Fruehe Arzneimittelentwicklung KAE 31Mai2013 website
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Transcript Fruehe Arzneimittelentwicklung KAE 31Mai2013 website
AGAH Study Nurse Akademie
Qualifizierungstag für Study Nurses
31. Mai 2013
Elemente der frühen Arzneimittelentwicklung
Progressive Designs
Dr. med. Katharina Erb-Zohar
Klinische Pharmakologin & Coach
Planstraße 8, D-63454 Hanau
[email protected] | www.clinphase.de
Inhalt
Klinische Entwicklung von Arzneimitteln
Besonderheiten der frühen Entwicklung
Progressive Designs
AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar
31. Mai 2013
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Was ist ein Arzneimittel?
Arzneistoff (=wirksamer Anteil) + Hilfsstoff
Arzneimittel sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, durch
Anwendung am oder im menschlichen Körper Krankheiten,
Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen,
zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen (§2 Arzneimittelgesetz).
Als Fertigarzneimittel unterliegen sie der Zulassungspflicht
(§21 Arzneimittelgesetz).
Um eine Zulassung zu erlangen, müssen
Qualität, Wirksamkeit & Sicherheit nachgewiesen werden.
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Arzneimittelentwicklung
Entwicklung neuer Arzneimittel
(„NCEs“: new chemical entities)
Verbesserung und Produktpflege
schon verfügbarer Arzneimittel
Generika
Bereitstellung preiswerter Alternativen bei etablierten
Arzneimitteln nach Ablauf des Patentschutzes
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Phasen der klinischen Entwicklung
Bei der Neuentwicklung eines Arzneimittels werden verschiedene Phasen der klinischen
Entwicklung - zum Teil hintereinander geschaltet, zum Teil auch gleichzeitig - durchlaufen:
Phase
Aufgabenstellung
Teilnehmer
I
Erstanwendung am
Menschen, Bearbeitung aller
nicht-therapeutischen
Fragestellungen
(“Humanpharmakologie”)
100-200* gesunde männliche
und weibliche Probanden
II
gezielte therapeutische
Anwendung
50-200* Patienten, die nur an
der Erkrankung, die behandelt
werden soll, erkrankt sind
III
umfangreiche klinische
Erprobung
500-2000* Patienten
IV
Studien nach erfolgter
Zulassung
unterschiedlich
* Zahlen nur Beispiele
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Nicht-therapeutische Fragestellungen
(Phase I, Humanpharmakologie)
Pharmakokinetik (ADME)
Plasmakonzentration-Zeit-Verläufe
Urindaten
Nicht-kompartimentelle Auswertung (Cmax, tmax, AUC, t1/2)
Pharmakodynamik & PK/PD
Sicherheit und Verträglichkeit
Sicherheit
• klinisches Labor
• Vitalzeichen
• EKG
Verträglichkeit
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Nicht-therapeutische Fragestellungen
(Phase I, Humanpharmakologie)
Relevanten Dosisbereich identifizieren
Erste Dosis festlegen und begründen
Maximum tolerated dose / minimum intolerated dose
Dosis Exposition (AUC, Cmax)
Exposition mit erwarteten therapeutischen Effekten identifizieren
Expositions-‘puffer‘ für möglich Arzneimittelwechselwirkungen
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Nicht-therapeutische Fragestellungen
(Phase I, Humanpharmakologie)
Bioverfügbarkeit
Vergleich unterschiedlicher Verabreichungswege
(z.B. intravenös versus Schlucken einer Tablette)
Vergleich verschiedener Formulierungen
(z.B. generische Tablette TEST versus Original-Tablette
REFERENZ); Bioäquivalenz
Einfluss auf QT/QTc (TQT)
Einfluss auf PK durch äußere Faktoren
Nahrung („drug-food“)
Arzneimittel („drug-drug“)
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Nicht-therapeutische Fragestellungen
(Phase I, Humanpharmakologie)
Einfluss durch ‚innere‘ Faktoren
Geschlecht
Alter
o Postmenopausale Frauen
o Ältere („elderly“, >65 Jahre)
o Kinder
Eliminationskapazität
o Eingeschränkte Nierenfunktion
o Eingeschränkte Leberfunktion
Ethnische Zugehörigkeit
Genetik
o Polymorphismus metabolisierender Enzyme
o Polymorphismus von Transportern
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Fragestellungen Phase II
Erste Erkenntnisse zur
Wirksamkeit in der vorgesehenen Indikation
Dosisfindung
Dosierungsschema
Wirkungseintritt
Wirkungsdauer
Sicherheit und Verträglichkeit
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Fragestellungen Phase III
Definition der therapeutischen Anwendungsgebiete
Festlegung des Patientenkollektives
(Erwachsene, Jugendliche, Kinder)
Aufzeigen der Wirksamkeit
z.B. Non-Inferiority (keine Unterlegenheit) vs. aktive Kontrolle
oder Superiority (Überlegenheit) vs. Placebo
2 pivotale Studien
Sicherheit und Verträglichkeit
Vergleich zu Mitbewerbern
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Fragestellungen, die nicht in klinischen
Prüfungen untersucht werden können
Anwendung des Arzneimittels unter Alltagsbedingungen
Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
Überdosierung
Entdeckung sehr seltener Nebenwirkungen
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Besonderheiten frühe Entwicklung
(Auswahl)
Gesunde/ symptomatische Probanden
Safety
o
„paramount consideration“
o
Fach- und Notfallkompetenz des Personals
o
Geeignete Einrichtung
o
Empfängnisverhütung
Variabilität
o Begleiterkrankungen
o Begleitmedikationen
Management
Zeitdruck
Hospitalisierung
Viele/ komplexe Methoden
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Besonderheiten frühe Entwicklung
(Auswahl)
Fragestellungen
PD, Biomarker
PK
o Profilierung Muttersubstanz, Metaboliten (SD, MD)
o Wann wird steady-state erreicht?
o Einfluss auf PK durch Nahrung, andere Medikamente,
verschlechterte Nieren-, Leberfunktion und andere Faktoren
Dosis
o Dosisintervall
o Verträglich? (Dosiseskalation)
o Welche Dosis ist (voraussichtlich) wirksam?
(POC, Dosisfindung)
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Progressive Designs
Bedeutung „progressiv“*
1. Fortschrittlich
2. Sich entwickelnd, fortschreitend, sich steigernd
Übersetzt in Studiendesigns
→ Ressourcen intelligent einsetzen
→ Ansteigende/ mehrere Dosierungen
→ Adaptiv
* Quelle: www.duden.de
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Adaptive Designs
Prüfplan
(prospektiv)
Entscheidungs-
Punkt
• Wann wird von wem was entschieden?
• Welche akkumulierten Studiendaten sind für die Entscheidung
notwendig?
• Wie wird die Entscheidung dokumentiert und autorisiert?
• Zusammenstellung der (QC‘ten) Daten
• Zwischenauswertungen
• Evaluation durch studienspezifisches Komitee
• Entblindung?
• Anpassung der Behandlung
• Anpassung von Studienprozeduren
Umsetzung • Veränderung des Stichprobenumfangs
• „early termination“
(Beispiele)
FDA Draft Guidance Feb2010 = nicht adaptiv,
wenn Studiendesign wegen ungeplanter Befunde
aus einer Zwischenanalyse geändert werden muss
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Typische Anwendungen adaptiver Designs
Wirksamkeitsstudien
Beispiele geplanter Adaptationen
Anpassung der Einschluss-/Ausschlusskriterien anhand von Daten vor
der beabsichtigten Behandlung
Anpassung des Stichprobenumfangs anhand einer (verblindeten)
Zwischenauswertung, um zu gewährleisten, dass ein vorhandener Effekt
auch festgestellt werden kann
Ein Daten-Monitoring-Komitee (DMC) bewertet entblindete Daten
→ Vorzeitiges Studienende bei mangelndem Nutzen
→ Vorzeitige Studienende bei erwiesener Wirksamkeit
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Beispiele adaptiver Elemente in klinischen
Studien der frühen Entwicklung
Dosiseskalationsstudie
Prüfplan legt Möglichkeiten der Modifikation fest
Studienspezifisches Komitee entscheidet über nächste Dosisstufe
anhand der kumulierten Studiendaten
Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder
Nierenfunktion
Prüfplan legt die minimale & maximale Anzahl der zu Behandelnden fest
Studienspezifisches Komitee entscheidet anhand der kumulierten
Studiendaten der Patienten mit moderater Einschränkung, ob auch
Patienten mit milder oder schwerer Einschränkung behandelt werden
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Dosiseskalationsstudie
Bereich
Geplante
Adaptationsmöglichkeit
Festgelegt
Dosis
• Dosisschritte
• Verabreichungshäufigkeit
•Start- und Maximaldosis
•Dosiszunahme
•Maximale Anzahl Dosisschritte
•Expositionsgrenze
•„stopping rules“
Studienprozeduren
•Anzahl/Zeitpunkte PK-Proben
•Anzahl/Zeitpunkte Messungen
•Zusätzliche Messungen/ Analysen
•Gesamtblutmenge, die nicht
überschritten werden darf
Probanden
•Anzahl pro Kohorte
•Anzahl der Kohorten
Maximale Anzahl
Integration
mehrerer Teile
•Zeitpunkt Start
•MD: Dauer der Behandlung
•Food: Art des Frühstücks
•SD/MD
•PO/IV
•+ food/+elderly/+DDI
In Betracht ziehen:
•Studie nicht überladen
•„approval CA“
•„substantial amendments“
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Kombinierte SD-Dosiseskalations-/ MD-Studie
Teil 1: Ansteigende Einzeldosen
Startdosis
DEK
Teil 2: SD/MD
Dosis 2
DEK
DEK
SCR
Day -1
Dosis 3
DEK
1
2
3
4
5
6
PK
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17
FE
PK
Sicherheit & Verträglichkeit
Dosis 4
DEK
DEK: Dosis-Eskalations-Komitee
SCR: Screening
FE: Abschlussuntersuchung
PK: Pharmakokinetik
Optional
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