Journal Club

Sloan-Lancaster J, Abu-Raddad E, Polzer J, Miller JW, Scherer JC, De Gaetano A, Berg JK, Landschulz WH.

Double-Blind, Randomized Study Evaluating the Glycemic and Anti-inflammatory Effects of Subcutaneous LY2189102, a Neutralizing IL-1β Antibody, in Patients With Type 2 Diabetes.

Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2239-46. doi: 10.2337/dc12-1835. Ellenbroek JH, Töns HA, Westerouen van Meeteren MJ, de Graaf N, Hanegraaf MA, Rabelink TJ, Carlotti F, de Koning EJ.

Glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment reduces beta cell mass in normoglycaemic mice.

Diabetologia. 2013 Sep;56(9):1980-6. doi: 10.1007/s00125-013-2957-2. 2013年9月5日 8:30-8:55 ８階 医局 埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科

Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University

松田 昌文

Matsuda, Masafumi

Sfikakis PP, Markomichelakis N, Theodossiadis GP, Grigoropoulos V, Katsilambros N, Theodossiadis PG.

Regression of sight-threatening macular edema in type 2 diabetes following treatment with the anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody infliximab. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):445-7.

Volunteers received three infusions (wks 0, 2 and 6) of infliximab or placebo. Insulin resistance was measured at baseline and after 70 d by homeostatic model assessment (HOMA) index.

Wascher TC, Lindeman JH, Sourij H, Kooistra T, Pacini G, Roden M.

Chronic TNF α neutralization does not improve insulin resistance or endothelial function in "healthy" men with metabolic syndrome .

Mol Med. 2011 Mar-Apr;17(3-4):189-93. doi: 10.2119/molmed.2010.00221.

IL-1

a

Anakinra IL-1

b

IL-1

は主に単球やマクロファージから産生される分子量約

17000

の糖蛋白質であり

,

等電 点の違いから

α

型

,β

型に分類されている

.α

型と

β

型はそれぞれをコードする遺伝子は異なっ ているもののレセプターは同 一であり

,

生物活性も同一である事が明らかにされている

. IL 1

の作用は非常に多彩であり

,

特に現在

,

免疫

,

炎症を制御する重要な因子として認識されて いる

.

IL-1

の生物活性として

,T

細胞

,B

細胞

,NK

細胞

,

内皮細胞などの活性化

,

好中球増加

,

接着分 子の発現促進

,IL-1

～

IL-8

の誘導

,TNF,IFN,CSF

等の誘導などが知られている

.

Anakinra

（商品名

Kineret

キネレット？カイネレット？と呼ぶのかな

)

はアメリカの

Amgen

（アムジェン）という会社で開発された薬。

2001

年

11

月に

FDA

の許可がおり、中等度以上で

18

歳以上のリウマチ患者さんに使用できる。

1 Chorus, Lilly Research Laboratories, Eli Lilly & Company, Indianapolis, Indiana; the 2 Institute for Systems Analysis and Informatics A. Ruberti, National Research Council of Italy, Rome, Italy; and 3 Cetero Research, San Antonio, Texas.

Diabetes Care 36:2239 –2246, 2013

OBJECTIVE

Inflammation is associated with pancreatic b -cell apoptosis and reduced insulin sensitivity. Literature suggests that interleukin (IL)-1 b may contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM). This study aimed to determine the efficacy, safety, and tolerability of LY2189102, a neutralizing IL-1 b antibody, in T2DM patients.

RESEARCH DESIGN AND METHODS

Phase II, randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled study of subcutaneous LY2189102 (0.6, 18, and 180 mg) administered weekly for 12 weeks in T2DM patients on diet and exercise, with or without approved antidiabetic medications.

RESULTS

LY2189102 reduced HbA1c at 12 weeks (adjusted mean differences versus placebo: 20.27, 20.38 and 20.25% for 0.6, 18 and 180 mg doses, respectively), and fasting glucose at multiple time points compared with placebo. LY2189102 also reduced postprandial glycemia, and inflammatory biomarkers, including hs CRP and IL-6. LY2189102 was generally well tolerated.

CONCLUSIONS

Weekly subcutaneous LY2189102 for 12 weeks was well tolerated, modestly reduced HbA1c and fasting glucose, and demonstrated significant anti-inflammatory effects in T2DM patients. Neutralizing IL-1 b holds promise as a convenient adjuvant treatment for T2DM.

Message 膵臓 のβ 細胞 は 炎症 で 減少 し、ひいてはインスリン 感受性 を 下 げると 見 られている。 従来 、 炎症 に 関 わるIL-1βは2 型糖 尿病 につながると 見 られてきた。 研究 グル ー プはIL-1βの 中和 抗体 であるLY2189102を 作製 し、 血糖抑制効果 を 検証 した。 研究 は 第 2 相試験 として 実施 したもので、 患者 を 抗体群 と 非抗体群 に 分 けて、 抗体群 には 通常 の 治療 に 加 えて、12 週間 にわたって、LY2189102の1 週間 1 回 の 皮下投与 を 実施 した。 投与量 は0.6mg、18mg、180mgで、 投与 の 結果 、それぞれ HbA1cは-0.27、-0.38、－0.25％の 低下 が 確認 された。 空腹時 血糖 、 食後血糖 の 低下 も 認 められたほか、 炎症指標 となる hs-CRP、IL-6も 低下 していた。 抗体療法 の 認容性 も 問題 な かった。 研究 グル ー プは2 型糖尿病 の 補助療法 として 抗体療法 は 有 望 と 指摘 している。

Diabetes 62:2595 –2604, 2013

Figure 5. Pancreatic glucagon expressing neuroendocrine tumor and microadenoma.

(A) Grossly visible lesion and (B) corresponding H&E-stained section of the clinically undetected glucagon expressing neuroendocrine tumor in the pancreas

of nPOD case 6185, type 2 diabetes after prior Sitagliptin therapy.

(C) Gross specimen and (D) corresponding H&E stained section of a glucagon expressing microadenoma in case

nPOD case 6206, type 2 diabetes after Sitagliptin therapy

. Inset shows high power view of representative cells stained for glucagon by immunohistochemistry. Diabetes 62:2595 –2604, 2013

Department of Nephrology, Leiden University Medical Center, Postal Zone C7-P, PO Box 9600, 2300 RC Leiden, the Netherlands

Aims/hypothesis

Incretin-based therapies improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes. In animal models of diabetes, glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) increase beta cell mass . GLP-1RAs are also evaluated in nondiabetic individuals with obesity and cardiovascular disease. However, their effect on beta cell mass in normoglycaemic conditions is not clear. Here, we investigate the effects of the GLP-1RA liraglutide on beta cell mass and function in normoglycaemic mice.

Methods

C57BL/6J mice were treated with the GLP 1RA liraglutide or PBS and fed a control or high-fat diet (HFD) for 1 or 6 weeks. Glucose and insulin tolerance tests were performed after 6 weeks. BrdU was given to label proliferating cells 1 week before the animals were killed. The pancreas was taken for either histology or islet isolation followed by a glucose-induced insulin secretion test.

Fig. 3 Beta cell and alpha cell mass in control and HFD-fed mice after liraglutide (black bars) or PBS (white bars) treatment.

(a) Beta cell mass after 6 weeks of treatment (n=6 mice). (b) Beta cell cluster area after 6 weeks of treatment (n=6 mice). (c) Insulin content from isolated islets corrected for DNA content (n=24). (d) Beta cell apoptosis, identified by TUNEL+/insulin+ staining, after 6 weeks of treatment (n=6). (e) Beta cell proliferation in control mice after 1 and 6 weeks of treatment, BrdU labelling during the final 7 days (n=6 mice). (f) Beta cell proliferation in HFD-fed mice after 1 and 6 weeks of treatment, BrdU labelling during the final 7 days (n=6 mice). (g) Representative picture of proliferating beta cells (arrows), BrdU (brown) and insulin (red). Scale bar=50 μm. (h) Alpha cell mass after 6 weeks of treatment (n=6 mice). (i) Ratio of alpha cell area to beta cell area after 6 weeks of treatment (n=6 mice). *p<0.05, **p<0.01 and ***p<0.001

Results

Treatment with liraglutide for 6 weeks led to increased insulin sensitivity and attenuation of HFD-induced insulin resistance. A reduction in beta cell mass was observed in liraglutide-treated control and HFD-fed mice at 6 weeks, and was associated with a lower beta cell proliferation rate after 1 week of treatment. A similar reduction in alpha cell mass occurred, resulting in an unchanged alpha to beta cell ratio. In contrast, acinar cell proliferation was increased. Finally, islets isolated from liraglutide-treated control mice had enhanced glucose-induced insulin secretion.

Conclusions/interpretation

Our data show that GLP-1RA treatment in normoglycaemic mice leads to increases in insulin sensitivity and beta cell function that are associated with reduced beta cell mass to maintain normoglycaemia.

Ductal proliferation is also associated with the development of pancreatic adenocarcinoma but the relationship between GLP-1-based treatment and the development of new pancreatic malignant lesions is not clear.

Message 糖尿病治療 に 広 がるインクレチン 関連薬剤 は、 正常血糖 でも 肥満 や 心血管疾 患 のある 患者 に 効果 があるとの 考 え 方 もある。 一方 で、インスリン 感受性 やβ 細胞 への 影響 はよく 分 かっていない。 オランダの 研究 グル ー プは、 正常血糖 のマウスを 用 いてインクレチン 関連薬 剤 のGLP-1 受容体刺激薬 リラグルチドを 投与 し、インスリン 抵抗性 への 影響 を 調 べた。1 週間 あるいは6 週間 にわたって、リラグルチドまたはリン 酸緩衝生理 食塩水 を 投与 し、 通常食 あるいは 高脂肪食 を 与 えたときの 影響 を 調 べた。 細胞 増殖 の 状況 や 取 り 出 した 膵島 を 使 ったグルコ ー ス 負荷 によるインスリン 分泌試 験 も 実施 した。 この 結果 、リラグルチドの 投与 によりインスリン 感受性 が 高 まることを 確認 。 高脂肪食 によるインスリン 抵抗性 の 進行 が 緩和 されることも 見 いだした。さら に、リラグルチド 投与 によって、β 細胞 の 減少 が 起 こることも 確認 。β 細胞 の 増 殖抑制 も 確認 した。 同時 にα 細胞 の 増殖抑制 も 確認 し、β 細胞 とα 細胞 の 比率 に 変化 がないという 結果 を 得 た。 取 り 出 した 膵島 にグルコ ー ス 負荷 をかけると、 リラグルチド 投与 でインスリン 分泌 の 亢進 が 起 こると 示 した。 研究 グル ー プは、 正常血糖 の 状態 ではGLP-1 受容体刺激薬 はインスリン 感受 性 を 高 め、β 細胞 の 機能 を 高 めると 指摘 。 正常血糖 の 維持 のためにβ 細胞 の 減少 が 起 こると 報告 した。 結果 をどう 解釈 するか、 今後議論 になりそうだ。