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DIU de cardiologie interventionnelle 2014-2015
Produits de contraste iodés
en
Cardiologie Interventionnelle
Pierre Aubry
Département de Cardiologie
Centre Hospitalier Bichat-Claude Bernard
Novembre 2014
Les produits de contraste
plus ont 100 ans
Débuts de la radiologie intravasculaire
1910
Evolution des produits de contraste iodés
Visipaque®
1990’
Omnipaque®
1980’
Hexabrix®
Télébrix®
1970’
Les produits de contraste iodés
disponibles en France
Produits de contraste iodés à usage vasculaire
Monomères
non-ioniques
Ioversol
Ioversol
Iobitridol
Iohexol
Ioméprol
Iopamidol
Iopamidol
Iopromide
Optiray™
Optiject™
Xénétix™
Omnipaque™
Ioméron™
Iopamiron™
Iopamigita™
Ultravist™
Guerbet
Guerbet
Guerbet
GE Healthcare
Bracco
Bracco
AGFA Healthcare
Bayer
Dimère
ionique
Ioxaglate
Hexabrix™
Guerbet
Dimère
non-ionique
Iodixanol
Visipaque™
GE Healthcare
Iopamigita™ : produit générique
Vidal 2014
Produits de contraste iodés
Définition de l’osmolalité
Osmolalité : concentration de soluté par unité de masse
Osmolalité : nombre d’osmoles / kilogramme
Osmolalité des produits de contraste iodés
Osmolalité
Concentration en iode ∼ 300 mg I/ml
(mOsm/kg H2O)
1970’
Osmolalité des produits de contraste
iodés
haute osmolalité
1800
1500
1980’
1200
basse osmolalité
900
600
1990’
iso osmolalité
300
iob
i tr
ido
iox
l
i ta
lam
at
e
er
so
l
iov
ex
ol
ioh
ido
l
am
iop
ro
m
ide
e
iop
lat
iox
ag
ep
ro
l
l
iom
no
iod
ixa
sa
n
g
0
Gradient osmotique et mouvement des fluides
membrane
semi-perméable
pression
osmotique
basse
pression
osmotique
haute
solvent
soluté
membrane
semi-perméable
Vasodilatation induite
par un produit de contraste iodé (PCI)
EXPANSION VOLUMIQUE
2
H2O
1
H2O
PCI
H2O
H2O
H2O
3
EXPANSION VOLUMIQUE
Adapté de Swanson DP, et al. In: Pharmaceuticals in Medical
Imaging: Radiopaque Contrast Media,
Radiopharmaceuticals, Enhancement Agents
for Magnetic Resonance Imaging and Ultrasound. MacMillan (1990)
1
Hématies
2
Cellules endothéliales
3
Milieu extracellulaire
Peripheral blood flow changes
following intra-arterial injection of contrast media
Iopromide 770 mOsm/kg H2O
Iodixanol 290 mOsm/kg H2O
100
Change in Femoral
Blood Flow (%)
80
60
40
20
0
Baseline
-20
0
20
40
60
Time (s)
Pugh ND Eur J Radiol 1996
Produits de contraste iodés
Souhaits du cardiologue interventionnel
Bonne qualité d’image
Facilité d’utilisation
Bonne tolérance en limitant :
effets vasodilatateurs
effets arythmogènes
réactions d’hypersensibilité
interférence avec la coagulation
risque de néphrotoxicité
Produits de contraste iodés
Qualité de l’image
(imagerie et produit identiques)
Patient 1
Patient 2
Produits de contraste iodés
Concentration en iode
Produit X 350 contient 350 mg Iode/ml sol inj
Concentration > 250 mg Iode/ml sol inj
Osmolalité augmente avec la concentration en iode
sauf pour le produit iso-osmolaire (iodixanol)
Viscosité des produits de contraste iodés
Iodixanol 320
Iohexol 350
Iopamidol 370
Ioxaglate 320
Iohexol 300
20°C
Iodixanol 270
37°C
Iopamidol 300
0
10
Sang
20
(centipoises)
30
Optimisation de l’injection
Comment injecter ?
Quelle dose injecter ?
Quel produit injecter ?
Optimisation de l’injection
COMMENT INJECTER ?
INJECTION MANUELLE
VERSUS
INJECTION AUTOMATIQUE
Optimisation de l’injection
COMMENT INJECTER ?
AVANTAGES POTENTIELS
INJECTION AUTOMATIQUE
Réduction de la durée de procédure
Moins de perte de produit de contraste
Eloignement de la source de rayons-X
Réduction du risque d’embolie gazeuse
Moins de contact sang-produit de contraste
Adapter le débit en cas de vélocité coronaire élevée
Optimisation de l’injection
QUELLE DOSE INJECTER ?
LOWER IS BETTER
SCAI position statement 2009
V/CrCl >3.7 or Iode/GFR <1
ESC guidelines 2010
<350 ml or 4 ml/kg
ESC guidelines 2011
low volume <4 ml/kg
ACCF/AHA guidelines 2011
the volume of CM should
be minimized
ESUR guidelines 2011
the minimum amount of CM
necessary
Optimisation de l’injection
COMMENT LIMITER LA DOSE
Faire les incidences indispensables
Angiographie rotationnelle (usage limité)
Ne pas laisser un fellow seul
Faire les injections indispensables
Savoir arrêter une procédure
www.esur.org/guidelines
Produits de contraste iodés
recommandations
ESUR
ESC
ACC/AHA
SCAI
SFR
Groupe de travail de la Société Française de Radiologie
www.sfrnet.org
Groupe de travail de la Société Française de Radiologie
www.sfrnet.org
Effets électrophysiologiques
des produits de contraste iodés
Incidence de fibrillation ventriculaire (FV)
FV secondaire à une injection coronaire
de produit de contraste iodé
de basse osmolalité :
≤0.05%
Effets électrophysiologiques
Fibrillation ventriculaire induite
Facteurs de risque
Cathéter occlusif
Artère coronaire droite
Niveau d’osmolalité (haute vs basse)
Balance ionique (calcium/sodium)
Mécanismes
Exposition myocardique prolongée au produit
Différences électriques régionales
HYPERSENSIBILITE
NEPHROTOXICITE
THROMBOGENICITE
HYPERSENSIBILITE
HYPERSENSIBILITE
Réactions d’hypersensibilité immédiate
Classification
HYPERSENSIBILITE
Réactions modérées
Nausées, vomissements
Urticaires
Réactions moyennes
Bronchospasme
Angioedeme
Réaction vasovagale
Réactions sévères
Choc
Arrêt respiratoire
Arrêt cardiaque
Réactions d’hypersensibilité très sévère*
≈ 1/10.000
* Intervention anesthésiste et/ou hospitalisation prolongée
Risque décès ≤ 3/1.000.000
HYPERSENSIBILITE
n’est pas approprié…
Il faut dire …
Réaction d’hypersensibilité à un produit de contraste iodé
Réactions d’hypersensibilité
Réactions d’hypersensibilité
Réactions
immédiates (< 60min) retardées (1h - 7j)
Réactions non IgE-dépendantes
le plus souvent
- activation du complément
réactions immédiates
- libération non spécifique d’histamine
Réactions IgE-dépendantes
Allergène impliqué
plus rares et plus tardives
? (excipient)
pas l’iode +++
Relation croisée entre les produits
pas systématique
Relation croisée avec la Bétadine®
non
Dosage histamine/tryptase
à faire rapidement
Réactions d’hypersensibilité
Facteurs de risque
Antécédent d’hypersensibilité
oui
Terrain atopique
non (mais)
Asthme
non (mais)
Hypersensibilité à la Bétadine®
non
Allergie aux fruits de mer
non
Réactions d’hypersensibilité
Mesures préventives
Identifier les patients à risque
oui
Prémédication pharmacologique
?
Injection-test
non
Utiliser un autre PC iodé
oui
Utiliser un autre PC non iodé
Matériel de réanimation à disposition
Anesthésiste-réanimateur proche
?
Produit de contraste non iodé
Usage non validé dans les recommandations
Réactions d’hypersensibilité retardées ou tardives
Hypersensibilité à un produit de contraste iodé
Réactions tardives > 60 min
Nausées
Vomissements
Céphalées
Douleurs musculaires
Fièvre
Urticaire
Erythème
Hypersensibilité à un produit de contraste iodé
Fréquence des réactions cutanées tardives
2-4% avec produits ioniques dimères
2-4% avec produits non-ioniques monomères
6-12% avec produit non-ionique dimère
Mécanisme des réactions cutanées tardives
Réactions de type allergique le plus souvent
Lymphocytes T dépendantes
Hypersensibilité à un produit de contraste iodé
Avis allergologique : parfois utile
Dosage spécifiques d’IgE
difficiles
Tests cutanés
avis partagés
Injection-test
inutile
Nouvelle administration
possible
Prémédication
rôle non démontré
Utilisation autre produit
oui
Bêta-bloquants
à éviter
Matériel de réanimation
toujours
Hypersensibilité à un produit de contraste iodé
J Radiol 2003
Hypersensibilité à un produit de contraste iodé
Si une prémédication est décidée
(souhait du patient/du prescripteur/de l’utilisateur)
Anti-histaminique (anti-H1) : J-1 et J0
Pas de corticoïdes
Hypersensibilité à un produit de contraste iodé
Si réaction sévère
Information du patient
Information dans le compte-rendu
Nom du produit de contraste impliqué
THROMBOGENICITE
Produits de contraste et coagulation
Tous les produits de contraste iodés
ont in vitro un effet anticoagulant
Produit de Contraste
Dimère ionique
Effet anticoagulant
+++
Monomères non-ioniques
+
Dimère non-ionique
+
Produits de contraste et coagulation
Produit ionique
ioxaglate
Produit non ionique
iopamidol
Lefèvre et al. Arch Mal Cœur 1994;87:225-33
Produits de contraste et coagulation
Peut-on utiliser
les produits de contraste non ioniques
au cours de l’angioplastie coronaire ?
Etudes cliniques contrôlées
La réponse est : oui
VIP Trial : 2-day MACE
Iodixanol (non ionic dimer) vs (ionic dimer) Ioxaglate
5
4.7
P = ns
3.9
% MACE
4
3
2
1
0
Iodixanol
Ioxaglate
Bertrand ME et al. Circulation 2000;101:131-36
Produits de contraste et coagulation
Iodixanol (non ionic dimer) vs Ioxaglate (ionic dimer)
Le Feuvre et al. Cathet Cardiovasc Interven 2006;67:852-58
Rôle de l’anticoagulant utilisé (HBPM) ?
Le Feuvre et al. Cathet Cardiovasc Interven 2006;67:852-58
Anticoagulants
Inhibition of
coagulation factors
IIa
Xa
Unfractionated heparin
++
++
Low molecular weight heparin
+
++
Fondaparinux
0
++
Bivalirudine
++
0
NEPHROTOXICITE
Néphrotoxicité induite par
les produits de contraste iodés
NÉPHROTOXICITÉ INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS
DÉFINITION BIOLOGIQUE
AUGMENTATION DE LA CRÉATININE SANGUINE
DANS LES 72 H SUIVANT L’ADMINISTRATION
> 44.2 µmol/L (0.5 mg/dL)
Contrast media and the kidney:
European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines.
Br J Radiol 2003;76:513-8
NÉPHROTOXICITÉ INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS
Cinétique de la créatinine en cas d’IRC basale
≤ 0.1%
Créatinine (mg/dL)
6
≤ 1%
Epuration ER
5
4
≤ 10%
3
Marqueur ?
2
1
~ 90%
0
0
24
48
72
96 (heures)
Kaplan Meier one-year survival rates
following contrast-induced nephropathy(CIN)
No CIN
% Event Free Survival
100
90
+ DM - RCN
- DM - RCN
80
70
+ DM + RCN
60
CIN
- DM + RCN
Time: Months
50
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Gruberg L et al. J Am Coll Cardiol. 2000;36:1542-1548
11
12
NÉPHROTOXICITÉ INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS
Bonnes pratiques préventives
Identifier les patients à risque
Assurer une expansion volumique
Limiter les doses injectées
Choisir parmi les produits disponibles
NÉPHROTOXICITÉ INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS
POPULATION EXPOSÉE
AVEC RESPECT DES BONNES PRATIQUES
PREVALENCE DE LA NEPHROTOXICITE
(> 44.2 µmol/L J0-J3)
8-12%
NÉPHROTOXICITÉ INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS
Facteurs de risque (liés au patient)
Néphropathie diabétique (DFG < 60 mL/min)
Insuffisance rénale
Age >70 ans
Anémie
Insuffisance cardiaque congestive
Contre-pulsion intra-aortique
Déshydratation - Diurétiques
Antécédent de néphrotoxicité induite
Drogues néphrotoxiques associées
Diagnostic d’insuffisance rénale chronique
Estimation du débit de filtration glomérulaire
Classification of renal function
“Chronic Kidney Disease” (CKD)
Glomerular Filtration Rate (mL/min/1.73m2) ~ Creatinine Clearance (mL/min)
Stage I
CKD Risk
Factors/Damage
with Preserved
GFR
130 120 110 100 90
Stage II
Stage III
Mild ↓
Kidney
Function
Moderate ↓
Kidney
Function
80
70
Stage V
Stage IV
Kidney
SevereMedia↓
Contrast
Failure
Kidney
Induced Nephrotoxicity
ESRD
Function
60
50
40
30
20
15
10
National Kidney Foundation: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical
practice guidelines for chronic kidney disease evaluation, classification and
stratification. Am J Kidney Dis 2002
0
NÉPHROTOXICITÉ INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS
100.000 patients avec administration intracoronaire d’un PC
25% à risque de néphropathie induite
25.000 patients
10% avec néphropathie induite
2.500 patients
< 5% avec épuration extra-rénale
< 125
Prévalence d’une épuration extrarénale: < 1/1000
SYSTÈME VASCULAIRE RÉNAL
capillaires
glomérualires
capillaires
péritubulaires
artère
rénale
veine
rénale
artériole
afférente
artériole
efférente
MEDULLA
CORTEX
veinule
CM-induced nephrotoxicty physiopathology
Seeliger E. et al. European Heart Journal 2012
Contrast media-induced nephropathy
Renal ischaemia
Vasoconstriction within the medullary vascular bed :
renal blood flow
Osmotic diuresis and sodium delivery and resorption
renal metabolic activity : requiring oxygen
Medullary hypoxia and ischaemia occur resulting
in tubular injury/cellular anoxia
Rudnick MR, Goldfarb S. Rev Cardiovasc Med 2003;4(suppl 5):S28-33
Lameire N. Lancet 2005;365:417-430
McCullough PA, Sandberg KR. Rev Cardiovasc Med 2003;4 (suppl 5) S3-9
Contrast media-induced nephropathy
Cytotoxic effects
Epithelial cell vacuolisation
Interstitial inflammation
Cellular necrosis
Apoptosis
Direct tubular cell toxicity
Mesures ou médicaments évalués pour réduire
la néphrotoxicité induite par produits de contraste
Effet certain
Effet possible
Effet neutre ou néfaste
Hydratation avec sérum salé (NaCl 0.45%)
L-Arginine
Hydratation avec sérum salé (NaCl 0.9%)
Facteur natriurétique auriculaire
Hydratation avec sérum bicarbonaté
Mannitol
Acétylcystéine
Prostaglandine E1
Acide ascorbique
Statines
Agoniste des récepteurs 1 à la dopamine
Théophylline
Antagoniste des récepteurs à l’endothéline
Produits à base de gadolinium
Anticalciques
Hémodialyse
Diurétiques seuls
Hémofiltration
Dopamine
Diurèse compensée
Prévention de la néphrotoxicité induite
par les produits de contraste iodés
Hydratation
intensive
Prévention de la néphrotoxicité induite
par les produits de contraste iodés
Expansion volumique intravasculaire
Perfusion intraveineuse
Sérum salé isotonique 0.9%
Début 6 à 12 heures avant la procédure
Fin 6 à 12 heures après la procédure
Débit ≥ 1 ml/kg/h
Contre-indications exceptionnelles
Faut-il faire plus ?
Prévention de la néphrotoxicité induite
par les produits de contraste iodés
Ce que l’hydratation peut apporter
Prévention de la vasoconstriction rénale
diminution activité des systèmes vasopresseurs
- système rénine-angiotensine
- endothéline
- vasopressine
remplissage vasculaire général
Diminution de la toxicité tubulaire directe
dilution du produit de contraste
diminution de l’obstruction tubulaire
NÉPHROTOXICITÉ INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS
PATIENTS À TRÈS HAUT RISQUE
(DFG < 15 mL/min)
HÉMOFILTRATION PROPHYLACTIQUE ?
Comment limiter le temps de contact
entre produit de contraste iodé et rein
Choix d’un produit de contraste moins visqueux
?
Diurétiques seuls
-
Hémodialyse
-
Hémofiltration
+
Expansion volumique seule
+
Diurétiques + remplissage vasculaire
?
Prévention de la néphrotoxicité induite
par les produits de contraste iodés
Remplissage vasculaire + diurétiques
Equal saline volume
Urine flow rate > 300 ml/h
URINE FLOW RATE > 300 ml/h
CIRTACI 2004
(Comité Interdisciplinaire de Recherche et de Travail sur les Agents de Contraste en Imagerie)
www.sfrnet.org
CIRTACI 2005
(Comité Interdisciplinaire de Recherche et de Travail sur les Agents de Contraste en Imagerie)
www.sfrnet.org
Prescription du jeûne avant injection de produit de contraste
Effets délétères potentiels
implique parfois d’interrompre le traitement
contradictoire avec une hydratation orale
favorise les réactions vagales, les hypoglycémies
source d’inconfort
CIRTACI 2005
(Comité Interdisciplinaire de Recherche et de Travail sur les Agents de Contraste en Imagerie)
Prescription du jeûne avant injection de produit de contraste
Recommandations si besoin d’une anesthésie
repas léger avant 6 heures
prise de liquides (sauf lait) avant 2 heures
ne pas fumer
CIRTACI 2005
(Comité Interdisciplinaire de Recherche et de Travail sur les Agents de Contraste en Imagerie)
La metformine n’est pas néphrotoxique*
*
METFORMINE
Conduite à tenir avant injection
de produits de contraste iodés
La metformine doit être arrêtée avant ou au moment
de l’examen pour n’être réintroduite que 48 heures après,
et seulement après s’être assuré de la normalité
de la fonction rénale.
Vidal 2013
NÉPHROTOXICITÉ INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS
Facteurs de risque (liés à la procédure)
Doses importantes de produit de contraste
Procédures répétées < 72 h
Non respect des bonnes pratiques
NÉPHROTOXICITÉ INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS
Estimation du risque
Mehran R et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:1393
Implantation transcathéter de valve aortique
bilan + procédure
Implantation transcathéter de valve aortique
NEPHROTOXICITE INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE
Population à risque
Administration répétée de produits
Doses parfois importantes
Prévalence encore mal évaluée
INSUFFISANCE RENALE AIGUE
Population à risque
Origine multifactorielle
Problème de définition
Prévalence : 5-7%
Besoin hémofiltration-hémodialyse : ~ 1%
NÉPHROTOXICITÉ INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS
Néphrotoxicité induite :
existe-t-il des différences
entre les produits de contraste ?
Nephrotoxicity In High-Risk Patients
A Double-Blind, Randomized, Multicenter Study of Iso-Osmolar and
Low-Osmolar, Nonionic Contrast Media : The NEPHRIC Study
Iodixanol (non ionic dimer) vs Iohexol (non ionic monomer)
290 mOsm/kg H2O
780 mOsm/kg H2O
NEPHRIC Study
Peak increase in SCr ≥44.2 µmol/l (baseline–day 3)
Patients(%)
(%)
Patients
30
P = 0.002
26.2%
25
20
15
10
5
3.1%
0
Iodixanol
Iohexol
≥44.2 µmol/l
Aspelin P et al. N Engl J Med 2003
Am Heart J 2009;158:822-8
Iodixanol (non ionic dimer) vs Iopamidol (non ionic monomer)
290 mOsm/kg H2O
n=215
796 mOsm/kg H2O
n=203
DXV 405 Study: incidence of CIN
P=0.7
CIN Incidence (%)
20
15
9.8
11.2
10
5
0
Iopamidol
Iodixanol
Increase in SCr of ≥0.5 mg/dL (≥44.2 µmol/L) within 3
days afterJo
CM
S-Hadministration
et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:924-30
Laskey et al. Am Heart J 2009;158:822-8
NEPHROTOXICITE INDUITE PAR LES PRODUITS DE CONTRASTE
selon les études randomisées comparatives
avec Visipaque™ comme comparateur
Produit
Omnipaque
Hexabrix™
Ultravist™
Optiject™
Optiray ™
Ioméron™
Iopamiron™
Visipaque™
Xénétix™
Risque
+++
++
++
+
+
+
+
+
?
Prise en charge des patients devant recevoir un produit de contraste iodé
pour un acte de cardiologie interventionnelle
•
•
•
•
Calcul du débit de filtration glomérulaire (DFG)
Évaluation du risque de néphrotoxicité induite
Arrêt des drogues néphrotoxiques (AINS)
Arrêt de la metformine
DFG <30
ml/mn/1.73 m2
30≤ DFG <60
ml/mn/1.73 m2
Même stratégie
Expansion volumique IV :
• sérum salé 0.9% 1 ml/kg/h
• 3-12 h avant 6-24 h après
Diurèse compensée
si DFG < 15 ?
Eviter certains produits de
basse osmolalité
Avis néphrologique
Volume injecté minimum
Dosages répétés :
• Créatinine sanguine
• Ionogramme sanguin
Créatinine sanguine J2/J3
Créatinine J7 (si besoin)
DFG >60
ml/mn/1.73 m2
Bonnes pratiques
Créatinine sanguine J2
(si metformine préalable)
Insuffisance rénale et angiographie coronaire
Chez l’insuffisant rénal sévère (stades IV et V)
Confirmation de l’indication
Avis néphrologique
Prévention de la néphrotoxicité
Voie d’abord
Chez l’insuffisant rénal dialysé
Pas de précautions particulières
Sauf si risques d’hypervolémie
Produits de contraste iodés en cardiologie interventionnelle
POINTS IMPORTANTS
Inconfort pour le patient : lié au niveau d’osmolalité
Produits de contraste : équivalents en qualité d’imagerie
Arythmies ventriculaire graves : devenues exceptionnelles
Hypersensibilité grave : très rare et peu prévisible
Néphropathie diabétique : expose à la néphrotoxicité induite
Hydratation intraveineuse : la meilleure mesure préventive
Effet néphrotoxique : variable selon les produits
Produits de contraste : effet anticoagulant variable
Produits de contraste iodés en cardiologie interventionnelle
WHAT IS NEXT ?
Nouveaux produits de contraste
Bayer ? Bracco ? GE Healthcare ? Guerbet ?
Otsuka : iosimenol (dimère non ionique iso osmolaire) ?
Nouvelles études
Patients à très haut risque (DFG < 15 mL/min)
Protocoles d’expansion volumique plus agressifs
Nouveaux progrès
Fusion d’images au cath-lab pour limiter les doses
Mécanismes exacts de la néphrotoxicité induite
Réduction temps de contact produit de contraste/glomérule