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ème

année PC

DL n°4 20 février 2014 1

DEVOIR LIBRE DE CHIMIE

POUR LE 20/02 Chimie organique (PC et PCSI)

SYNTHESE D’ANTIDEPRESSEURS

Concours Mines-Ponts (PC, 2013) La dépression nerveuse est une maladie majeure qui touche entre 5 et 10% de la population mondiale. Selon une étude récente, elle coûterait, rien que sur le territoire des Etats-Unis, plus de 40 milliards de dollars par an à la collectivité en soins médicaux et perte de productivité. Les antidépresseurs agissent en général sur les taux de neurotransmetteurs comme la noradrénaline, la dopamine et la sérotonine, soit en inhibant les enzymes chargés de leur dégradation, soit en empêchant leur recapture. Dans ce problème nous allons étudier les premières synthèses publiées de deux molécules de type inhibiteur sélectif, la sertraline (mise sur le marché en 1991) et la paroxétine (mise sur le marché en 1992). Ces molécules sont représentées ci-dessous, sans préciser leur stéréochimie.

F O O HN O Cl N H Cl

sertraline paroxétine

I. Synthèse de la sertraline (W.M. Welch et coll., 1985) 1-

Combien existe-t-il de stéréoisomères de configuration de la sertraline ? Justifier.

2-

Parmi tous les stéréoisomères de configuration de la sertraline, le stéréoisomère

cis

dans lequel tous les atomes de carbone asymétriques ont un stéréodescripteur

S

est celui présentant la meilleure activité thérapeutique. Le représenter à l'aide des conventions de Cram.

La première réaction de la synthèse est présentée ci-après.

O Cl AlCl 3 +

A

Cl Cl

3-

Comment se nomme la réaction effectuée ici ? Détailler les conditions expérimentales. Représenter le produit

A

obtenu.

4-

Proposer un mécanisme pour cette réaction.

2

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année PC

DL n°4 20 février 2014 2 Dans le mode opératoire, il est écrit que la réaction est effectuée avec 1,50 mol du chlorure d’acyle, un excès de benzène et 1,64 mol de trichlorure d’aluminium AlCl 3 .

5-

Justifier les quantités relatives employées.

6-

En fin de réaction, après une heure d’agitation, le mélange réactionnel est versé sur un mélange d’eau et de glace, puis agité. Quel est l’intérêt d’une telle opération ?

On effectue ensuite une réaction dite « de Stobbe » (H. Stobbe, 1893). La réaction est effectuée dans le tertiobutanol (t-BuOH), en présence de tertiobutanolate de potassium (t BuOK). Dans ce milieu, la réaction du composé

A

avec le butanedioate de diéthyle conduit au composé

B

représenté ci-dessous (notations : Et, groupe éthyle –CH 2 CH 3 et t-Bu, groupe tertiobutyle –C(CH 3 ) 3 ).

CO 2 H CO 2 Et EtO O

1)

t

BuO K dans

t

BuOH

B A

+ O

2)

H 2 O puis HCl 10 % Cl OEt Cl

L’obtention du monoester

B

en fin de réaction peut paraître surprenante et nous allons essayer de déterminer le mécanisme de cette réaction. Au cours de la première phase de la réaction (avant l’addition d’eau), on détecte la présence dans le milieu réactionnel de la lactone intermédiaire

A’

représentée ci-après.

O CO 2 Et O

A'

Cl

7 8-

Proposer un mécanisme qui explique la formation de la lactone Proposer un mécanisme menant au composé

Après un reflux pendant 36h du composé

B

Cl

B A’

à partir de en partant de la lactone

A’

.

A

.

en milieu acide (mélange d’acides éthanoïque et bromhydrique), on isole le composé

C

représenté ci-dessous.

CO 2 H

C

Cl Cl

Le composé

C

est dissous dans de l’acétate d’éthyle. On ajoute dans cette solution du palladium sur charbon, et on y fait barboter du dihydrogène. Après traitements on isole le composé

D

.

9-

Représenter le composé

D

.

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10-

La réaction de formation de

D

est-elle stéréosélective ? Justifier.

Par action sur

D

d’un léger excès de chlorure de thionyle SOCl 2 on obtient un composé

E

.

11-

Donner la structure de Lewis de SOCl 2 . Ecrire l’équation de la réaction et donner la structure de

E

. Observe-t-on un dégagement gazeux dans cette étape ? Si oui, lequel ?

Le composé

E

obtenu est dissous dans du disulfure de carbone CS 2 puis on ajoute un large excès de trichlorure d’aluminium AlCl 3 . Après 16 heures d’agitation à température ambiante et addition d’eau en fin de réaction, on obtient un composé

F

.

12-

Justifier le fait d'avoir choisi CS 2 . Montrer que l’intermédiaire formé au cours de cette réaction, très réactif, peut potentiellement réagir sur différents sites et conduire ainsi à différents produits. Représenter le produit

F

obtenu (très majoritairement) et justifier soigneusement la sélectivité.

13-

Suggérer une préparation de la sertraline en partant de

F

et de méthylamine CH 3 NH 2 . Indiquer schématiquement la suite de réactions envisagées, les éventuels réactifs supplémentaires et les conditions opératoires.

II. Synthèse de la paroxétine (J.A. Christensen et R.F. Squires, 1977)

La synthèse étudiée ici va nous conduire à l’obtention d’un seul stéréoisomère de configuration de la paroxétine (voir la structure de la paroxétine en début de problème). La première étape de la synthèse est une réaction entre le bromure de p-fluorophénylmagnésium et le composé

G

représentés ci-dessous. Cette réaction est suivie d’une hydrolyse acide qui conduit au composé

H

.

O F OCH 3 +

H

N

G 14 15-

MgBr Montrer que la molécule

G

possède deux sites susceptibles d’être attaqués par l’organomagnésien. L’étude du composé

H

par spectroscopie infrarouge indique que la fonction ester a été préservée au cours de la réaction. En déduire la structure du composé

H

. Proposer un mécanisme pour la formation de

H

.

16-

Combien existe-t-il de stéréoisomères de configuration du composé

H

? Justifier.

A la fin de cette première réaction on obtient un mélange de tous les stéréoisomères de configuration du composé

H

. Si l’on dissout ce mélange dans du benzène en présence de méthanolate de sodium CH trans pur du composé

H

. 3 ONa et que l’on chauffe au reflux pendant 2 heures, on récupère à la fin uniquement le mélange racémique

17-

Quelles sont les précautions expérimentales à prendre pour réaliser cette étape ? Donner les pictogrammes de sécurité pour le benzène et le méthanolate de sodium.

18-

Donner une représentation de Cram des stéréoisomères du mélange racémique composé

H

.

trans

pur du

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19-

Qu’en déduire sur les stéréoisomères

trans

de

H

par rapport aux stéréoisomères

cis

?

20-

Quel équilibre conformationnel peut-on écrire pour chacun des stéréoisomères

trans

de

H

? Une des deux conformations est-elle plus stable ? Justifier. On indique que le cycle azoté adopte une conformation de type cyclohexanique chaise.

Une solution aqueuse d’acide chlorhydrique contenant le mélange

H

est portée au reflux, puis distillée. Après évaporation des solvants, le solide résultant est soumis à l'action d’un léger excès de chlorure de thionyle SOCl 2 . On obtient alors le composé

I

(mélange racémique).

21-

Quel est le rôle de la distillation lors du chauffage de

H

en milieu chlorhydrique aqueux ? Représenter un des stéréoisomères

I

obtenus.

Sur le mélange

I

en solution dans la pyridine à 0°C, on ajoute un équivalent de (-)-menthol. Après traitements (extraction, séchage et évaporation du solvant) on obtient un liquide (L). Les constituants de ce liquide sont séparés. On poursuit la synthèse avec un des constituants que l’on a isolé, noté

J

, qui sera précisé ultérieurement.

(-)-menthol pyridine HO N

22 23 24 25-

Que signifie le (-) dans le nom (-)-menthol ? Représenter les constituants du liquide. Proposer un mécanisme pour la réaction effectuée. On précisera le rôle joué par la pyridine. Proposer une technique pour séparer les constituants du mélange, la décrire en quelques lignes.

26-

Expliquer le rôle du (-)-menthol dans cette synthèse.

27-

Proposer une méthode (plusieurs réactions peuvent être nécessaires) pour obtenir le composé

K

ci dessous à partir de

J

qu'on précisera, sans modification de la configuration de ses atomes de carbone asymétriques. Les mécanismes des réactions ne sont pas demandés.

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année PC

DL n°4 20 février 2014 5 Dans du méthanol on ajoute un morceau de sodium (0,2 mol). A la fin du dégagement gazeux on ajoute 0,2 mol de sésamol (composé

L

ci-après) puis 0,2 mol du composé

K

. En fin de réaction on isole le composé

M

.

OH

L 28-

gazeux). Préciser la structure du composé

M

. O O Ecrire les équations des différentes réactions qui se produisent (indiquer la nature du dégagement

29-

Préciser la nature du mécanisme lors de la réaction avec le composé

K

. Justifier.

Les deux dernières étapes de la synthèse, non étudiées ici, permettent d’obtenir

N

, un des stéréoisomères purs correspondant à la structure de la paroxétine donnée sans stéréochimie au début du problème, et ceci sans modifier la configuration des atomes de carbone asymétriques présents depuis

K

. Des tests ont montré que seul le stéréoisomère (-)-trans-(3S,4R) est actif (dans le cycle azoté l’atome d’azote porte le numéro 1), c'est donc ce stéréoisomère qui est la paroxétine.

30-

Représenter le stéréoisomère de configuration

N

finalement obtenu. Est-ce la paroxétine ?

Equilibres d’oxydo-réduction (PCSI)

TRAITEMENTS DES EFFLUENTS URBAINS AVANT REJET

Concours Communs Polytechniques (MP, 2013)

- Seules les espèces indiquées dans le texte seront considérées. - Tous les gaz seront considérés parfaits ; zéro absolu ( T = 0 K ) à -273 °C . - Les activités des solutés seront assimilées aux concentrations. - L’activité d’un solvant ou d’un solide pur, sera prise égale à 1 (échelle des concentrations : mol.L

 1 ). - Constante des gaz parfaits R = 8,31 J.mol .K

 1 ; Constante de Faraday F = 9,65.10

4 C.mol

 1 .

- A 298 K, (ln 10) × RT/F = 0,059 V. Système considéré CO 2 gaz / CH 3 -C 6 H 4 -OH O 2 dissous / H 2 O Potentiels redox standards (E°) / ESH (V), à 25 °C 0,312 1,243 - L’air atmosphérique contient 21 % de dioxygène O 2 et 79 % de diazote N 2 (% molaires).

Contexte du problème

Les eaux usées de grandes agglomérations sont souvent récoltées dans des bassins d’épuration pour subir divers traitements avant d’être rejetées et/ou valorisées. Ces effluents urbains sont très chargés en composés minéraux et organiques, en particulier des graisses, de l’acétate de cellulose, des composés phénoliques, des crésols, de l’urée, des tensioactifs... Un des traitements subis par ces effluents est un brassage par un courant d’air qui assure le passage du dioxygène ( O 2 ) dans la solution et permet l’oxydation de certaines substances.

Dégradation du m-crésol par le dioxygène (O 2 ) atmosphérique

Dans ce problème, on souhaite étudier la dégradation des crésols par action de O 2

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atmosphérique et ce, afin de proposer un dispositif permettant de contrôler partiellement l’aération d’un bassin d’épuration. Dans un souci de simplification, tous les composés de la famille des crésols seront supposés se comporter comme le méta-crésol (noté m-crésol). Aussi, l’effluent sera supposé contenir uniquement du m-crésol (CH 3  C 6 H 4  OH) à la concentration de 5.10

 3 mol.L

 1 et à un pH légèrement acide.

1.a.

Ecrire la demi-équation électronique (notée (R1)) d’oxydation d’une mole de m-crésol (CH 3  C 6 H 4  OH) en dioxyde de carbone (CO 2 ) gazeux.

1.b.

Nommer, puis écrire la loi permettant de calculer le potentiel d’équilibre (potentiel à courant nul E I=0 ) d’un système redox du type : Ox + n e   Red.

1.c.

Ecrire la loi dans le cas de (R1), puis calculer, à 298 K, le potentiel à courant nul (E I=0 1 ) d'une électrode immergée dans une solution de pH = 6,5 contenant le m-crésol à la concentration de 5.10

 3 mol.L

 1 ; la pression partielle de CO 2 sera prise égale à 3,16.10

 2 bar.

2.a.

Ecrire la demi-équation électronique (notée (R2)) de réduction d’une mole de dioxygène dissous en eau.

2.b.

Calculer, à 298 K, le potentiel à courant nul ( E I = 0 ) pris par une électrode au contact du système O 2 dissous / H 2 O , à pH = 6,5 et ce, pour les trois concentrations en O 2 dissous suivantes : C = 1.10

 6 mol.L

 1 ; C = 239.10

 6 mol.L

 1 et C = 1140.10

 6 mol.L

 1 . On notera ces potentiels respectivement E I=0 2a , E I=0 2b et E I=0 2c .

3.a.

Ecrire, dans le sens ‘spontané’, l’équation de la réaction chimique (notée (R3)) susceptible de se produire entre CH 3  C 6 H 4  OH et O 2 dissous . Les coefficients stœchiométriques retenus doivent être les plus faibles entiers possibles.

3.b.

Exprimer et calculer à 298 K A 3 °, l’affinité chimique standard de réaction de l’équation de la réaction chimique (R3). [ On rappelle que pour Ox + n e   Red, on peut définir Δ 1/2 G° avec Δ 1/2 G° = nFE°].

3.c.

En déduire, à 298 K, la valeur de la constante d’équilibre K° (R3) correspondante et conclure.

4.a.

Soit la pile B constituée par la chaîne symbolique suivante : Pt, CO 2 gaz / H 3 O + , CH 3  C 6 H 4  OH // H 3 O + / O 2 dissous , Pt 0,0316 bar pH = 6,5 5.10

 3 mol.L

 1 pH = 6,5 C ou C ou C Calculer, à 298 K, les valeurs de la force électromotrice de la pile B (notées fem a , fem b , fem c ) pour les trois concentrations différentes de O 2 dissous (question

2.b

).

4.b.

Sachant que les concentrations C , C et C correspondent approximativement aux pressions en O 2 de 0,0008 , 0,21 et 1 bar, donner une plage des valeurs pour le couple de paramètres ‘ fem - p O 2 ’ pour la pile B.

4.c.

Le bassin de traitement par aération des effluents, constitue un système en évolution, dont le potentiel à courant nul (appelé potentiel mixte) est un paramètre qui permet d’approcher son état redox global. En supposant que l’évolution de la fem de la pile B pourrait être utilisée pour obtenir une idée approchée de l’évolution du potentiel mixte du système contenu dans le bassin, proposer à l’opérateur chargé du suivi du bassin, ‘un dispositif pratique’ lui permettant d’avoir une idée quant à la nécessité d’actionner (ou pas) les turbines d’aération (air ou O 2 pur). Réponse en moins de 3 lignes.

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DL n°4 20 février 2014

RAPPORT DE JURY SUR LE DL n°4 DE CHIMIE

1

SYNTHESE D’ANTIDEPRESSEURS

Concours Mines-Ponts (PC, 2013)

2

: Pour répondre à cette question, il valait mieux déterminer le descripteur stéréochimique du centre stéréogène le plus simple (en l'occurrence l'atome de carbone1). La configuration du second centre stéréogène (l'atome de carbone 2) s’en déduisait, le stéréoisomère le plus actif étant

cis

.

3

: Dans les conditions opératoires classiques de l'acylation de Friedel-Crafts étudiée, on pouvait citer : • l'utilisation d'un solvant apolaire aprotique tel que le benzène ou CS2. • l'utilisation d'un catalyseur acide de Lewis - tel que AlCl3 - pour engendrer l'électrophile avec le chlorure d'acyle. • un léger excès de catalyseur par rapport au chlorure d'acyle, typiquement 1,1 équivalent. • une hydrolyse en fin de réaction du complexe cétone-AlCl3 ce qui permet de récupérer la cétone libre. • une manipulation sous hotte car il se dégage HCl(g).

4

: Le mécanisme de l'acylation de Friedel-Crafts pose problème à plus de 50% des candidats. Rappelons que dans les conditions classiques de l'acylation de Friedel-Crafts (décrites ci-dessus), il est généralement admis que le complexe majoritaire formé entre ces deux espèces est le complexe 1-1.

9

: Le composé

D

est en fait un mélange racémique.

10

: Beaucoup de confusion entre stéréo

sélectivité

catalytique peut manifester une stéréospécificité et stéréo

spécificité

: la réaction d'hydrogénation

syn

, mais ici, on ne peut obtenir qu'un couple d'énantiomères (=

D

) dont la formation n'est pas énantiosélective.

11

: Dans la majorité des cas, les candidats oublient le doublet électronique non-liant sur l'atome de soufre dans la représentation de Lewis de SOCl2. De manière surprenante, plus de 50% des candidats ignorent que HCl et SO2 sont gazeux à température ambiante et sous P° = 1 bar.

12

: Beaucoup de candidats ont proposé une géométrie coudée pour CS2 – qui est linéaire – d'où une conclusion fausse sur sa polarité. CS2 est un solvant apolaire et inerte vis à vis de l'acylation de Friedel Crafts, qui convient bien pour dissoudre un composé globalement peu polaire tel que

E

. Pour justifier la structure du produit final

F

, il faut étudier la différence de réactivité des deux cycles aromatiques de

E

avant

d'envisager la régiosélectivité de la substitution sur le cycle le plus réactif (qui est ici le cycle phényle non substitué par les deux atomes de chlore).

15

: Si la structure finale de

H

a bien été identifiée par les candidats ayant abordé cette question (grâce à l’I.R.), le mécanisme a souvent consisté (à tort) en une addition du bromure de

p

-fluorophénylmagnésium en position 3,4 de l’ester insaturé

G

, alors qu’il s’agit d’une addition en position 1,4 de

G

, suivie d’une hydrolyse avec tautomérie, permettant ainsi de retrouver la fonction ester préservée.

17

: Il fallait tenir compte ici des caractères cancérigènes du benzène et corrosif de CH3ONa. Compte tenu de l'ambiguïté liée aux anciens ou aux nouveaux pictogrammes, toute réponse sensée a été acceptée.

20

: Les conditions de réaction permettant l'équilibration entre les composés

cis

et les composés

trans

, il fallait en déduire que l'évolution du système était sous contrôle thermodynamique et donc qu'on formait les produits les plus stables, ici les stéréoisomères

trans

, qui sont donc plus stables que leurs homologues

cis

.

21

: Très peu de candidats ont vu que la distillation permet de « déplacer l'équilibre » en éliminant le méthanol (qui ne forme pas d'azéotrope avec l'eau), et non pas l’eau qui permet l’hydrolyse de l’ester. Les constituants du liquide sont deux esters diastéréoisomères formés par réaction entre le chlorure d'acyle

I

(présent sous forme un mélange racémique) et le (-)-menthol.

2

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année PC

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26

: De manière surprenante cette question classique a été assez mal traitée : la réaction impliquant le (-) menthol conduisait à deux diastéréoisomères plus facilement séparables que les énantiomères initialement obtenus, car des diastéréoisomères possèdent des propriétés physico-chimiques différentes.

27

: La solution la plus simple consistait à réduire

J

avec LiAlH4 dans Et2O

anhydre

, puis, après hydrolyse (étape très souvent oubliée), à faire réagir l'alcool obtenu avec SOCl2. Bien des candidats ont fait de la « chimie fiction » en écrivant une hypothétique « réduction de Clemmensen sur un chlorure d'acyle » pour obtenir un dérivé chloré. On rappelle que dans une réduction de Clemmensen, on utilise de l'acide chlorhydrique dans lequel un chlorure d'acyle s'hydrolyse inévitablement en acide carboxylique.

30

: Une mauvaise numérotation de la molécule finale a conduit nombre de candidats à conclure de manière erronée en affirmant qu’il n’avait pas obtenu la paroxétine, alors qu’ils avaient pourtant écrit correctement sa formule semi-développée.