La lèpre Maladie

infectieuse endémique

due à une mycobactérie :

Mycobacterium leprae ou Bacille de Hansen

Atteignant essentiellement :

la peau et certains nerfs périphériques

1

La lèpre • Le traitement spécifique est très efficace à condition d’être appliqué précocement • En absence de traitement précoce : risque de complications neurologiques : névrites paralysies, ulcérations ….

laissant des

séquelles

invalidantes • Fréquence pendant ou après le traitement de réactions immunologiques avec risque de névrites, nécessitant un traitement adapté 2

La lèpre est une maladie infectieuse neurologique dont le diagnostic précoce est dermatologique 3

La lèpre • La lèpre est-elle encore une maladie honteuse, maudite, déshonorante, entraînant une

réaction de rejet

?

4

La lèpre • Progrès importants réalisés, grâce à :  Information et éducation sanitaire  Suppression de l’isolement  Actions des associations luttant contre la lèpre : Fondation Follereau, Ordre de Malte ….  Raoul Follereau (1903 – 1977)  Journée mondiale des lépreux ….

• Mais dans certaines régions persistent encore des préjugés, tabous … 5

Quelques dates

 1873 : découverte du Bacille par

Hansen (norvégien)

6

Quelques dates (suite)  avant 1950 : - pas de traitement spécifique - isolement +++

:

Léproserie

7

Quelques dates (suite)  1950 : 1er médicament efficace = Dapsone ( Disulone )  1982 : Polychimiothérapie (PCT) associant =

rifampicine

+ clofazimine + disulone)  1999 : Décryptage du

génome

de

M. leprae

8

Situation actuelle dans le monde

• Nombre de

nouveaux cas

détectés en 2009 =

300 000

• Nombre de malades

guéris

depuis 1985 =

14 millions

• Nombre de malades « guéris » porteurs d’

infirmités

liées à la lèpre =

2 à 3 millions

9 pays les plus touchés par la lèpre

( taux de prévalence > 1 cas pour 10.000 habitants) • • • • • • • • • Inde Brésil RD du Congo Népal Tanzanie Mozambique Madagascar Angola Rep Centre Africaine

Global trend of new case detection of leprosy reported by W.H.O. from 1985 to 2008

900000 800000 700000 600000 500000 400000 300000 200000 100000 0

85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 year

Americas, annual new case detection of leprosy reported by WHO from 1991 to 2008

60000 50000 40000 30000 20000 10000 0 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

ye ar Africa, annual NCD of leprosy reported by WHO from 1991 to 2008

60000 50000 40000 30000 20000 10000 0

year

Prévalence et nombre de nouveaux cas

5000000 4000000 3000000 2000000 1000000 0

Evolution du nombre de malades de la lèpre dans le monde

Nouveaux cas Malades enregistrés pour traitement

Apport de la génomique

La lèpre en France et dans les DOM TOM

• France métropolitaine Pas de statistiques Estimation : 15 à 20 nouveaux cas / an • DOM TOM : 101 nouveaux cas en 2009 (Mayotte : 51, Guyane : 30)

L’agent pathogène :

M. leprae

un réservoir essentiellement humain ?

Peut être hébergé par : - tatou singe mangabey Mais rôle contaminant négligeable Dans la nature ?

: séquences d’ADN mais rôle contaminant non prouvé

L’hôte : ses capacités de défense

vis-à-vis de

M.leprae

- Défense immunitaire Immunité à médiation cellulaire v.à v.

M. leprae

= Prédisposition génétique Gène de susceptibilité à lèpre

per se

Les facteurs environnementaux

• Idem autres maladies dans les PED (sous développement) • Spécifiques lèpre : - consultation tardive (discrétion S. de début) - interdits, tabous …

Histoire naturelle

• Le bacille :

Mycobacterium leprae

ou Bacille de Hansen 19

Le bacille de la lèpre

 capricieux : - non cultivable sur milieu artificiel  paresseux : multiplication en 12 jours tatou Inoculation à la souris   20

Le bacille de la lèpre

• Ces 2 caractéristiques de

M. leprae

• sont expliquées par l’analyse génomique Génome de

M leprae

(3.27 Mb) est + petit que celui de

M. tuberculosis

(4.41 Mb) • Caractéristique essentielle : 40 à 50 % du génome est « vide » (nombre important de pseudogènes ne codant pour aucune fonction) Nombre important de gènes inactivés ou ayant disparu (évolution historique de

M leprae

) 21

Histoire naturelle

•

Contamination

 Sortie : -voies aériennes supérieures (V.A.S.) : rhinite, toux, crachats (+++) - peau (+/-)  Entrée : - V.A.S. +++ - peau +/ 22

Histoire naturelle Incubation =

« Lèpre infection »

-

pas de tests diagnostiques immunologiques fiables Durée : en moyenne de

2 à 5 ans

(avec extrêmes de q.q.s. semaines à 30 ans) 23

Histoire naturelle

•

La maladie : Polymorphisme +++

Grande variété de symptômes = en fonction de la résistance immunologique vis-à-vis du bacille prédisposition génétique - facteurs favorisants : malnutrition, promiscuité …. « maladie de la pauvreté »

BCG

? : un certain rôle protecteur

VIH

? : rôle non prouvé 24

Les classifications

- Classification immunologique (Ridley Jopling) - Classifications opérationnelles » Bacilloscopique » Clinique 25

Classification de Ridley Jopling

26

Les classifications opérationnelles

(OMS) •

Classification bactériologique,

basée sur l’Indice bactériologique (IB) (quand la bacilloscopie est réalisable et fiable)  IB = 0 : forme

pauci bacillaire (PB)

 IB = ou > 1+ :

forme multi bacillaire (MB)

27

Les classifications opérationnelles

(OMS) •

Classification clinique

: basée sur le nombre de lésions cutanées de lèpre (quand la bactériologie n’est pas réalisable)  1 seule lésion : forme

mono lésionnelle

 < 5 lésions : forme

pauci bacillaire (PB)

 5 lésions et + : forme

multi bacillaire (MB)

28

Diagnostic clinique

Principaux aspects cliniques  Signes cutanéo-muqueux  Signes neurologiques  Signes ostéo-articulaires  Signes ORL, ophtalmo  Signes viscéraux  Les réactions  les rechutes 29

Aspects cliniques



Formes pauci bacillaires (PB

) Correspondent schématiquement aux formes Indéterminée (I), Tuberculoïde (T) et une partie des formes inter polaires (BT) de la classification Ridley et Jopling 

Formes multi bacillaires (MB)

Correspondent aux f. lépromateuses et à la majorité des f. inter polaires (BB et BL) de la classification Ridley et Jopling 30

Forme Indéterminée (I)

 forme de début :

intérêt +++

du diagnostic à ce stade 

tache

ou macule : -

hypochromique ou rosée

  - 1 à 5 cm - le plus souvent unique sensibilité : normale ou diminuée +/ évolution : - guérison spontanée (fréquente) - passage aux autres formes PB ou MB (I,B ou L) 

diagnostic difficile

: risque d’erreurs - par excès - par défaut Ana-path (infiltrat péri annexiel) pas toujours contributif 31

 

Forme tuberculoïde (T)

apparaît d’emblée ou après une f. I. non traitée taches

planes

( macules) ou

infiltrées

à

limites nettes

- à bordure plane ou en relief  - hypo chromiques ou érythémateuses -

unique ou peu nombreuses (< 5)

- anhidrose -

anesthésie (tact, piqûre) névrite

: hypertrophique, avec déficit sensitif et /ou moteur, localisée à certains nerfs (voir S. neurologiques) 32

Forme lépromateuse (L)

 évolution d’une forme I. non traitée  S. cutanéo muqueux  - macules à

bordure floue

ou

nodules

(lépromes) ou

infiltration

diffuse extrémités ou visage (faciès léonin) -

nombreuses

(> 5) parfois multiples, disséminées - asymétriques -

muqueuses

: rhino laryngo pharyngées

(contagion +++) S. neurologiques

présents ou discrets (voir S. neuro) 33

Formes interpolaires (B)

 Formes BT, BB et BL  Traduction d’une immunité variable et instable vis-à-vis de

M. leprae

 Symptomatologie intermédiaire entre les f. T et L  Risques ++ de névrite réactionnelle (voir réactions lépreuses) 34

Signes neurologiques



Névrite

: signe essentiel de la lèpre  Rencontrée dans toutes les formes de lèpre, à des degrés divers  Plus fréquente dans les formes T et B que dans les formes L  Fréquente et de survenue rapide dans les

Réactions

lépreuses (voir Réactions lépreuses) 35

Signes neurologiques Névrite hypertrophique

(gros nerf) avec troubles trophiques (mutilations)

déficit sensitivo moteur

dans le territoire des nerfs atteints entraînant paralysies puis        Cubital : griffe 4ème et 5 ème doigt Cubital + Médian : « main de singe » Radial : main tombante SPE : steppage Tibial postérieur : griffes + MPP Facial : paralysie faciale, lagophtalmie Plexus Cervical Superficiel (hypertrophie) 36

Lésions ostéo articulaires

 Secondaires - aux

S. neurologiques

(+++) - atteinte directe par

M leprae

-

traumatismes,

surinfections

…  Lésions destructives

(ostéolyse)

: amputation (doigts, orteils, pyramide nasale …) En absence de traitement spécifique

« la lèpre ronge inexorablement »

37

Lésions ORL • Surtout dans les

formes L,

évoluant depuis longtemps sans traitement • Nez : -

rhinite

congestive (contagion) - lésions ostéo cartilagineuses nez en « lorgnette », en « selle », « bouledogue » de • Larynx :

dysphonie

(raucité de la voix) 38

Lésions ophtalmologiques

• Dans les formes T ou R. Reverses - Paralysie du VII :

lagophtalmie

- Paralysie Trijumeau : - anesthésie cornéenne, sourcils

kératite

glaucome, cécité • Dans les formes L : Dacryocystite, conjonctivite, iridocyclite, alopécie des • Ex ophtalmo systématique 39

Atteintes viscérales

• Devenues rares :apparition tardive dans les formes L non traitées • Mais peuvent aussi se voir dans les

ENL récidivants, négligés

•

vascularite

(Arthus)

Rein + + +

(vascularite, amylose) • Ganglions, app.épididymo testiculaire (gynécomastie), foie, surrénales 40

Formes particulières

• Lèpre

nerveuse

pure (intérêt +++) • Lèpre de

Lucio

• Forme

histoïde

• Forme MB localisée (rechutes) 41

Les réactions lépreuses

 Intérêt +++ : font toute la

gravité

de la lèpre car : - fréquentes (15 à 30 %) - pendant ou après la PCT - risques +++ de

névrites

 Dues à modifications immunité vis-à-vis de

M leprae

- Immunité à médiation cellulaire :

Réaction reverse

- Immunité humorale :

Erythème noueux lépreux (ENL)

 Nécessitent un

traitement d’urgence

42

Réaction reverse

• • Dans les formes interpolaires • Augmentation de l’immunité à médiation cellulaire • Le plus souvent en cours de PCT • Parfois : - spontanément avant PCT - tardivement après PCT

Exacerbation des lésions cutanées

•

Névrite

hypertrophique déficitaire fréquente • URGENCE :

corticothérapie

précoce si névrite 43

Erythème noueux lépreux (ENL) • Dans les formes L (parfois BL) • Immuns complexes circulants (ph. d’Arthus) • Fréquence +++ • Le plus souvent en cours de PCT • Facteurs favorisants (stress, traumatisme …) • S généraux : fièvre, asthénie • • S cutanés

(nouures) S. neurologiques +++

et risque S. viscéraux • Traitement : AINS, Thalidomide, Corticothérapie 44

Evolution  Longue incubation  Lente évolution  Rechutes tardives La lèpre : un « film au ralenti » mais avec parfois de rapides et redoutables accélérations en cas de « réactions » 45

Bactériologie • Intérêt : - Diagnostic de confirmation des formes MB et des rechutes MB Classification PB / MB • Prélèvement - mucus nasal (mouchage) - lésions cutanées et lobes oreilles (scarification) 46

Bactériologie (suite) • Coloration (Ziehl-Neelsen) • Lecture : selon échelle de Ridley en fonction du nombre de BAAR ( bacilles acido alcoolo résistants) par champ :

Indice Bactériologique (IB)

( voir fiche ILEP

« comment réaliser un frottis cutané dans la lèpre »)

• Si IB = 0 : malade classé

PB

• Si IB = ou > 1+ : classé

MB

47

Etude viabilité et Antibiogramme

•

Inoculation à la souris

: pour étude viabilité de

M leprae

(confirmation) et antibiogramme (recherche de résistance) Inconvénients : - méthode lourde, très peu de labos équipés (animalerie) et résultats tardifs (8 à 12 mois) •

PCR

: actuellement utilisée pour étude de la sensibilité de

M leprae

à la Rifampicine (résultats en 48 H) 48

Traitement de la lèpre

Traitement de la lèpre

•

Prise en charge

d’un malade très différente selon : - forme clinique - stade évolutif - réaction lépreuse - neuropathie - séquelles neurologiques

Traitement de la lèpre

• Différente aussi selon qu’il s’agit d’un : -

pays développé

, bien médicalisé PEC personnalisée -

pays en développement

approche « santé publique » recommandations OMS

Traitement médical

Les médicaments actuellement utilisés •

Rifampicine

•

Disulone

ou dapsone ou DDS : (sulfone) •

Clofazimine

(Lamprène)

La PCT recommandée par l’OMS

• Bases théoriques de la PCT • Schémas OMS • Résultats

Bases théoriques de la PCT •

Justification PCT Tuer rapidement le maximum de bacilles et éviter à tout prix sélection mutants résistants

en utilisant association d’AB (PCT) de

mécanismes action différents

- Avec PCT - mutants R à DDS tués rapidement par RIF - mutants R à RIF tués (lentement) par DDS + CLO - efficacité +++ de la RIF

PCT (OMS)

depuis 1981 (modifié en 1997)

Lèpre PB

- Adulte : RIF 600 mg/mois ( supervisée) x 6 mois DDS 100 mg/jour (non sup.) x 6 mois - Enfant (> 10 ans) RIF 450 mg/mois (supervisé) x 6 mois DDS 50 mg/jour (non sup.) x 6 mois

PCT (OMS)

•

Lèpre MB -

Adulte RIF 600 mg/mois (supervisé) x 12 mois CLO 300 mg/mois (supervisé) x 12 mois + 50 mg/jour (non sup.) x 12 mois DDS 100 mg/jour (non sup.) x 12 mois - Enfant (> 10 ans) RIF 450 mg/mois (supervisé) x 12 mois CLO 150 mg/mois (supervisé) x 12 mois + 50 mg/1 jour sur 2 (non sup.) x 12 mois DDS 50 mg/jour (non sup.) x 12 mois

PCT (OMS)

• • •

Posologie RIF = mensuelle

- efficacité - faisabilité (supervision dans les PED) Durée : 12 mois ( 1997) (précédemment : 24 mois) Problème des MB avec une IB = ou > 4 - 24 mois - suivi 5 à 7 ans

PCT (OMS)

•

Pays industrialisés

RIF : poso. quotidienne Durée PCT : - 24 mois - ou négativation IB ( = 2 à 6 ans)

Pas preuve meilleure efficacité

Fréquence des réactions lépreuses ( # 40 %)

PCT (OMS)

-

Résultats Efficacité

-

Rechutes : 1 % - Si rechute : - pas de résistance à RIF

- efficacité nouvelle PCT -

Bonne tolérance

voir effets secondaires

Autres schémas de PCT •

Autres molécules à l’étude

Justification : - prévoir survenue résistance - raccourcissement durée PCT Antibiotiques : - quinolones : oflo, péflo, sparflo, moxifloxacine - cyclines : minocycline - macrolides : clarithromycine - dérivés rifamycine : rifapentine

Autre schémas de PCT

•

Schémas à l’étude

- RIF 600 mg + OFLO 400mg +MINO 100mg (ROM) 1 fois par mois X 6 mois (PB) ou 12 à 24 mois (MB) - ROM prise unique dans les PB avec une seule lésion - RIF + MOXIFLO + MINO (PMM) : en cours d’évaluation • Évaluation efficacité : % de rechutes (2 10 ans) recul :

7

ans minimum

Un schéma ne doit pas avoir % rechutes > PCT/OMS

Traitements de substitution

-

dans les

rares cas contre-indication ou résistance à 1 AB

C.I. à RIF

(f. MB) (OMS) - OFLO 400/j. + MINO 100/j. + CLO 50/j. x 6 mois puis CLO 50/J + OFLO 400/j. ou MINO 100/j. x 18 mois

C.I. à CLO

(MB) (OMS)

:

ROM / mois x 24 mois

C.I. à DDS

(OMS) PB : RIF 600 + CLO 300/mois + CLO:50/j. x 6 mois MB : PCT standard OMS sans la DDS

Traitement des états réactionnels

•

URGENCE

-

Risque : névrite paralysie séquelle

irréversible

1) Réaction reverse (R type 1) - si névrite : -

repos, immobilisation du membre - Corticottt : Prednisone 1 mg kg / j. x 2 à 3 sem.

puis très lente 5 à 8 mois - si pas de névrite : sédatifs, antalgiques, repos

Traitement des états réactionnels

-

2) Erythème noueux lépreux (ENL)

Risques neuro. et viscéraux (rénaux) (

R. type 2)

-

Thalidomide : efficacité +++

mais risques tératogènes et neuropathie sensitive Pas utilisé en routine dans les PED Poso initiale : 400 mg / j. en 2 prises Diminution progressive - Si CI ou non disponibilité Th. : repos-AINS et si névrite: corticottt. CLO 300 mg/j.

ou Pentoxifylline (Torental ®)

Traitement chirurgical

Intervention sur le nerf

•

Indication

Dans névrite aigue hypertrophique (réactions reverses) non améliorée après 4 à 5 j de corticothérapie =

décompression externe

- ouverture des canaux ostéo fibreux - incision longitudinale gaine nerveuse (cubital, médian, SPE, T.P.)

Chirurgie palliative

•

Mains

correction griffes (transferts tendineux, raccourcissements capsulaires, arthrodèses) •

Membres inférieurs

- steppage : transplantation tendineuse (transfert du J.A. et du FCO sur le JA et extenseurs orteils - correction griffe orteils •

Visage

chir. plastique, chir. de lagophtalmie

Chirurgie de « propreté »

• ou de « régularisation » des séquelles avec troubles neurotrophiques (MPP, ostéoarthrites extrémités, ostéolyse phalanges) : amputations, drainages suppurations, greffes + soins locaux quotidiens • Éducation sanitaire malades : - prévention récidives MPP Programme

PIRP

Prophylaxie

• Pas d’isolement des malades • Pas d’antibiothérapie prophylactique • BCG : protection vis-à-vis de

M leprae

de 50 %

Conclusion

• TTT antibactérien actuel :

très efficace

grâce au principal composant de la PCT = la rifampicine Mais à condition qu’il soit prescrit

très tôt

au stade purement dermatologique pour : -

prévenir les complications neurologiques

(risque majeur de cette maladie) -

empêcher la contamination

(intérêt épidémio)

D’où : intérêt majeur du

diagnostic précoce

Il faut donc pour cela que : - les malades consultent précocement - les personnels de santé sachent diagnostiquer une lèpre débutante

La lèpre est une maladie neurologique dont le diagnostic précoce est dermatologique

L’éradication est elle envisageable ?

Non l’éradication de la lèpre n’est pas envisageable Elimination

comme problème de santé

en voie de réalisation

publique

: (critère OMS : prévalence < 1 cas / 10 000 habitants) Mais le terme d’

élimination

confusion Car assimilé pour beaucoup à

éradication

Problème terminologique

Lèpre : maladie persistante « contrôlée » « contenue » (

contained

) « maîtrisée » Plutôt que maladie

éliminée

ne pourrait-on pas parler de maladie

contrôlée ?

En conclusion

On est encore loin de dire que la lèpre est une

maladie du passé

La vigilance doit être rigoureuse Maintenir activités de lutte / lèpre pendant encore des

décennies

Risque pour cette maladie

négligée :

devenir une maladie

réémergente !