Transcript JM Urbain – Janson de Sailly

JM Urbain – Janson de Sailly
DEVOIR
SURVEILLE
Problème
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Etude de la vanilline
Les données sont regroupées en fin d’énoncé. De très nombreuses parties de ce
problème sont indépendantes.
Le vanillier est une orchidée grimpante qui possède de longue liane pouvant atteindre 30 à 100 m de
long qui s'attache aux branches des arbres à l'aide de racines aériennes. La vanille, le fruit de cette
plante, est une gousse (capsule cylindrique) de 15 à 25 cm de long.
La vanille fait son apparition en France dès le XVIème siècle introduite par les Espagnols. Ce n'est
qu'au milieu du XIXème siècle que la culture s'étend dans de nombreuses îles : Madagascar, Indonésie,
La Réunion, Maurice, Tahiti. La production mondiale annuelle est d’environ 2000 tonnes (dont 70% à
Madagascar).
Partie 1 - Etude de la vanille
Les chimistes ont montré que l’arôme de vanille provient en grande partie de la vanilline,
composé aromatique très puissant. La vanilline (ci-dessous) se présente sous forme d’un
solide blanc (souvent en aiguilles) à l’odeur très reconnaissable. Sa température de fusion est
égale à 81,5°C à pression atmosphérique et sa formule brute est
.
H
H3C
O
O
HO
1
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Spectre de RMN
de la vanilline : singulet à 9,8 ppm (1H), massif complexe 7,0-7,5 ppm
(3H), singulet élargi 6,3 ppm (1H), singulet 4,0 ppm (3H).
Spectre infrarouge de la vanilline (en solution dans le tétrachlorométhane) :
1) Attribuer les principales bandes d’absorption présente sur le spectre infrarouge.
2) Attribuer les différentes résonances observées sur le spectre RMN. Justifier.
La vanille naturelle contient également de l’acide vanillique dont la formule est donnée cidessous. Cet acide est obtenu naturellement par oxydation de la vanille par le dioxygène de
l’air dans une atmosphère humide.
OH
H 3C
O
O
HO
acide vanillique
3) Ecrire l’équation de cette réaction d’oxydo-réduction.
En réalité dans le fruit, la vanilline est présente sous forme d’un -D-glucoside (dérivé du
glucose) dont la structure est présentée ci-dessous (schéma de gauche). Pour obtenir la
molécule de vanilline, on peut par exemple opposer le glucoside à un large excès d’eau en
présence d’une trace d’acide.
HO
CH2OH
HO
CH2OH
O
O
HO
HO
OH
H3C
O
OH
OR
O
O
H
-D-glucoside de la vanilline
-D-glucoside de la vanilline
(écriture simplifiée)
4) En notant R le noyau phényle substitué (comme sur le schéma de droite), représenter les
deux principales conformations du cycle glucose.
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5) Parmi les deux conformations précédentes, quelle est la conformation la plus stable ?
Justifier.
6) Quelle est la nature de la réaction effectuée entre le glucoside et l’eau ? Représenter les
produits de cette réaction.
7) Pourquoi utiliser l’eau en excès pour cette réaction ? Quel est le rôle de l’acide ?
Partie 2 - Synthèse de la vanilline
Les gousses de vanille contiennent très peu de vanilline : dans 1 kg de gousses, il y a environ 20 g de
vanilline. En conséquence, le prix de revient de la vanilline est élevé ; après le safran, la vanille est
l’épice la plus chère. De plus l’augmentation constante de la consommation de la vanille (cosmétiques,
parfumerie, alimentation…) fait que la seule vanille naturelle ne suffit plus à répondre aux besoins.
C’est pourquoi la vanilline naturelle est souvent remplacée par la vanilline synthétique, bien moins
coûteuse.
Il existe plusieurs méthodes de synthèse de cette vanilline synthétique. Nous allons nous
intéresser à celle faite à partir d’eugénol. L'eugénol est présent à l'état naturel dans le clou de
girofle auquel il donne son goût et son odeur caractéristique.
Par action de l'hydroxyde de potassium à chaud, l'eugénol se transforme quantitativement
en isoeugénol. L'isoeugénol est ensuite converti en vanilline.
H3C
O
KOH
180°C
HO
H3C
?
O
HO
eugénol
H3C
O
O
HO
isoeugénol
vanilline
8) Quelle relation unit l’eugénol et l’isoeugénol ?
La première étape du mécanisme de la transformation de l’eugénol en isoeugénol est une
réaction acide-base qui donne naissance à un carbanion :
H3C
O
H3C
+ HO
O
+ H2O
HO
HO
9) Reproduire l’équation et indiquer les flèches de mécanisme.
10) Montrer que le carbanion obtenu est très stable.
11) Terminer l’écriture du mécanisme d’obtention de l’isoeugénol. Justifier la caractère
quantitatif de l’isomérisation de l’eugénol en isoeugénol ?
12) Quel réactif «
» proposer pour obtenir la vanilline à partir de l’isoeugénol ? Préciser la
composition chimique de «
».
13) Malheureusement, si on le fait réagir directement sur l’isoeugénol, ce réactif «
»
dégrade aussi le groupe phénol de la molécule. Il est donc nécessaire de protéger le
groupe –OH. Proposer une séquence de plusieurs réactions pour pouvoir obtenir la
vanilline à partir de l’isoeugénol, sans dégrader le groupe OH. Détailler la réponse.
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Utilisation de la vanilline
en tant que précurseur
La vanilline est une molécule qui peut être utilisé comme précurseur d’autres molécules à la structure
voisine. On parle alors d’hémisynthèse (par opposition à une synthèse totale effectuée à partir de
petites molécules issues du pétrole).
Partie 3 - Synthèse de la papavérine
La papavérine ci-dessous est un alcaloïde présent dans l'opium qui contient un noyau
isoquinoléine.
O
Papavérine
N
O
O
O
Cette molécule est utilisée comme antispasmodique, vasodilatateur et est produite
industriellement à partir de la vanilline. Dans cette partie, nous allons étudier les premières
étapes de cette synthèse.
Ces premières étapes de sa synthèse à partir de la vanilline sont présentées ci-dessous.
H
H
H 3C
O
HO
O
?
H 3C
O
O
CH3
O 1) NaBH4
2) H2O, 
B
1 équivalent
TsCl
1 équivalent
KCN
D
C
N
A
pyridine
H3C
NH2
O
O
CH3
E
14) Proposer des conditions opératoires pour former le composé A. Comment se nomme une
telle synthèse ?
15) Déterminer la structure des composés B, C et D. Aucun mécanisme n’est demandé.
Commenter néanmoins chaque étape en expliquant ce qui se passe.
16) Pour la réaction de formation de B, combien d’équivalents de tétrahydruroborate de
sodium faut-il utiliser ? Expliquer. Proposer un mécanisme simplifié
17) Quel est le mécanisme vraisemblable de la réaction de formation de D ? Justifier.
18) Déterminer si la réaction de transformation de D en E est une oxydation ou une
réduction. Justifier.
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Dans la synthèse, la moitié du composé C préparé est mise de côté. On fait réagir cette
fraction du composé C avec un équivalent de bromure de sodium NaBr. On obtient le
composé C’, isolé et purifié. Dans un réacteur on ajoute progressivement C’ en solution sur
1,1 équivalents de magnésium. Une fois la réaction terminée on ajoute dans le réacteur des
morceaux de carboglace (en large excès). Une fois la réaction terminée on ajoute de l‘eau
acidifiée dans le réacteur. La molécule D’ est ensuite isolée et purifiée. C’est un solide blanc.
19) Quel solvant proposer pour la réaction entre C’ et le magnésium ? Justifier.
20) Sous quelle forme utiliser le magnésium ? Justifier.
21) Indiquer la structure de C’, D’ et de tous les composés intermédiaires formés.
22) Pourquoi introduire la carboglace en large excès ?
23) Après l’addition d’eau acidifiée dans le réacteur, il y a deux phases liquides dans le
réacteur, une phase aqueuse et une phase organique dans laquelle est dissout le composé
D’. Décrire en quelques lignes ce qu’il faut faire pour l’isoler (sans le purifier).
Partie 4 - Synthèse d’un fragment du squelette des éphédradines
R1
O H
R2
H
HN
H
N
O
R1 = H ; R2 = OH :
éphédradine A
R1 = OCH3 ; R2 = OH : éphédradine B
R1 = R2 = OCH3 :
éphédradine C
O
HN
HN
De nombreux alcaloïdes faisant partie de la classe des éphédradines ont en commun le motif
« aryldihydrofurane », en gras sur le schéma ci-dessus. Nous nous intéressons ici à la
synthèse de ce motif à partir de la vanilline.
4.1 Synthèse du composé N à partir de la vanilline
La séquence réactionnelle est développée ci-dessous.
OH
OH
O
H3CO
?
H3CO
H3CO
étape non
détaillée
G
O
H
O
O
H
H
O
H
?
H3CO
H3CO
THF
CO2H
CO2CH3
?
iPr2NLi
O
J
APTS
OCH3
CO2CH3
N
OH
I
OCH3
OCH3
H3CO
HO
K2CO3
CH3I
O
O
L
SOCl2
pyridine
M
O
O
K
(C13H15ClO5)
24) Indiquer la nature des réactifs permettant la formation du composé G.
25) Après une étape non détaillée ici, on traite le composé H par l’iodométhane en présence
de carbonate de potassium. Représenter le composé I obtenu et indiquer le mécanisme.
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26) Le composé I est ensuite traité en présence d’éthane-1,2-diol et d’acide paratoluène
sulfonique (APTS) pour conduire à J. Représenter la structure de J et indiquer
soigneusement le mécanisme de sa formation en utilisant des notations simplifiées.
27) Comment obtient-on le dérivé K à partir du composé J ? Détailler (aucun mécanisme
n’est demandé).
Après quelques réactions non étudiées ici en détail, on crée l’anion N. Cet anion très réactif
n’est pas isolé, on le fait réagir directement sur un équivalent du composé O dont on va
déterminer la structure dans la partie suivante.
4.2 Détermination de la structure du composé O
Le composé O a pour formule brute
. Les spectres RMN
(effectué dans
à
250 MHz) et infrarouge de O, sont donnés ci-dessous. Dans le spectre RMN
, les signaux à
6,9 et 7,7 ppm sont des doublets.
28) Interpréter soigneusement les spectres. En déduire la structure du composé O.
3H
1H
2H
10
9
8
2H
7
6
PPM
6
5
4
3
2
1
0
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4.3 Obtention du motif « aryldihydrofurane »
Le composé aryldihydrofurane T est obtenu suivant la suite de réactions détaillée ci-dessous.
O
N
1) O
2) H2O
P
(C22H26O8)
étapes non
LiBr
CH3SO2Cl
détaillées
R
(C22H25BrO7)
Q
DMSO
Et3N
Br
H3CO
HO
OCH3
O
HO
HO
O1
5
4
O
OCH3
S
tBuOK
2
3
tBuOH
CO2CH3
O
T
O
29) Représenter la structure de P obtenu par réaction sur l’anion N. Expliciter le mécanisme
de cette étape. Combien de stéréoisomères sont obtenus et en quelles proportions ?
30) Le composé P est mis en présence de chlorure de mésyle (
noté
) et de
triéthylamine
pour conduire à Q. Donner la structure de Q.
31) Le composé Q, traité par une solution de LiBr dans le diméthylsulfoxide (DMSO) conduit
à R. Ecrire la structure de R.
32) Le composé R est transformé en composé S. Le dérivé bromé S traité par le tert-butylate
de potassium (base forte) conduit à T. Proposer un mécanisme pour cette transformation,
sans tenir compte de la diastéréosélectivité observée.
Le composé T est enfin traité de la façon suivante :
HO
5
O1
4
OCH3
H+ / H2O
2
3
U (C18H16O6)
CO2CH3
O
T
O
33) Représenter la structure du composé U. Quel est le rôle de cette étape ?
Partie 5 – Premières étapes de la synthèse du gingérol
Le rhizome du gingembre (Zingiber officinale Roscoe) est utilisé non seulement comme épice mais
aussi comme médicament au Japon et en Chine depuis fort longtemps. Il possède des propriétés
antiémétiques, diurétiques, stimulantes et cardiotoniques. De nombreux travaux d’extraction des
principes actifs puis de détermination de leur structure et enfin de synthèse de certains de ces
principes actifs, dont le gingérol, ont été entrepris depuis les premiers travaux de Tresh en 1879.
De nombreuses synthèses du gingérol (représenté ci-dessous) ont comme point de départ la
vanilline.
O
H3CO
HO
gingérol
7
OH
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Dans la synthèse étudiée ici, les auteurs proposent de créer le composé intermédiaire F cidessous en plusieurs étapes à partir de la vanilline.
Cl
H
H 3C
O
H3C
O
HO
O
O
plusieurs réactions
F
vanilline
34) Proposer une séquence de plusieurs réactions pour obtenir ce composé F à partir de la
vanilline. Aucun mécanisme n’est demandé. Expliquer néanmoins ce qui se passe dans
chaque étape.
35) Chose « étonnante » dans ce début de synthèse, le groupe –OH, initialement présent dans
la vanilline et présent également dans le gingérol, est donc modifié dès les premières
réactions, de manière transitoire. Proposer une explication.
Partie 6 - Synthèse de la L-DOPA utilisant la vanilline
La vanilline est aussi utilisée comme matière première dans la synthèse de la L-DOPA dont la
structure est donnée ci-dessous. La L-DOPA ou 3,4-dihydroxyphénylalanine est le précurseur d'un
neuromédiateur, la dopamine, dont la déficience est à l'origine de la maladie de Parkinson. La LDOPA est l'un des seuls médicaments dont on dispose actuellement pour lutter contre cette maladie.
HO
NH2
H COOH
HO
L-DOPA
36) Préciser la stéréodescripteur de la L-DOPA. Justifier en indiquant les ordres de priorité.
Une synthèse hautement stéréosélective de la L-DOPA a été réalisée par W. S. Knowles en
1975 (prix Nobel de chimie 2001 avec K. B. Sharpless et R. Noyori). Le procédé mis au point
par Knowles pour l’entreprise Monsanto permet une préparation à l'échelle industrielle e la
L-DOPA à partir de la vanilline.
La L-DOPA est commercialisée pure car son énantiomère, la D-DOPA, est très toxique,
pouvant provoquer une diminution du nombre de globules blancs, exposant ainsi
l’organisme aux infections.
37) Comment expliquer que les propriétés de la L-DOPA et de la D-DOPA soient si
différentes ?
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Après une synthèse, un chimiste a isolé la DOPA et souhaite déterminer par polarimétrie la
pureté énantiomérique du mélange des deux énantiomères. La pureté énantiomérique d’un
mélange est définie par :
Le pouvoir rotatoire spécifique de la L-DOPA dans l’eau à 25°C est de :
Le polarimètre utilisé a une cuve de 1 dm. Après dissolution de 0,20 g du mélange dans
5,0 mL d’eau, il mesure un angle en sortie de – 0,42 °.
38) Que signifient les lettres L et D dans les noms L-DOPA et D-DOPA ?
39) Déduire du résultat expérimental la composition du mélange obtenu par le chimiste et sa
pureté énantiomérique.
40) Comment s’appelle le mélange équimolaire de L-DOPA et de D-DOPA ? Quelle est sa
propriété ?
- Fin de l’énoncé –
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Table infrarouge
Légende pour les intensités relatives :
Ctét
C
Ctri
F = forte ; m = moyenne ; f = faible.
C
Cdi
C
Ctri(aromatique)
C
C
C
C
C
C
Liaison impliquée
nature
nombre d’onde (cm-1)
Intensité relative/Largeur
O-H alcool sans liaison hydrogène
O-H alcool engagé dans liaison hydrogène
N-H amine ou imine
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
élongation
déformation
déformation
élongation
élongation
3580 - 3670
3200 - 3400
3100 - 3500
3300 - 3310
3000 - 3100
3030 - 3080
2800 - 3000
2720 - 2900
2500 - 3200
2100 - 2250
1700 - 1740
1650 – 1730
1680 - 1710
1625 - 1685
1450 - 1600
1510 - 1580 et 1325 - 1365
1415 - 1470
1365 - 1385
1050 - 1450
1000 - 1250
F
F ; large
m
màf
m
m
màF
m, 2 bandes
F à m ; large
f
F
F
F
m
variable ; 3 ou 4 bandes
F ; 2 bandes
F
F ; 2 bandes
F
F
aromatique
aldéhyde
O-H acide carboxylique
CC non conjuguée*
C=O ester non conjuguée*
C=O aldéhyde et cétone non conjuguée*
C=O acide carboxylique non conjuguée*
C=C non conjuguée*
C=C aromatique non conjuguée*
N=O (groupe –NO2) non conjuguée*
(CH3)
C-O
C-C
* la conjugaison (délocalisation) abaisse le nombre d'onde d'absorption de 20 à 40 cm-1 par rapport à la valeur « habituelle ».
Déplacements chimiques attendus (hors cas « extrêmes ») en RMN 1H
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