Transcript 18班 - 機能薬理学分野

18班
InsulinによるCCB中毒の治
療
Ca channel blockers, Ca拮抗薬
鹿島和孝
下地直紀
土山健一郎 村上圭吾
中村 靖
問題提起
次のような患者に対しどのよ
うな治療を行えばよいか？
症例－１
34歳 女性
既往歴：高血圧、腎不全
2.5mg/錠のアムロジピン（CCB)を
服用した（12倍量を服用)
低血圧、徐拍を引き起こしてい
※糖尿病ではない
症例ｰ２
４８歳 男性
既往歴：高血圧、慢性閉塞性肺疾
患
うっ血性心
不全、うつ病
ジルチアゼム（CCB)を多量に服用
しているのを目撃される
低血圧、徐拍を引き起こしてい
る
Ca拮抗薬(CCB)
虚血性心疾患や高血圧の治療薬として用い
られる
①フェニルアルキルアミン系（PAA系）
ベラパミル
②ジヒドロピリジン系（DHP系）‥血管選
択性
ニフェジピン、アムロジピン
③ベンゾチアゼピン系（BTZ系）
ジルチアゼム
Ca拮抗薬
作用：冠動脈拡張
副作用：ニフェジピン
血圧低下→圧受容器反射→頻脈
ベラパミル、ジルチアゼム
心拍数減少、房室ブロック、心不全
禁忌：低血圧、心原性ショック、妊婦
Ca拮抗薬
作用機序
L型Caチャネルに結合しこれを遮断
しCaチャネルが開けない状態にする。
血管平滑筋および心筋細胞内へのCa2+
流入を遮断し筋の興奮収縮連関を抑制
する。
（新薬理学入門p143参照）
治療前のバイタルサイン・血糖
値
心拍
数
NO
血圧
(mmHg)
血糖値
(mg/dl)
(収縮期/拡張
期)
１
60
40/ｰ
325
68
60/40
170
２
徐拍、低血圧のほかに高血糖を示している
CCB中毒の従来の治療法
点滴
Ca
ドパミン
ドブタミン
ノルエピネフ
リン
グルカゴン
各患者へ行った治療
患者１
患者２
4L点滴
2L点滴
20μg/kg/min ドパミン
20μg/kg/min ドパミン
10μg/kg/min ドブタミン
10μg/kg/min ドブタミン
14μg/kg/min ノルエピネフリン
4g グルコースカルシウム塩
ン
5mg
グルカゴン
ン
※Caの投与は見合わせた
⇒これらの治療ではバイタルサイン（心拍数、血 圧）
の変化はなかった (回復しなかった)
高インスリンｰ正常血糖値治療
hyperinsulinemia-euglycemia therapy
新しい治療法
今まで述べた従来の治療法がうまく効
かなかったときに補助的に用いる方法
インスリンの持続的投与
（今回は 0.5 IU/kg/h の持続的投与）
インスリン
膵臓ランゲルハンス島β細胞から分泌され
る血糖値を低下させるホルモン
機序：ブドウ糖の細胞内への取り込みを促
進
インスリンレセプターは肝臓、脂肪組織、
筋肉に多い
インスリンの分泌と標的臓器の効果
迷走神経
肝臓
グリコーゲン合成↑
インスリン
タンパク質合成↑
糖新生↓
分泌 +
グルコース取り込み↑
分泌 +
膵臓
脂肪合成↑（分解↓）
ランゲルハンス島
β細胞
基質
脂肪組織
グルコース取り込み↑
グリコーゲン合成↑
腸
アミノ酸取り込み↑
タンパク質合成↑
筋肉
K +取り込み↑
インスリン分泌調節
ブドウ糖代謝により細胞内のATPが上
昇
→β細胞のKATPチャネルが遮断
→膜電位が脱分極
→電位依存性L型Caチャネルが開く
→〔Ca2+〕i上昇
→インスリン分泌(興奮分泌連関)
B細胞におけるインスリン分泌機序とその調節因子
ジアゾキシド
グリベン
クラミド
グルコース
+
ACh
(M4受容体)
KATP
SU
受容体
-
-
Gq
PLC
[K+ ] 0↑
IP3
+
+
脱分極
+
Ca ストア
K+チャネル活性↓
ATP
+
Ca 2+
L型Ca 2+
チャネル
P
+
インス
リン
Aキナーゼ
cAMP
Gs
AC
+
[A細胞]
ATP
グルカゴン
(2受容体)
Ca 2+
+
インス
リン
Gi
ソマトスタチン
(2受容体)
アドレナリン
[D細胞]
電位依存性Ca2+チャネルの分類と系統発生的関
係
（新薬理学入
門ｐ２６表２-１一部抜粋)
型
L (long lasting)
N (neuronal)
P (小脳
Purkinje)
T (transient)
単一チャネル
コンダクタン
ス
25 pS
12～20 pS
10～12 pS
8 pS
活性化電位
（以上）
高(心筋：-40mV)
(神経：-10mV)
高(-20mV)
中(-50mV)
低(-70mV)
ブロッカー
(遮断薬)
DHP系Ca拮抗薬
ベラパミル
ジルチアゼム
Calciseptine(ヘビ毒)
ω-conotoxin GVIA
(貝毒)
ω-agatoxine IV
(サソリ毒)
フルナリジン(非
選択的)
Ro 40-5967
U-92032
局在
興奮性細胞全般
ニューロンのみ
ニューロン
興奮性細胞
機能
興奮収縮連関
(骨格筋、心筋、平滑
筋）
興奮分泌連関
(内分泌細胞、ある種
のニューロン）
神経伝達物質の遊 神経伝達物質
離Gタンパク質共 の遊離
役型受容体により 神経活動
調節される
ペースメーカー
活動（洞房結節、
ニューロン、内
分泌細胞）
電位依存性Ca2+チャネルの分子進化系統樹
心臓･平滑筋
L型（C）
神経
非選択性陽イオンチャネル
L型（D）内分泌
電位依存性K+ チャネル
(遺伝子重複
２回)
L型（F）網膜
DHP感受性
L型（S）骨格筋
高閾値活性型
P/Q型（A）
DHP非感受性
N型（B）
電位依存性
Ca2+ チャネル
R型（E）
T型（G）
T型（H）
低閾値活性型
T型（I）
C. eleglans C54
電位依存性Na+ チャネル
0
20
40
60
80
α1サブユニット相同性 (%) (CLUSTAL W)
100
CCB中毒のメカニズム
Caチャネルの遮断
（低用量では主に平滑筋、心筋で遮断
の影響が現れる）
↓
高用量ではDクラスL型チャネルも遮断
↓
インスリンの分泌が不十分で高血糖と
なる（低インスリン血症）
低インスリン血症の危険性
低インスリン血症は筋細胞に
よるグルコースの取り込みを阻
害
↓
心筋および平滑筋の収縮連関
が大いに抑制される
心 筋
ATP
ATP
実際に行われた治療
高インスリンｰ正常血糖値治療（6時間投
与）
インスリンの 心拍数 血圧 補助的なグル
コース投与
NO 投与量
100
150/60
１ 0.5 IU/kg/h
なし
65
115/60 10%ブドウ糖液を
２ 0.5 IU/kg/h
100ml/h
見解
CCB中毒による循環性ショック
に対する治療として、従来の治療
法に加えて高インスリンｰ正常血
糖値治療は可能であり、安全であ
り、十分効果があると言える。
問題① 心筋の収縮機能について
誤っているものを選べ。
1．収縮にはグルコースが必要である。
2．心筋に存在するアドレナリンリセプタ－
はβ1で ある。
3．収縮に必要なCaは主に細胞外からの流入
に
依存する。
4．低インスリン血症のとき収縮力が低下す
る。
5．交感神経における収縮増強にはcAMP に
よる Aキナーゼ活性化が必要である。
×
問題②
インスリンについて誤って
いるものを選べ。
1．膵臓ランゲルハンス島β細胞から分泌され
るホルモンで血糖値を低下させる。
2．ブドウ糖の細胞内への取り込みとその利
用を促進する。
3．ランゲルハンス島β細胞のKATPチャネルが
閉じることはインスリン分泌の引き金となる。
4．ランゲルハンス島β細胞のCaチャネルは心
筋、平滑筋と同様にL型である。
5．血中のインスリン濃度が低くなると筋収
縮に必要なグルコースの血中濃度が上がるの
で筋収縮は促進される。
×
『薬はリスク!』なの
だ
監修
柳
澤
輝
行