur cette base, on peut estimer que
chaque assuré vaudois vas recevoir
de l’ordre de 400 francs en remboursement, un Genevois moins de
300, un Fribourgeois une centaine
et un Neuchâtelois environ 40 francs.
(...)
Philippe Castella
Le Courrier du 12 mars 2014
Les Etats disent oui au
DPI, mais en limitent
strictement sa pratique
Oui au diagnostic préimplantatoire
(DPI). Le Conseil des Etats a donné
hier son feu vert à une révision de la
Loi sur la procréation médicalement
assistée (LPMA), qui permet aux
couples porteurs d’une prédisposition génétique et risquant de transmettre une maladie grave à leur enfant de recourir à cet examen pour
sélectionner les embryons sains.
Mais il a ensuite mis des limites
claires à la procréation assistée en
suivant la ligne stricte proposée par
le Conseil fédéral. (...)
Face au risque que le projet capote
devant le peuple et aux considérations éthiques, les sénateurs n’ont
pas suivi leur commission qui proposait de faire un pas de plus et
d’autoriser le dépistage des anomalies chromosomiques sur les embryons de tous les couples infertiles.
Selon Alain Berset, cet examen, qui
permet de déceler les trisomies,
concernerait potentiellement plus
de 6000 couples par an. Contre 50
à 100 pour le DPI destiné à éviter
une maladie génétique grave.
Pour le ministre, il y a là «un certain
risque de tendance eugénique»,
puisque cette analyse des chromosomes permet aussi de déceler des
«altérations moins graves, voire insignifiantes». (...)
Non, donc, à ce dépistage général
(18 voix contre 22). Dans la même
logique, le Conseil des Etats s’est
opposé aux bébés-médicaments,
qui secourent un frère ou une sœur
malade en lui faisant un don de
moelle ou de cellules souches.
Comme le Conseil fédéral, il a autorisé la cryoconservation des embryons. Et a limité le nombre de
ceux qui peuvent être développés
par cycle de traitement à trois dans
les cas «normaux», à huit en cas de
DPI.
La levée de l’interdiction du DPI
nécessitant un changement de la
Constitution,
tution, le peuple aura le der
dernier mot. Avant cela, le dossier passe
au Conseil national.
Caroline Zuercher
Tribune de Genève du 12 mars 2014
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 19 mars 2014
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