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Université de Monastir
Les médicaments anti-épileptiques
Cours de Chimie Thérapeutique
Certificat Coordonné 1
MEDICAMENTS DES AFFECTIONS
NEUROPSYCHIATRIQUES
Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI
4ème année pharmacie
Certificat Coordonné 1
4ème année pharmacie
Année Universitaire 2014/ 2015
Objectifs
DCI/ spécialités
Structure et procédés de synthèse
Propriétés physico-chimiques (Contrôle analytique)
Relations structure-activité
Activités pharmacologiques, Effets indésirables
Paramètres pharmacocinétiques
Neurologie
- Les médicaments anti-épileptiques
- Les antiparkinsoniens
- Les médicaments de la maladie d’Alzheimer
- Les antimigraineux
- Les anesthésiques généraux et locaux
Psychiatrie
- Les anxiolytiques
- Les hypnotiques
- Les antipsychotiques
- Les antidépresseurs
- Les médicaments des psychoses maniaco-dépressives
- Les psychostimulants
Université de Monastir
Les médicaments anti-épileptiques
2000 ans avant Jésus-Christ
Tablette de médecine babylonienne
« British Museum à Londres »
Cours de Chimie Thérapeutique
Certificat Coordonné 1
Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI
4ème année pharmacie
Epilepsie …
• Affection neurologique: crise, symptômes
soudains
• Hyperactivité cérébrale paroxystique :
Antiépileptiques – anticonvulsivants
1ère Génération
2 ème Génération
– convulsion
– Perte de conscience
– Hallucinations complexes
• Différentes formes: grand mal, petit mal, état
de mal…
3 ème G
Antiépileptiques – anticonvulsivants
1- Barbituriques
2- Hydantoïne et dérivés
3- Urées et carbamates
4- Benzodiazépines
5- Acide valproïque
6- Analogues du GABA
7- Autres produits (glutamate)
Mécanisme d’action • Epilepsie: altération de la balance entre stimuli
excitateurs et inhibiteurs au niveau neuronal
• Antiépileptique:
– canaux ioniques potentiels dépendants: Na, Ca
– augmentation de l’inhibition de la neurotransmission par le GABA
– Diminution de la neurotransmission excitatrice
« glutamate »
• Modes d’action multiples avec un mécanisme prépondérant
Effets indésirables communs
• SNC: somnolence, vertige, céphalées,
insomnies, irritabilité
• Appareil digestif: nausées, vomissements,
flatulences
• Effets spécifiques pour certaines molécules
Antiépileptiques – anticonvulsivants
1- Barbituriques
2- Hydantoïne et dérivés
3- Urées et carbamates
4- Benzodiazépines
5- Acide valproïque
6- Analogues du GABA
7- Autres produits (glutamate)
Barbituriques
1864
Barbiturique (BB)
Phénobarbital
Le jour de la sainte Barbara
EtONa
Acide barbiturique: Véronal
HCl
Phénobarbital
primidone
Malonate d'éthyle
disubstitué
Urée
Phénobarbital
Phenobarbital ® ,Gardénal® cp 10- 50- 100 mg
Tab C
Inj 40 mg/ 2 ml
Solution buvable
• Propriétés physicochimiques des BB
Primidone
Acide barbiturique
pKa= 4,1 Acide +++
Acide faible
7 < pKa< 8
formamide
Solubilités
Acide éthylphénylmalonique
diamide
Primidone
Mysoline® cp 250 mg
Tab C
Barbiturique
pKa
7,4 et 11,8
13
log P
1,37
0,91
Contrôle
Propriétés physicochimiques
Lactime
• Réaction de Parri
– Co (NO3)2, CaCl2, NH3: complexe bleu violacé
Lactame
NaOH
-
Phénobarbital Primidone
S: sol alcaline S: sol alcaline
-
-
Relation structure activité des BB
1. Caractère acide
Équilibre lactame/ lactime
Équilibre forme ionisée/ non ionisée
(franchissement BHE, effet SNC)
Disubstitution en 5: acide faible favorable à
l’ionisation phénobarbital (50% ionisé à pH= 7,4)
Mode d’action des BB
Phénobarbital- Primidone
• Récepteur GABA A (site ≠ BDZ)
• Modifient la conductivité au Cl: augmentation
du GABA dans l’espace synaptique
• Les Rp GABA contrôlent l’excitabilité neuronale par ouverture des canaux chlorure
qui leur sont couplés
RSA des BB
2. Lipophilie
1
5
2
Log P (pouvoir hypnotique)
Nombre total d’atomes de carbone en C5 : entre 6
et 10
Substituant en C5: cycle aromatique, chaine
insaturée, chaine ramifiée: effet hypnotique
augmenté
Remplacement O en 2 par S: augmente la
lipophilie, effet plus rapide et action brève:
thiopental en anesthésiologie
Pharmacocinétique
Abs %
pKa
Diffusion
log P
LPP %
Fraction métabolisée %
Métabolisme
Phénobarbital
Primidone
80
7,4 et 11,8
SNC
1,37
50
50
95
13
SNC
0,91
< 19
95
•Inducteur enzymatique
•Syndrome dépendance
•Toxique si surdosage
Glucuronide
et sulfate
Phénobarbital
PEMA
Phénylétthylmalonamide
Primidone
Prodrogue mais présente Atée antiépileptique
Effets indésirables
• SNC: somnolence, vertiges, irritabilités,
agressivité, ataxie
• Troubles osseux: inducteur enzymatique
(diminution taux Vit D3 ) rachitisme enfant
• Algodystrophie, rhumatisme
• Anémie mégaloblastique (déficiences acide
folique, vitamine D, K) au long cours (NFS !)
• Interactions Médicamenteuses Spécifiques:
– Cytotoxique: CI !!!
• Risque convulsion (diminution abs phénobarbital)
• Augmentation métabolisme cytotoxique (toxicité ±
inefficacité)
• Contre indication
– Hypersensibilité croisée phénobarbital/ primidone
– I. respiratoire
– Porphyrie
Antiépileptiques – anticonvulsivants
1- Barbituriques
2- Hydantoïne et dérivés
3- Urées et carbamates
4- Benzodiazépines
5- Acide valproïque
6- Analogues du GABA
7- Autres produits (glutamate)
Hydantoïne et dérivés
Hydantoïne
Hydantoïne et dérivés
Physico-chimie/ pharmacocinétique
• Structures Dérivée des barbituriques
Phénobarbital
Fosphénytoine sodique
Phénytoïne
Ethosuximide
pKa
Log P
LPP %
% métabolisation
T ½ (h)
Phénytoïne
8,3
2,26
95
95
10
Éthosuximide
9,5
0,55
<10
90
> 40
Synthèse phénytoïne (Diphénylhydantoïne)
Synthèse de la benzoïne
KCN
2
H2O/ EtOH
Benzaldéhyde
Benzoïne
oxydation
Synthèse de Biltz
KOH
EtOH
Benzile
Urée
Pyridine
Transposition
Phénytoïne
Ac. benzylique
Dilantin® inj 250 mg
Tab C
Oxydation: acide nitrique, trioxyde de chrome CrO3
Phénytoïne
• Inducteur
enzymatique,
métabolisme
saturable (cinétique non linéaire, toxicité si
augmentation de dose)
• Mode d’Action
– Bloque les canaux sodiques potentiel dépendants
• Effets indésirables
– Hypertrophie gingivale (1/3 des personnes),
nécessite une bonne hygiène buccale
– IVL: si rapide hypotension sévère et cardiotoxicité
fatale
– Irritante IV, phosphénytoïne mieux tolérée
Ethosuximide
• 1951: succimide, Pharmacomodulation
oxazolidinediones (triméthadione/ toxique)
Zarontin® sirop 250 mg
LII/ Tab C
Ethosuximide
Triméthadione
• Action : bloque canaux Ca2+
• Effet indésirables: rashs sévères, leucopénie,
agranulocytose: surveillance hématologique
Antiépileptiques – anticonvulsivants
1- Barbituriques
2- Hydantoïne et dérivés
3- Urées et carbamates
4- Benzodiazépines
5- Acide valproïque
6- Analogues du GABA
7- Autres produits (glutamate)
Urées et Carbamates
Urées et Carbamates
Synthèse carbamazépine
Carbamazépine, oxcarbazépine: Inducteurs enzymatiques +++
Dibenzoazépine
Carbamazépine
NBS
(MeCO)2O
Trileptal® cp 150,
300mg Tab C
Tégrétol® LP
cp 200, 400 mg,
Tab C
Oxcarbazépine
Collidine
KOCN
KOH
EtOH
iminodistilbène
Taloxa® cp 400, 600 mg
Tab A
Felbamate
Carbamazépine
NBS: N- bromosuccinimide
Tégrétol® LP cp 200, 400 mg,
Tab C
Propriétés physico-chimiques
pKa
Log P
Carbamazépine
14
2,45- 2,72
Oxcarbazépine
14
1,66
Felbamate
13
0,78
Carbamazépine: polymorphisme !! Solubilité différente !
Propriétés pharmacocinétiques
Log P
LPP
Carbamazépine
2,45- 2,72
80
Oxcarbazépine
1,66
60
Felbamate
0,78
30
• Absorption ≈ 100 %
• Métabolisation hépatique: 50% felbamate,
98% carbamazépine et oxacarbazépine
Métabolisme
Métabolisme
• Métabolisme: (Molécule lipophile) OH puis sera
conjuguée
époxyde
oxydation
• Carbamazépine: inducteur CYP 3A4 (son propre
métabolisme)
CYP 3A3/4
CBZ- E
carbamazépine
hydrolase
CBZ- D
inactif
actif - toxique
minoritaire
• Oxcarbazépine: n’est pas inducteur CYP 3A4 (n’induit pas son propre métabolisme), inhibiteur CYP2C19, pas de métabolite époxyde (neuro et
hépatotoxique)
réduction
oxcarbazépine
Glucuronyl conjugaison
actif
Métabolisme Felbamate
• Atropaldéhyde: aldéhyde insaturé électrophile
• Détoxification : glutathion
estérase
OX
Felbamate
Carbamazépine, oxcarbazépine
• Bloquent canaux sodiques
• Carbamazépine: réactions idiosyncrasiques:
leucopénie, toxicité hépatique
• Oxcarbazépine : pas de métabolite époxyde ,
mieux toléré
• Carbamazépine, oxcarbazépine: Rétention
hydrique: hyponatrémie
• Surveillance NFS, Fct hépatique
atropaldéhyde
Felbamate
• Felbamate: hépatotoxcité sévère
(atropaldéhyde), anémie aplastique (patients
ayant LED)
• Risque élevé d’anémie !!!, d’hépatotoxicité
(limitant son usage au titre de ‘dernier recours’ - épilepsies réfractaires)
• Surveillance NFS, Fct hépatique
Antiépileptiques – anticonvulsivants
1- Barbituriques
2- Hydantoïne et dérivés
3- Urées et carbamates
4- Benzodiazépines
5- Acide valproïque
6- Analogues du GABA
7- Autres produits (glutamate)
1,4-Benzodiazépines
1
4
Benzodiazépines
Diazépam
Clonazépam
Valium® inj
10 mg, Tab A
Rivotril® inj 1 mg,
cp 2 mg Tab A
1,5-Benzodiazépines
1
Urbanyl® cp 10
mg, Tab A
5
Clobazam
Potentialisation du GABA
• Diazépam IV: dépression respiratoire,
hypotension
• BZD: dépendance physique et psychique à
long terme
• CI: myasthénie
Antiépileptiques – anticonvulsivants
1- Barbituriques
2- Hydantoïne et dérivés
3- Urées et carbamates
4- Benzodiazépines
5- Acide valproïque
6- Analogues du GABA
7- Autres produits (glutamate)
Valproate de Na
Acide valproïque
Acide valproïque
Dépakine® cp 200- 500 mg, inj 100mg/ml
S° buv 200 mg/ml
Tab C
-
+
• Acide dipropylacétique: 1960 Grenoble
• Solvant pour préparer des principes actifs
insolubles
• Pas d’induction enzymatique ! mais inhibiteur
pKa
4,8
LogP
2,6
LPP
BD
90 %
100 %
Voie d’accès
H+
EtONa
C3H7Br
malonate diéthyle
2,2dipropylmalonate
diéthyle
AVP
Métabolisme
CYP450
4-ène-AVP
AVP
Déshydrogénation
! Polythérapie anticonvulsivante <2 ans
Hépatotoxique !
2,4 -diène-AVP
• Bloque les canaux sodiques potentiels
dépendants, calciques
• Augmente taux GABA (inhibition probable de
la dégradation ??)
• CI: association mefloquine, augmente son
métabolisme, propre effet convulsivant du
mefloquine
Association inducteur enzymatique,
risque majoré d’hépatotoxicité
Effets indésirables Valproate
Fréquents
• Perte temporaire de cheveux
• Tremblements (à dose élevée)
• Prise de poids Parfois
• Troubles hépatiques graves (1ères semaines), nécessitant des contrôles
• Troubles de l'hémostase, nécessite des contrôles
Tératogène !
Antiépileptiques – anticonvulsivants
1- Barbituriques
2- Hydantoïne et dérivés
3- Urées et carbamates
4- Benzodiazépines
5- Acide valproïque
6- Analogues du GABA
7- Autres produits (glutamate)
GABA
Analogues du GABA
Analogues du GABA
Vigabatrine
Gabapentine
Neurontin® cp 100, 300 mg
Tab A
Sabril® cp 500 mg,
Tab A
GABA
Lyrica® cp 25, 50, 75 mg
Tab A
Pregabaline
•
•
•
•
Vigabatrine: premier analogue du GABA
Mélange racémique
Isomère dextrogyre S: activité et toxicité
Augmente activité GABA (inhibition
irréversible de la GABA- transaminase)
•
•
•
•
Gabapentine: analogue alkylé du GABA
Lipophilie augmentée: accès SNC
Douleur neurogène +++
Bloque canaux sodique, potentialise GABA
GABA
GABA
Physico-chimie/ pharmacocinétique
• Prégabaline: recherche sur dvés alkylés du
GABA, haute lipophilie (faciliter l’accès SNC)
• Plus puissante / gabapentine (épileptie,
douleur neurogène)
• Bloque canaux calcique, renforce GABA
pKa
logP
LPP %
Fraction
métabolisée %
BD %
BP
Vigabatrine
4,4/ 10,6
0,1
0
<5
Gabapentine
3,7/ 10,6
1,19
0
0
Prégabaline
4,2/ 11,3
1,11
0
0
>80
Non
60
Oui
(accumulation
fœtus)
95
Oui
GABA
BP: barrière placentaire
Effets indésirables et précaution
• Vigabatrine: rétrécissement du champ visuel
(examens ophtalmologiques réguliers)
• Gabapentine: leucopénie, HTA, incontinence
urinaire (ne doit pas être prescrite <12 ans)
• Prégabaline: bien tolérée, prise de poids
(diabétique/ adaptation ttt antidiabétique)
Antiépileptiques – anticonvulsivants
1- Barbituriques
2- Hydantoïne et dérivés
3- Urées et carbamates
4- Benzodiazépines
5- Acide valproïque
6- Analogues du GABA
7- Autres produits (glutamate)
Action sur les neurones
glutamatergiques
Cp 25- 50- 100 mg Tab A
Cp 50- 100 mg Tab A
Cp 250- 500 mg Tab A
Lamotrigine
• Diamino-triazine, LogP: 2,6
• Dosage : HClO4 dans l’acide acétique (potentiométrie)
Synthèse lamotrigine
Mg, Et2O
CO2
2,3-dichloro-1-iodobenzène
SOCl2
CuCN
aminoguanidine
reflux
DMSO
Cyanure de benzoyle
KOH
Lamotrigine
tautomère
CH3OH
Lamotrigine
Lamotrigine
Physico-chimie/ pharmacocinétique
Lamotrigine
pKa
5,5
Log P
BD
LPP
T ½ (h)
2,66
98 %
56 %
Monothérapie: 25
Avec inducteur: 12
Avec inhibiteur: 60
• Non inducteur et non inhibiteur
• Métaboliste (Glucuronide)fortement augmenté au
3ème trimestre de la grossesse: risque d’épilepsie
• Mode action
Bloque canaux calciques et sodiques,
Inhibition de la libération de glutamate (excitateur) lors de
potentiels répétés (libération excessive)
Précaution lamotrigine
• Rashs: incidence élevée (particulièrement les
enfants)
• Mise en place progressive de la posologie
• Interaction médicamenteuse avec les
inducteurs métaboliques (fraction
métabolisée de lamotrigine: 95 %)
• Ttt simultanés avec contraceptifs oraux
déconseillé
Lévétiracétam
Topiramate, Lévétiracétam
pKa
Log P
LPP %
Topiramate
9,22
5,16
15
Lévétiracétam
15,7
0,6
< 10
•Topiramate: inhibiteur CYP2C19, inducteur CYP3A4
•Lévétiracétam: métabolisé par les estérase indépendant
du CYP 450, pas d’interactions médicamenteuses, peu d’effets indésirables
Mécanisme d’action • Topiramate Mécanisme d’action multiple favorisant son efficacité dans les cas
réfractaires
– Renforce Rp GABA
– Atg Rp Glutamate
– Blocage canaux cationiques: Na, Ca
• Lévétiracétam
– Canaux Ca ?, protéine vésiculaire
•Médicaments faiblement métabolisés
Choix des antiépileptiques
Choix des antiépileptiques
Situations d’urgence
•Privilégier la monothérapie
•Si échec association avec les nouveaux dérivés
Interactions médicamenteuses des
anti-épileptiques
CYP 450
Antiépileptiques inhibiteurs
(2C19)
Antiépileptiques inducteurs
(3A4)
Felbamate
Topiramate
Valproate de Na
Felbamate
Topiramate
Oxcarbazépine
Phénobarbital
Phénytoïne
Carbamazépine
Les médicaments
Antiparkinsoniens
Cours de Chimie Thérapeutique
Certificat Coordonné 1
Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI
4ème année
pharmacie
Année Universitaire 2014/ 2015
Antiépileptiques et grossesse
• Impossibilité d’interrompre les traitements antiépileptiques
• Caractère tératogène (lié aux troubles
métaboliques, déficience en folates etc…) donc, complément en vitamines et acide folique
• Phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine :
malformations faciales et cardiovasculaires !
• Efficacité diminuée des contraceptifs hormonaux
(inducteur enzymatiques)
Introduction
• 1817 : Parkinson décrit la « paralysie agitante »
• Etiologie inconnue (facteurs environnementaux
génétique…)
• Maladie dégénérative affectant sélectivement la
substance noire et la projection nigrostriatale
qui régule la motricité automatique.
Physiopathologie
Système nigro-striale:
Faisceau ascendant nigro-strié DA
Faisceau descendant cholinergique
Une voie striato-nigrique GABAergique
Equilibre entre l’action inhibitrice de la dopamine et l’action activatrice de l'AcCh est
rompu en faveur de AcCh.
AcCH
Dopamine
Les réactivateurs de la
neurotransmission
dopaminergique du SNC
• Réactivation de la voie dopaminergique
nigrostriatale : traitement spécifique de la
maladie de Parkinson.
• Trois possibilités
la lévodopa ou L-dopa
les agonistes synthétiques de la dopamine,
les inhibiteurs du métabolisme de la dopamine.
I-La dopathérapie
• La dopamine ne traverse pas la BHE
• Administrer la lévodopa : précurseur de la
dopamine.
S
L-Dopa
Dihydroxyphénylalanine
Dopamine
Principe
La lévodopa traverse la BHE.
Problème : décarboxylation massive (95%)
essentiellement dans Foie.
Solution : co-administration d’inhibiteurs de la décarboxylase, qui ne traversent pas la BHE ;
la biodisponibilité de la lévodopa est
fortement augmentée.
Synthèse de la lévodopa
Inhibiteur de la décarboxylase
S
Hydantoïne
1) H2/ Pd
Carbidopa
Bensérazide
2) HBr
Vanilline
Carbidopa + lévodopa
résolution
Bensérazide + lévodopa
MODOPAR®
SINEMET®
L-dopa
Synthèse du carbidopa
HNaSO3, KCN
NH2NH2
(3,4-dimethoxyphenyl)acétone
1) HCl, H2O
2) HBr
Séparation
S
R° + bisulfite de sodium, KCN: intermédiaire cyanhydrine
Action hydrazine: hydrazinonitrile.
Hydrolyse F° nitrile et éther: racémate R et S carbidopa
Synthèse du benzérazide
Contrôles du lévodopa
Identification: Infra-rouge
Essai : pouvoir rotatoire, UV (max 280nm),
Recherches impuretés par CCM, HPLC, pH
(4,5 - 7).
Pureté optique: HPLC chirale
(±) séryl hydrazide
2,3,4-trihydroxybenzaldehyde
1) H2 , Pd/ C
2) HCl
HCl
Dosage : HCLO4 dans un mélange HCOOH et
CH3COOH dans le dioxane
Condensation
Réduction de l’hydrazone en hydrazide
Pharmacocinétique L-Dopa
• Absorption :
– Rapidement absorbé, pic plasmatique 30 - 120
min.
– T1/2 : 1h, augmente si + avec la carbidopa (4h)
– + IDDC: réduction de la posologie pour un effet
thérapeutique équivalent et moins d’EI.
– Administration à distance des repas
– La prise simultanée d’aliments (riche en
protéines et acides aminés neutres) retarde la
résorption du produit ceci par compétition visà-vis des transporteurs de passage des barrières
biologiques
– Formation de chélates avec les sels ferreux
Pharmacocinétique L-Dopa
• Métabolisme, Elimination:
– Décarboxylation en Dopamine
– Coloration brune des urines (sans signification
pathologiques)
Contre-indications absolues
– Hypersensibilité au lévodopa ou à la carbidopa ou
au bensérazide
– Psychoses graves, confusion mentale, démence
– Période aigue de l’infarctus du myocarde
– Neuroleptique L’action des NL sur cette voie peut
entraîner des symptômes extra-pyramidaux ( car
on bloque la libération de la dopamine ce qui
équivaut à un syndrome parkinsonien ).
Intéractions
– Associations contre indiquées
• IMAO non sélectifs (risque de poussée
hypertensive)
• Neuroleptiques (bloque la voie nigrostriée)
– Associations déconseillées
• Phénothiazines anti-émétiques
• Anesthésiques généraux
Effets indésirables
• Début de traitement :
– troubles digestifs (anorexie, nausées,
vomissements)
– Manifestations cardiovasculaires (troubles du
rythme, hypotension orthostatique
– Troubles psychiques : épisodes psychotiques
• Plus tardivement:
– Mouvements anormaux (50% cas après 5 ans)
– Akinésie, dyskinésie, fluctuation d’activité de type « fin de dose » : effets on/off.
Grossesse, allaitement
• Il est recommander d’arrêter la dopathérapie pendant la grossesse et
l’allaitement
II- Inhibiteurs de la cathécol-Ométhyltransférase ICOMT
• Métabolite 3-o-méthyldopa inactif
• Ce métabolite peut entrer en compétition
avec le transport de la lévodopa dans le
cerveau
• Cette voie est favorisée qd on associe un IDDC,
afin de pallier cette réorientation métabolique
la triple association suivante a été envisagée :
lévodopa/ IDDC/ ICOMT
La tolcapone Tasmar®
(cp 100mg Tab A)
Inhibiteur spécifique très puissant qui traverse la
BHE (agit au niveau central et périphérique)
il stabilise les cc plasmatiques en lévodopa en
inhibant sa transformation en 3-OMD.
Son AMM fut suspendue en 1998 (hépatite
fulminante) puis réintroduit en 2005
Indications :
• En association à la lévodopa et un IDDC, si
intolérance aux autres ICOMT (entacapone).
• En absence d’amélioration clinique après 3 semaines de ttt, il doit être arrêté.
Contre indications :
- Toute atteinte hépatique
- Dyskinésie sévère
- Atc de syndrome malin des NL
Effets secondaires :
Dyskinésie, tb de sommeil, tb digestifs
Effets indésirables
• Liés à l’augmentation de l’activité dopaminergique (tb digestifs)
• Coloration brun foncé des urines (Onitrocatéchol)
• Anémie (diminution de l’absorption du fer)
L’entacapone Comtan®
(cp 200mg/ 100 lévo/ 25 carbi)
• Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT,
agit principalement au nv périphérique
• Indications :
• Adj à la dopathérapie en cas de fluctuations
de fin de dose.
• Contre Indications :
– IH, IMAO non sélectifs
Intéractions médicamenteuses
• Prudence avec mdt ( AHT, AD…) métabolisés par la COMT (/paroxétine)
• Affinité à l’isoforme 2C9 du Cyt P450
(ASC de la warfarine augmente, INR
augmente).
III- Inhibiteurs de la monoamine
oxydase B
• MAO-A : métabolise NAd, Sérot,
tyramine, Dp
• MAO-B : métabolise surtout Dp à coté de
la phényléthylamine et tyramine
• MAO-B fréquente dans les gg et cellules
gliales
Sélégiline Deprenyl®
(cp 5mg)
Inhibiteur irréversible spécifique de la MAO-B à des
doses < 10 mg/j, au-delàs elle inhibe la MAO-A (HTA)
Sélégiline
Indication
Evaluation du rapport bénéfice/risque du ttt si tb
cardiovasculaire
1) En monothérapie : au début de la maladie, la
sélégiline permet de différer le recours à la
dopathérapie.
2) En association à la lévodopa associée à un IDDC
périphérique :
- la sélégiline renforce l'action de la lévodopa et permet
ainsi une diminution de sa posologie.
- au stade des fluctuations de "fin de dose", la
sélégiline prolonge l'efficacité de la dopathérapie.
• Effets indésirables :
Tb cardiovasc, tb psychiques, tb digestifs,
• CI :
AD sérotoninergiques (HTA), péthidine,
tramadol
Rasagiline Azilect®
(cp 1mg)
• Inhibiteur sélectif et irréversible de la MAO-B
Rasagiline
• Indications
Monothérapie ou association (fluctuation fin de
dose)
• Effets indésirables
Tb digestif, HTO,
• CI :
AD sérotoninergiques (HTA), péthidine, tramadol
IV- Les agonistes dopaminergiques
IV-1- Apomorphine
apomorphine
APOKINON S° 1% inj
Tab A
Apomorphine
Pharmacocinétique :
• Haute affinité pour le récepteur D4, son action
résulte d’une stimulation des R postsynaptiques D2.
• Complément du ttt standard pour le ttt
d’appoint des phénomènes off-on
• Métabolisation hépatique rapide la rend
inactive par v.o, admistration s.c.
Contre indication :
• IH, dépression majeure
• Neuroleptiques Atg Dp
Effets ind
• Nausées vomissement (association
dompéridone)
• HTO, panniculite focale, œdème au point d’injection
IV-2- Les dérivés synthétiques de l’ergot de seigle : Ergolines
Ergolines
• Trois molécules, Ont une activité Ag sur les
récepteurs D2.
• Ttt de première intention chez les sujets
jeunes, réduisent le risque de complications
motrices, constitue aussi le seul recours en cas
de mélanome.
Bromocriptine
Ergolines
• Bromocriptine (mésilate) PARLODEL® Cp
sécable de 2,5 mg, gélule 5 ou 10 mg. Tab A
• Lisuride (maléate) DOPERGINE® Cp sécable de
0,2 mg. Tab A
• Pergolide (mésilate) CELANCE® Cp. 0.05-1 mg
Tab A (si échec des autres Ag dopaminergique,
surveillance cardiaque)
• Indications : en cas d’inefficacité de la dopathérapie. Associé ou non à la lévodopa.
Lisuride
Pergolide
Ergolines
Effets indésirables :
• Communs: Tb digestifs, HTO, dyskinésie, tb
psychiques
• Spécifiques peu fréquents: synd raynaud,
[fibrose pulmonaire et valvulopathie
(stimulation excessive des Rp
sérotoninergiques) avec pergolide]
IV-3- Autres agonistes
dopaminergiques
10%
(At ée x 30)
2HCl, H2O
Ropinirole
REQUIP® Tab A
Cp 0,25 à 5 mg
Cp (LP) 2 à 8 mg.
Pramipexole
SIFROL® Tab A
Cp 0.7 mg ou 0,18 mg
Ropinirole
Piribédil
TRIVASTAL® Tab C
Cp 50 mg (LP) ou 20 mg
8%
45%
Métabolisation
BD : 50%
La principale enzyme ds métabolisation est le CYP1A2.
Ag D2 et D3,
Ropinirole
• Indications :
Monothérapie
Association à la dopathérapie (diminue les
périodes Off )
• Effets indésirables :
Fréquents : somnolence, dyskinésie, tb digestifs,
hallucinations, HTO
Pramipexole
• BD > 90%, forte sélectivité D2- like, forte affinité D3
• Indications :
Monothérapie
Association à la dopathép (diminue les périodes Off )
• Précautions :
Adaptation poso si IR
Arrêt progressif du ttt sinon syd malin des NL
• Effets indésirables :
Fréquents : somnolence, dyskinésie, tb digestifs,
hallucinations, HTO
Piribédil
•
•
•
•
Indication, effets indésirables idem
Prodrogue: acétonide masque catéchol
Mécanisme d’action: agoniste D2 et D3,
Faible biodisponibilité
IV-4- Amantadine
Mantadix® 100 mg Tab A
Utilisé ss forme de chloryhdrate ou sulfate
Sous forme de base ou sel, il est stable
Amantadine
Pharmacocinétique :T1/2 : 15h, adm dose unique
Indication :
• C’est un anti-viral (prévention des infections
grippales A2), indiqué MP, synd parkinsonien NL,
dyskinésie de la L-dopa.
• Agit en facilitant la transmission Dp, Atg gluta
• Utilisée en 1 ère intention ds les f. débutante, si
intolérance à L-dopa.
Effets indésirables :Vertige, insomnie, confusion,
hallucination, constipation
Les anticholinergiques
1-Trihexylphénidyle « benzhexol »
PhMgBr
reflux, 6h
Acrylate d'éthyle
2 eq
3-pipéridinopropionate
d'éthyle
H2 / Pt
PARKIZOL® cp 5 mg
ARTANE® 10 mg, inj
Tab A
Trihexylphénidyle
Trihexylphénidyle
Contrôle analytique
• Inscrite à la Ph. Eur ss forme de HCl
• Id : IR, CCM
• Dosage : solubilisation dans l’éthanol, puis dosage par NaOH 0.1 M, le pt de fin
de titrage est déterminé par
potentiométrie.
2- Bipéridène (HCl)
3- Tropatépine (HCl)
HCl
HCl
AKINETON ® cp LP 4 mg
Tab A
Bipéridène
Id, Dosage : idem trihexyphénidyle
Tropatépine
LEPTICUR® cp 10 mg
Tab A
Effets indésirables des AnCh
Indication des AnCh
Molécule
Tremblement
Akinésie
+ NL
Trihexyphénidyle
+++
+/-
++
Bipéridène
+++
+/-
++
Tropatépine
++
++
+++
Les médicaments de la maladie
d’Alzheimer Cours de Chimie Thérapeutique
Certificat Coordonné 1
Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI
4ème année pharmacie
• Atropinique : sécheresse, tb accomodation
(mydriase), constipation, confusion…
• Eviter association avec mdt à effet Antich (AD
tricyclique, lisuride…)
• Altération cognitive : détérioration
intellectuelle
• Ne pas interrompre brusquement
Maladie d’alzheimer
• Maladie neurodégénérative, la plus fréquente des
démences
• Problème de santé publique corrélé au vieillissement
de la population (80% des démences en France)
• Trois phases
– Préclinique: muette, lésions cérébrales (10- 25 ans)
– Prédémentielle: tb mnésique, déficits cognitifs
– Démentielles: désorientation temporo- spatiale + tb
psycho-comportementaux, perte de l’autonomie
Maladie d’alzheimer
• Forme familiales (précoce, rare), forme
sporadique (tardive)
• Étiologie : multifactorielle complexe
– facteurs génétiques
– Facteurs environnementaux
Maladie d’alzheimer
• Deux type de lésions
– Dégénérescences neurofibrillaires DNF,
intraneuronales
• Accumulation de la proteine tau (anormalement
phosphorylée) sous forme d’agrégats
– Plaques amyloïdes ou séniles PS, extracellulaire
• Envahissent progressivement la substance grise
cérébrale
Approche thérapeutique
• Traitements sympthomatiques
– Corriger le déficit cholinergique, améliorer les
fonctions cognitives (anticholinestérasiques)
– Diminuer l’hypersensibilité au glutamate (Atg Rp
NMDA)
• Traitements préventifs et curatifs
– vise les causes
– Recherches intensives
Anticholinestérasiques
• Rôle de l’acéthylcholine dans la neurobiologie
de la mémoire est bien établi
• Corrélation entre la réduction de l’AcCh dans
le cerveau et le déclin cognitif
• Inhibent l’hydrolyse dans l’espace synaptique
• Donépézil, galantamine, rivastigmine: groupe
chimiquement hétérogène, présence fonction
amine tertiaire
Diversité chimique
Anticholinestérasiques
Anticholinestérasiques
• Rivastigmine
• Donépézil
Cl N-éthyl-N-méthyl-carbamoyle
– 1ère étape: Aldonisation, crotonisation
– 2ème étape: Réduction
diméthoxyindanone
(diMe aminoéthyl)phénol
NaH/ THF
D-tartrique
MeONa / MeOH
1-Benzylpipéridine-4-carbaldéhyde
S- rivastigmine
H2, Pd/ C, THF
donépézil
ARICEPT® 5, 10 mg Cp Tab A
Interaction avec les cholinestérases
EXELON 3mg Gél Tab A
– Dédoublement par l’acide tartrique
– Utilisée ss forme de sel d’acide tartrique Interaction avec les cholinestérases
– Cholinestérase: hydrolase à sérine, triade catalytique
( Ac Glutamique, Histidine, Sérine) deux types:
• Acétylcholinestérase AChE : cerveau, muscle, spécifique de
l’AcCh
• Butyrylcholinestérase BuChE: divers organes (cœur, poumons…)
– Anticholinestérasiques: inhibiteurs compétitifs
AChE
BuChE
•Donépézil; galantamine: inhibition réversible, sélectif AChE
•Rivastigmine: inhibition irréversible AChE et BuChE
Pharmacocinétiques
AChE
Fixation covalente du carbamate/
sérine du site catalytique
Effets indésirables
– Effets gastro-intestinaux
– Effets musculaires (bronchospasme…)
– SNC (agitation, confusion…)
Antagoniste des récepteurs NMDA
• MA liée dysfonctionnement des Rp
glutamatergiques , hypothèse: activation Rp
impliqué dans la protéolyse de Tau en fragment
toxique: genèse du stress oxydant
• Toutefois, le bénéfice réel n’a pas été démontré ??
Antagoniste des récepteurs NMDA
• 1990: Affinité des aminoadamantanes pour Rp
NMDA
• Amantadine: effet modulateur d la transmission
synaptique (affinité Rp NMDA)
Mémantine
Ebixa® cp 10 mg
Effet indésirable et inéractions
Mémantine
Synthèse Mémantine
Br2, SO2
Ritter Rdt ?
Méthode directe
Pureté mémantine > 99%
DEG: diéthylène glycol
•
•
•
•
Tb neurologiques
Tb digestifs
Inhibiteur enzymatique: ! Interaction mdt
Augmentation possible des effets
dopaminergique, diminution de l’action des NL
Recherche…
Recherche…
• Traitements sympthomatiques
– Corriger le déficit cholinergique
– Diminuer l’hypersensibilité au glutamate
• Traitements préventifs et curatifs
– Vise les causes (Recherches intensives…)
Approche ciblant la protéine Tau
Inhibiteur de Cdk 5 (kinase impliquée dans la phosphorylation
aberrante de tau)
Rôle des CDKs
• Deux type de lésions
– Dégénérescences neurofibrillaires
(Accumulation de la protéine tau, anormalement
phosphorylée)
Approche ciblant la protéine Tau
– Plaques amyloïdes ou séniles
Approche antiamyloide
La migraine:définition
Les médicaments antimigraineux
Cours de Chimie Thérapeutique
Certificat Coordonné 1
Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI
4ème année pharmacie
La migraine
Affection récurrente, touche principalement la femme
« Manifestation d’une tendance héréditaire ou
d’une prédisposition du système neurovasculaire à
réagir de façon exagérée à
certains stimuli ou à des
changements cycliques
dans le système nerveux
central »
Trouble visuel: Scotome
La migraine
• Se distingue par les caractères suivants:
– Durable (4- 72 h)
– Unilatérale
– Pulsatile
– Aggravée par le mvt
– Nausée, vomissement
– Phonophobie, photophobie
La migraine
Mécanisme neurovasculaire:
– seuil de stimulation abaissé, onde de dépression
corticale
– Libération de nombreux médiateurs (neuropeptides,
catécholamines …)
– Effets vasculaires: vasoconstriction/ vasodilatation/
inflammation/ douleur …
Prévention
• Précaution hygiéno-diététiques
– Éviter les situations « déclenchantes »: bruit
stress
– Habitudes tabac…
– Aliments propices (tyramine, caféïne…)
Traitements
Traitement crise migraineuse
• Fonction de la fréquence des crises
• Crise migraineuse
– traitements non spécifiques: AINS, paracétamol,
AIS, + métoclopramide
– Traitement spécifique: vasoconstricteurs: Triptans,
Dvés ergotamine
• Traitement de fond
– Bétabloquants, antidépresseurs, antiépileptiques,
antisérotoninergique
Ttt crise migraineuse
Dérivés de l'indole
1.1 triptans
Ag sérotoninergique
1.2 Alcaloïdes de l'ergot de seigle
Acide lysergique
Les triptans
Triptans
Tryptamine
5
Sumatriptan
IMIGRAN® 50mg Cp tab A
Naratriptan
NARAMIG® cp 2,5 mg tab A
3
Almotriptan
ALMOGRAN® cp 12,5 mg tab A
Zolmitriptan
ZOMIG® cp 2,5 mg tab A
Synthèse Naratriptan
Méthylvinylsulfonamide
DCI
Sumatriptan
pKa
9,5
Log P
0,74
LPP %
20
Almotriptan
Naratriptan
Zolmitriptan
9,7
9,6
0,47
1,29
30
25
35
Métabolisme oxydatif: MAO, CYP 450
BD %
VO: 14
SC: 96
70
70
40
Mécanisme d’action • Ag sélectifs des 5-HT1B/ 1D , différents effets:
– Effet vasoconstricteur des vaisseaux cérébraux
– Effet inhibiteur du système trigéminovasculaire:
bloque la libération des médiateurs de la douleur
et de l’inflammation (sub P, neurokinine…)
– Inhibiteur transmission de la douleur au niveau du
noyau caudé trigéminal
Contre indication
•
•
•
•
Maladies vasculaires périphériques
HTA sévère
Antécédent d’AVC
Cardiopathie ischémique
Effets indésirables
•
•
•
•
•
Tb digestifs
Augmentation pression artérielle
Syndrome raynaud
AVC
Hypersensibilité croisée avec sulfonamide
Alcaloïdes de l’ergot
Dérivés hémisynthétiques
• Dérivés de l’acide lysergique
• Système tétracyclique: ergoline, noyau ergolène
• Couplé par la fonction COOH à une partie
peptidique polycyclique
Interactions médicamenteuses
D
• IMAO, inhibiteur et inducteur CYP1A2
A
C
B
Acide lysergique
Ergoline
Structure générale
• Sites de pharmacomodulation
– Substitution azote indolique
– Substitution position 2
– Déméthylation N6
– Addition double l° 9- 10
– Substituant en 8 au dessus du plan « β »
β
8
9
10
Voies d’accès
• Hémisynthèse à partir:
– Acide lysergique
– Acide paspalique
– Lysergol
Fermentation
Claviceps purpurea
• Synthèse totale
acide lysergique
acide paspalique
6
2
lysergol
Dérivés de l’ergot de seigle
Propriétés physico-chimiques
DCI
pKa
Log P
Ergotamine
7,6
3,6
Dihydroergotamine
7,1
3,6
•Oxydation à la lumière
•Hydrolyse peptidique: milieu alcalin
ergotamine
(tartrate) GYNERGENE CAFEINE® 1mg Tab A
dihydroergotamine
DHE® injectable (SC IM et IV lente) Tab C
DIERGO-spray® ( solution nasale)
hv
Propriétés physico-chimiques
• Épimérisation en 8, problématique synthèse
totale
Propriétés pharmacologiques
• Niveau périphérique: système vasculaire
• SNC: système vasculaire, système nerveux
• Agoniste 5-HT1B Agoniste adrénergique, Agoniste
D 2, 3 ( !! Effet émétique)
dièneamide
• Les produits β: pharmacologiquement plus
sélectifs, meilleur profils pharmacocinétique
• Toxicité : ergotisme vasculaire (prise en charge en
milieu hospitalier)
• CI: + triptans/ grossesse (ergotisme fœtal) / affections vasculaire grave
Risque d'ergotisme
• Macrolides = association formellement proscrites Josamycine, erythromycine, roxithromycine (sauf
spiramycine)
• Triptans = association contre-indiquée
• Indinavir, nelfinavir, ritonavir = contre-indication
• Antifongiques azolés
→ Inhibiteurs du CYP3A4 → métabolise l'ergotamine d'où un risque d'accumulation s'il est inhibé.
Ttt fond de la migraine
• 1. Indoramine
• 2. Dihydroergotamine peros (Ag 5- HT partiel)
(mésilate) IKARAN® LP 5mg Cp Tab C
•
•
•
•
•
3. Atg sérotoninergiques
4. Atg Calcique (flunarizine)
4. Béta-bloquants (propranolol…)
5. Antidépresseur tricycliques (Amitriptyline)
6. Antiépileptiques (topiramate, valproate de
Na…)
• Antisérotoninergiques (thioxanthènes NL)
Ttt fond de la migraine
• Indoramine: anti-H1
Oxétorone
NOCERTONE® 60mg cp Tab C
pizotifène
PIZOFEN® 0,5mg cp Tab C
• Flunarizine (Atg ca 2+ anti-H1)
Vidora® NSFP
Cyclizine
Flunarizine
SIBELIUM® cp
Ttt max 6 mois
Ttt fond de la migraine
DCI
Indoramine
Log P
2,85
BD %
30
LPP %
80
Oxétorone
4,3
Pizotifène
6
85
100
Flunarizine
4,7
85
100
CI
Parkinson
IMAO
Dépresseur
SNC
Glaucome
Parkinson
Dépression