Transcript 癌治療用Cu-64及びCu

がん治療用67Cu及び64Cuの製造
片渕竜也
東京工業大学 原子炉工学研究所
（元 群馬大学医学系研究科）
共同研究者
渡辺智、石岡典子、松橋信平 （原研高崎）
飯田靖彦、花岡宏史、遠藤啓吾 （群馬大）
群馬大学21世紀COEプログラム
「加速器テクノロジーによる医学・生物学研究」
1.
細胞内微小領域の局所照射による医学・生物学研究
2.
細胞内微量元素の動態研究
3.
高精度炭素イオンマイクロサージャリー治療
4.
新規RIの製造と医学応用
2004年10月にスタート
原子力研究開発機構（高崎）との共同研究
RIを用いた癌治療
RI標識薬剤
g線
診断
• PET
• SPECT
γ
etc.
b線
β
治療
• Radionuclide therapy
PET 画像
銅標識薬剤
銅同位体に結合して、腫瘍に集積させる薬剤が開発され、銅の放射性同
位体を用いた診断・治療の研究がすすめられている。
CH3
H3C
Cu-ATSM
N
N
N
低酸素腫瘍ではCuがATSMから分離し、
細胞内に滞留する。
N
Cu
HN
S
S
CH3
NH
CH3
腫瘍
Cu-抗体
キレート
Cu
抗体
腫瘍関連抗原に対するモノクローナ
ル抗体にCuを結合させる。
注目している核種
67Cu
•
•
半減期 2.6日
加速器で製造（70MeV以上の陽子）
64Cu
•
•
半減期 12.7時間
加速器で製造（１０MeV程度の陽子）
有効な治療効果を得るため、薬剤の体内滞在時間と半減期が同程度
に長い必要がある。短半減期の核種は診断には使えるが、治療には
不向き。
60Cu
61Cu
62Cu
64Cu
67Cu
崩壊様式
b+, EC
b+, EC
b+, EC
b-, b+, EC
b-
半減期
23.2 m
3.41 h
9.74 m
(9.19 h)
12.7 h
61.9 h
照射から動物実験まで
照射
化学分離
p, d, a
67Cu
加速器
イオン交換
ターゲット
ターゲット
群馬大学へ
動物実験
標識
67Cu-ATSM
CH3
H3C
N
N
N
N
Cu
HN
CH3
S
S
NH
CH3
RI製造の流れ
第1軽イオン室
イオンビーム
ターゲット
搬送台車
56m
ターゲット脱着装置
固体用照射装置
セミホットラボ
化学分離
ホットラボ
マニピュレータに
よるターゲットの
取出し
固体用遮蔽セル
要求されること
• 生成量
動物実験：数百MBｑ、人：数GBq
100MBq 67Cu → 5.3 × 10-11 モル、3.2 × 1013個
• 無担体
ターゲットと生成核種は違う元素になるのが望ましい。同種元素になった
場合、少量の薬剤を標識することができない。
→ (n, g)による生成は好ましくない。
• 不純物の低減
標識薬剤は10-9モルオーダー
標識を阻害するような不純物を低減する必要がある。
64Cu, 67Cu製造のための原子核反応
安定同位体
64Zn
66Ga
67Ga
68Ga
69Ga
70Ga
71Ga
65Zn
66Zn
67Zn
68Zn
69Zn
70Zn
(p,2p)
(n,p)
60Cu
61Cu
62Cu
63Cu
64Cu
65Cu
66Cu
67Cu
68Cu
(p,n)
(a,p)
58Ni
59Ni
60Ni
68Zn(p,2p)67Cu:
61Ni
62Ni
63Ni
64Ni
65Ni
70MeV以上の陽子
67Zn(n,p)67Cu:
原子炉高速中性子
64Ni(a,p)67Cu:
50MeV程度のアルファ、低反応断面積
66Ni
67Ni
68Zn(p,2p)67Cu反応
• 67Cu製造に現在最も選択されている
• 断面積：50MeV以上で ~10mb
68Zn(p,
• 70MeV以上の陽子ビームが必要
医療用小型サイクロトロンでは作れない
2p)67Cuの励起関数
10mb
照射エネルギー
PSI
70 MeV
Brookhaven
200 MeV
• 濃縮68Znターゲットを用いることが好ま
しい（数グラム必要） 3g ~ 90万円
存在比（％）
64Zn
66Zn
67Zn
68Zn
70Zn
48.6
27.9
4.1
18.8
0.6
67Cuの製造
• AVFサイクロトロン （原研高崎）
• ターゲット: 68ZnO
酸化亜鉛粉末を石英容器に封入
陽子 70MeV
68ZnO
50MeV
70MeV – 50MeVの陽子を製造
に使用
酸化亜鉛粉末
ターゲットホルダー
66Ga、67Ga
– 副生成核種
68Zn(p,
3n)66Ga
• 副生成物：66Ga(), 67Ga()
• 低エネルギーで断面積が大
→ 50MeVまでの陽子を利用
• 生成量（単位はMBq）
•
照射直後
２４時間後
60時間後
67Cu
270
210
140
66Ga
9300
1600
120
67Ga
970
790
570
66Gaを減らすため数日の冷却が必要
68Zn(p,
2n)67Ga
67Cuの化学分離
酸化亜鉛
30.0
塩酸
陽イオン交換樹脂
キレート交換樹脂
25.0
66Ga, 67Gaの除去
Activity (MBq)
溶解
Cu-67
Zn-65
20.0
15.0
10.0
Cu-Zn分離
5.0
溶出
68Zn
再利用
0.0
0.0
陰イオン交換樹脂
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
70.0
80.0
Eluent Volume (mL)
Znの除去
67Cu
結果
 所要時間： １５時間
 収量：100MBq（照射直後) → 30MBq（化学分離後)
 化学分離の回収率：80%
今後
• 作業の遠隔化
– 化学分離初期段のターゲットの開封、陽イオン交換部分の遠隔化
– 照射直後から化学分離を開始可能
– Ga除去後はマニュアルで化学分離操作
• 不純物の低減
– 高純度試薬の使用（塩酸、水等）
– テフロン製、石英製の容器のみ使用
– ICP-MSなどによる分析 – 不純物の同定、除去
64Cuの製造
•
64Ni(p,n)64Cu反応
• 10MeV程度の陽子ビームで十分
医療用小型加速器で製造可能
• ターゲット量はそれほど必要ない
~0.2g
• 反応断面積が大きい
800mb @ 10MeV
• 化学分離が容易
•
64Cu-ATSMの研究が福井大学、ワ
シントン大学で進められている。
64Ni(p,
n)64Cuの励起関数
64Cuの化学分離
 陰イオン交換樹脂を用いターゲット
ニッケルから64Cuを分離
 生成量（照射直後）：900MBq
 照射条件：5mA, 2時間
酸化ニッケル
溶解、蒸発乾固
陰イオン交換樹脂
 化学分離後：450MBq
塩酸
Cu-Ni分離
溶出
64Ni
64Cu
腫瘍
PETイメージ、64Cu-TETA-NuB2を3.7MBq静脈注射後、24時間経過
再利用
どれだけの67Cuが必要か？
1.
マウス（一匹あたり）
体内分布 － 1 mCi (37 kBq)
イメージング － 3 mCi ～ 1 mCi （110 kBq～37 MBq)
抗腫瘍効果 － 300 ～ 500 mCi （11～19 MBq)
2.
人
はっきりした値は分からないが、数十～100mCi （～3.7 GBq)
3.
68Zn(p,2p)67Cu反応によって得られた67Cuの収量
放射能
100 MBq (2.7mCi)
化学分離後
照射条件
30MBq (0.8 mCi)
6 h, 3 mA
177Luの製造
•
177Lu：
T1/2 = 6.7日, b-崩壊核種
• 東海原子炉JRR-4で製造
176Yb
+ n → 177Yb (T1/2=1.9h) → 177Lu
• 原研東海で照射後、群馬大に直接搬入し化
学分離、標識、動物実験を行う
•
177Lu標識抗体の治療効果を研究する。
現状
JRR-4
0.25
0.2
177Lu
0.15
• JRR-4で実際に177Luを生成
5mg 176Yb, １時間照射 → 7.8MBq
0.1
175Yb
0.05
0
• 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によるLu
0
50
100
150
200
-0.05
リテンションタイム (min)
とYbの分離を確認
HPLCによる分離
250
まとめ
67Cuの製造
• 68Zn(p,2p)67Cu反応により製造
• 生成量：100MBq（照射直後）、30MBq（化学分離後）
• ３本のカラムを用い67Cuを化学的に分離
• 今後は、作業の遠隔化をして、収量を増やす
64Cuの製造
•
64Ni(p,n)64Cu反応により製造
• 生成量： 900MBq（照射直後）、450MBq（化学分離後）
• 陰イオン交換カラムで分離
177Luの製造
• 東海原子炉JRR-4で製造
• 生成量：
• HPLCにより分離