Transcript La maladie de Pompe…

U1069
Maladie de Pompe infantile:
Place de
l’immunomodulation
Pr François LABARTHE
CHU Tours
SFEIM, Nantes 21 juin 2014
La maladie de Pompe…
• Maladie de surcharge lysosomale (GSD II) :
– Déficit en alpha glucosidase acide (maltase acide)
– Accumulation de glycogène (cœur, muscles +++)
D’après « Comprendre la maladie de Pompe »,
AFG 2006
La maladie de Pompe…
• Maladie de surcharge lysosomale (GSD II) :
– Déficit en alpha glucosidase acide (maltase acide)
– Accumulation de glycogène (cœur, muscles +++)
• Plusieurs phénotypes…
Infantile
Juvénile
Adulte
Marc Nicolino, CETL 2005
La maladie de Pompe…
• Forme infantile :
–
–
–
–
–
Activité enzymatique <1%
Age de début : Premiers mois de vie
Cœur  Cardiomyopathie hypertrophique, ECG typique
Muscles squelettiques  Myopathie, insuffisance respi
Autres  Macroglossie, troubles de la déglutition,
surdité, atteinte du SNC, …
– Décès < 12 mois !!!
La maladie de Pompe…
• Ttt : l’enzymothérapie substitutive (ETS)
–
–
–
–
Alglucosidase alpha (Myozyme®)
1er essais thérapeutiques en 1999
ATU (2004), puis AMM (2006)
Posologie usuelle : 20 mg/kg/14 jours.
Survie
Hypertrophie VG
Kishnani PS, Neurology 2007
La maladie de Pompe…
• Ttt : l’enzymothérapie substitutive (ETS)
–
–
–
–
Alglucosidase alpha (Myozyme®)
1er essais thérapeutiques en 1999
ATU (2004), puis AMM (2006)
Posologie usuelle : 20 mg/kg/14 jours.
Survie
100
Nbre de sujets (%)
Nbre de sujets (%)
100
75
50
25
0
0.0
2.5
5.0
Age (ans)
7.5
Survie
sans ventilation
75
50
25
0
0.0
2.5
5.0
Age (ans)
Série française (n=20), Marine Tardieu 2012
7.5
La maladie de Pompe…
• Ttt : l’enzymothérapie substitutive (ETS)
–
–
–
–
Alglucosidase alpha (Myozyme®)
1er essais thérapeutiques en 1999
ATU (2004), puis AMM (2006)
Posologie usuelle : 20 mg/kg/14 jours.
Survie
• Facteurs d’échappement au
100
:
– Faible diffusion de l’enzyme dans le muscle
75
75
squelettique ?
Nbre de sujets (%)
Nbre de sujets (%)
100
Survie
sans
ventilation
traitement
50 diffusion ?
  Posologie (coût ?) ? Améliorer
–25 Atteinte système nerveux ? 25Thérapie génique ?
50
–0 Développement d’anticorps inhibiteurs
contre
0
0.0
2.5
5.0
7.5
0.0
2.5
5.0
l’enzyme
recombinante
?
Age (ans)
Age (ans)
Série française (n=20), Marine Tardieu 2012
7.5
La maladie de Pompe…
• Anticorps anti-enzyme recombinante :
– Anticorps inhibiteurs ?  Perte d’efficacité de l’ETS
– Favorise les réactions immunoallergiques ?
• Statut CRIM (Cross Reactive Immune Material) :
– CRIM(-) : absence de protéine native
Survie sans support ventilatoire
CRIM +
CRIM Kishnani PS, Mol Genet Metab 2010
La maladie de Pompe…
• Anticorps anti-enzyme recombinante :
– Anticorps inhibiteurs ?  Perte d’efficacité de l’ETS
– Favorise les réactions immunoallergiques ?
• Statut CRIM (Cross Reactive Immune Material) :
– CRIM(-) : absence de protéine native
CRIM(-)
CRIM(+) Ac(+)
CRIM(+) Ac(-)
Banugaria SG, Genet Med 2011
2014
La maladie de Pompe…
• Anticorps anti-enzyme recombinante :
– Anticorps inhibiteurs ?  Perte d’efficacité de l’ETS
– Favorise les réactions immunoallergiques ?
• Statut CRIM (Cross Reactive Immune Material) :
– CRIM(-) : absence de protéine native
CRIM(-)
? QUESTION 1 ?
CRIM(+) Ac(+)
Peut-on inhiber la production d’anticorps
anti-RhGAA ?
CRIM(+) Ac(-)
Banugaria SG, Genet Med 2011
Immunomodulation
2009
? QUESTION 2 ?
Peut-on induire une immunotolérance
par une immunosuppression transitoire ?
Immunomodulation
Messinger YH, Genet Med 2012
Immunomodulation
Messinger YH, Genet Med 2012
Malo, née le 27/09/11
• Histoire de la maladie :
–
–
–
–
–
Hospitalisé à 3 mois pour hypotonie et polypnée,
Echo cœur : Cardiomyopathie hypertrophique +++
Activité maltase acide effondrée  Maladie de Pompe
Statut CRIM ?  Positif
 Enzymothérapie substitutive (Myozyme®)
Dr Alice Kuster, CHU Nantes
Malo, née le 27/09/11
• Après un an d’enzymothérapie…
– Bonne réponse clinique initiale… puis stagne !!!
– Réactions « allergiques » lors des perfusions,
– Augmentation progressive des Ac anti-Myozyme…
Dr Alice Kuster, CHU Nantes
Malo, née le 27/09/11
• Après un an d’enzymothérapie…
– Bonne réponse clinique initiale… puis stagne !!!
– Réactions « allergiques » lors des perfusions,
– Augmentation progressive des Ac anti-Myozyme…
Dr Alice Kuster, CHU Nantes
Immunomodulation
• Autres approches thérapeutiques pour
accélérer la décroissance des anticorps :
– Plasmaphérèses ?
– Bortezomib (Velcade) ?
? QUESTION 3 ?
Peut-on induire une immunotolérance
par une immunosuppression transitoire
pré-thérapeutique ?
Maissane, née le 28/11/10
• Antécédents :
– 1ère enfant de parents consanguins marocains,
– Née à 37SA, PN 3870g.
• Histoire de la maladie :
–
–
–
–
Dyspnée « depuis la naissance »,
Accès de cyanose (« bronchiolite » ?)
Difficultés alimentaires,
Hospitalisée à 2 mois pour suspicion de bronchiolite…
Maissane, née le 28/11/10
• Examen clinique :
– Polypnée, détresse respiratoire, O2-dépendance,
– Hépatomégalie
– Hypotonie, macroglossie.
 Suspicion de maladie de Pompe infantile !!!
Maissane, née le 28/11/10
80
60
Degraded GAA?
 Décision d’immunomodulation
préthérapeutique !!!
Patient
120
100
Patient
Patient
Contrôle
Normal
– Activité maltase acide effondrée,
– Mutation 236_246del homozygote
(très sévère !)
– Statut CRIM : NEGATIF !!!GAA
Normal
• Confirmation diagnostique :
Immunotolérance ?
INDUCTION D’UNE
IMMUNOTOLERANCE !!!
Rituximab®
Methotrexate®
Immunoglobulines
Lymphocytes B
CD19+ (/mm3)
2000
1000
0
Myozyme®
0
1000
5
1000
Anticorps Anticorps
®
®
Anti-Myozyme
Anti-Myozyme
0
10
15
Durée (mois)
A 3 ans½, tjs pas d’Ac…
0
0
5
10
Durée (mois)
15
Évolution cardiaque
Avant traitement
Après 12 mois
350
300
Masse VG (mg/m2)
250
200
150
100
50
0
1,7
2,6
2,8
3,4
3,9
4,4
4,7
5,2
6,1
7,4
9,8
12
13,5
Age (mois)
ETS
1000
BNP(ng/L)
800
600
400
200
0
1,7
2,4
3,4
4,8
Age(mois)
ETS
5,2
13,4
16,6
Évolution respiratoire
• Compression de
bronche souche
gauche  VNI
continue puis
nocturne.
• Arrêt 1 mois après
le début de l’ETS.
• Fonction
respiratoire
normale à 18 mois
Évolution motrice
• Tenue assise : 9 mois
• Tenue debout avec appui :
12 mois
• Marche : 18 mois
SYNTHESE
Diagnostic de maladie de Pompe infantile
Détermination du statut CRIM en urgence !!!
CRIM(-)
Immunomodulation
pré-thérapeutique
+ Myozyme
CRIM(+)
Myozyme
Suivi rapproché des anticorps
Ac(-)
OK
Ac(+)
Ac(+)
2ème cure
Immunomodulation
immunomodulation
prolongée
Ac(-)
OK
CONCLUSION
• Immunomodulation :
– A permis d’induire une immunotolérance de l’ETS,
– Avec une efficacité clinique et biologique !!!
• Intérêt de définir le statut CRIM :
– En URGENCE, en pré-thérapeutique,
– Afin de proposer un traitement « à la carte » !!!
• Perspectives :
– Différents protocoles d’immunomodulation « à la carte »
– Devenir à long terme ?
– Autres maladies lysosomales ?
Merci de votre attention…