Transcript La voie BDNF-TrkB comme nouvelle cible thérapeutique des

ECOLE DOCTORALE "Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries"
- UNIVERSITE PARIS DESCARTES
Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 2014-2015
Renseignements relatifs à l’Unité de Recherche :
Nom et appartenance : Centre de Psychiatrie et Neurosciences
Nom et prénom du Directeur : Jacques Epelbaum
Téléphone :
01 40 78 92 82
courriel : [email protected]
Signature obligatoire :(et avis éventuel) :
Renseignements relatifs à l’Equipe d’Accueil (EAD) :
Nom de l’Equipe d’Accueil : Physiopathologie des troubles de l’humeur et de l’addiction
Nom et prénom du responsable : Laurence Lanfumey
Qualité du responsable : DR2 Inserm
Téléphone : 01 40 77 97 10
courriel : [email protected]
Signature obligatoire:
Renseignements relatifs au sujet de thèse :
Nom et prénom du Directeur de thèse (HDR) : Laurence Lanfumey
Qualité : DR2 Inserm
Téléphone : 01 40 77 97 10
courriel : [email protected]
Signature obligatoire :.
Titre du sujet proposé : La voie BDNF-TrkB comme nouvelle cible thérapeutique des désordres de
stress post-traumatiques (PTSD)
Préciser le secteur disciplinaire (402, 510, 530)* principal et éventuellement secondaire : principal 530
secondaire 510
Résumé succinct (5 lignes maximum) :
L’objectif de la thèse est d’étudier des modèles murins de stress post traumatique (PTSD) développés
au labortaoire, depuis les aspects cellulaires jusqu’au comportement afin de définir des biomarqueurs
périphériques et centraux du PTSD, et d’analyser les effets de molécules ciblant les systèmes
glutamatergiques d’une part et les récepteurs TrkB du facteur neurotrophique BDNF d’autre part pour
réduire certains des symptômes du PTSD, comme le déficit d’extinction de la peur.
Demande dans le cadre d’un projet ANR (donner toutes précisions utiles) :
Projet ANR TrkBDNFarmod 2011-BSV4-017-01
ECOLE DOCTORALE "Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries"
- UNIVERSITE PARIS DESCARTES
Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 2014-2015
Nom, prénom du directeur de l'unité de recherche : Jacques Epelbaum
Numéro de l'unité de recherche (et établissement de rattachement) : Inserm UMR S894 UPD
Nom, prénom du responsable de l'équipe d'accueil (EAD) : Laurence Lanfumey
Nom, prénom du directeur de thèse : Laurence Lanfumey
Titre du sujet de thèse proposé : La voie BDNF-TrkB comme nouvelle cible thérapeutique des
désordres de stress post-traumatiques (PTSD)
Contenu scientifique du programme de la thèse
L’exposition à des événements très stressants peut entraîner un état pathologique dont l’état de
stress post-traumatique (PTSD) est l’exemple le plus caractéristique. Approfondir des recherches
physiopathologiques portant sur le PTSD est une condition nécessaire pour développer des stratégies
thérapeutiques innovantes. A cette fin, il est indispensable de disposer de modèles animaux sur lesquels
peuvent être étudiés d’une part les mécanismes qui conduisent à des comportements de peur,
homologues de ceux que l’on observe chez des patients PTSD, et d’autre part le mode d’action de
nouvelles molécules à visée thérapeutique. C’est dans ce cadre que se situe ce projet de thèse dont le
programme portera d’une part sur l’analyse de modèles animaux pertinents récemment développés au
laboratoire, d’autre part sur l’identification de biomarqueurs périphériques et centraux du PTSD, et enfin
sur les potentialités thérapeutiques de molécules originales, en vue de traiter efficacement le PTSD.
- Le premier objectif est de développer des modèles murins de PTSD. La peur est une émotion
qui peut être modélisée chez le rongeur par l’utilisation du conditionnement de peur (Fear
Conditionning). Les réponses conditionnées de peur sont activement inhibées au cours d’une procédure
d’extinction. Le déficit de l’extinction de la peur conditionnée a été rapproché des déficits
comportementaux observés chez des patients PTSD. Nous disposons de modèles murins dont certaines
mutations ciblées sur le système sérotoninergique ou corticotrope induisent un tel déficit d’extinction de
peur conditionnée. C’est le cas des souris mutantes exprimant la forme complètement éditée du
récepteur 5-HT2C (souris VGV) et des souris GRi dont l’expression des récepteurs des glucocorticoïdes
est fortement diminuée. Ces deux modèles montrent des altérations comportementales en relation avec
des troubles de l’humeur et un déficit de BDNF dont le rôle est fortement suspecté dans la survenue du
PTSD. Les validités de ces modèles au regard du PTSD chez l’homme seront évaluées dans des
procédures de peur conditionnée, ainsi qu’à l’aide de tests appropriés pour l’analyse des comportements
anxieux et des performances mnésiques.
- Afin d’identifier des biomarqueurs périphériques et centraux du PTSD, un certain nombre
d’analyses seront effectuées. Celles-ci concerneront i) l’état du rétrocontrôle de l’axe du stress, ii)
l’expression de marqueurs de la neuroplasticité, dont le BDNF, qui seront quantifiés selon des
procédures régulièrement utilisées au laboratoire, iii) la neurogenèse et l’oligodendrogenèse analysées
par des marqueurs immunohistochimiques. Enfin, l’hypocortisoliémie pouvant désinhiber les processus
inflammatoires, nous mesurerons les cytokines pro-inflammatoires périphériques et centrales, comme
marqueurs possibles de la pathologie.
- Dans un troisième temps, nous évaluerons les potentialités thérapeutiques de deux familles de
molécules, une ciblée sur les récepteurs NMDA du glutamate, et l’autre sur les récepteurs TrkB du BDNF.
L’hyposécrétion de BDNF semble être un élément important dans le développement du PTSD. Dans ce
cadre, nous évaluerons les potentialités thérapeutiques i) de la kétamine, antagoniste des récepteurs NMDA
du glutamate, qui exerce des effets thérapeutiques rapides dans la dépression majeure au travers de son
action sur la plasticité synaptique via la sécrétion de BDNF, et ii) de composés agissant directement au
niveau du récepteur TRkB du BDNF (que nous développons en collaboration avec D. Rognan, Université de
Strasbourg - ANR TrkBDNFarmod). Leurs effets seront étudiés d’une part sur les déficits comportementaux
de nos modèles murins et d’autre part sur les biomarqueurs que nous aurons identifiés comme étant la
signature de déficits homologues de ceux caractéristiques du PTSD chez l’homme. Ils seront comparés aux
effets de molécules antidépressives utilisées actuellement chez l’homme pour traiter le PTSD.
Ce projet se déroulera sur trois années. La caractérisation du modèle sera effectuée dans les premiers 6
mois et les aspects neurochimiques seront développés au cours des 15 mois suivants. Le volet
thérapeutique sera étudié en fin de la deuxième année afin de consacrer les 6 derniers mois à la rédaction
de la thèse.