Transcript プロスタグランジンの工業的製造

プロスタグランジン類の工業的製造
O
1
HO
8
O
5
16
O
11
HO
CF3
OH
16-[3-(Trifluoromethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor PGF2a
isopropyl ester
Travoprost（トラボプロスト）
緑内障（glaucoma）治療薬
東北大学 農学部 化学工学概論（2009 年 12 月）
1
学んでほしいこと
• 学術的に優れた合成法が、製造法としても優れているとは限らない
• 優れた製法の開発にサイエンスは不可欠であるが、合成研究とは
異質の発想が求められる（これがプロセス開発研究の醍醐味）
• 製造する化合物の構造ごとに、それにふさわしい実用的（工業化
可能な）製法がかならず存在する
• 工業的製法の開発では、生成物の効率的単離がポイントとなる
O
TBDMSO
O
O
H
OMe
AcO
H
TBDMSO
O
2
プロスタグランジン（prostagrandins）
• プロスタグランジン（PG）はごく微量で働き、あらゆる細胞の生理的機能
を調節（生殖器、肺、胃、腸、腎、副腎、肝、神経、脳などに分布）
• 細胞で微量作られ、局所で生理活性を示して短時間で分解
• 炭素数 20 の多不飽和脂肪酸（エイコサポリエン酸）から動物組織で
合成される、プロスタン酸を基本骨格とする生理活性物質
1
CO2H
8
10
20
12
O
a鎖
プロスタン酸（prostanoic acid）
w鎖
HO
CO2H
HO
PGE2
OH
血管拡張 子宮収縮 体温上昇
CO2H
HO
PGF2a
OH
血管収縮 子宮収縮 排卵誘発
3
プロスタグランジン（PG）の発見
• 1930 年、人工授精を試みたニューヨークの産婦人科医 Kurzrok は、子宮が
収縮して精液を排出することを観察。
薬理学者の Lieb は、精液がヒト子宮筋切片を収縮させることを確認
• 1934 年、スウェーデンの von Euler は精液に含まれ、子宮筋を収縮させる
物質の探索を開始。
1935 年、窒素を含まない脂溶性の酸性物質が精液や
前立腺に存在し、これが平滑筋（子宮や腸管の筋肉）を
収縮させ、血圧を下げることを発見。
この物質は前立腺（prostate gland）で作られると考え、
プロスタグランジンと命名（その後、実際には精嚢腺で
作られていることが判明）
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1970
for the discoveries concerning the humoral transmitters
in the nerve terminals and the mechanism for their storage,
release and inactivation
Ulf von Euler
(1905–1983)
4
プロスタグランジン（PG）の構造決定
1957 年、スウェーデンの Bergström は向流分画法や分配クロマトグラフィーを
使い、ヒツジの精嚢腺（数トン）から PGE1 と PGF1a の結晶（数 mg）を単離
（PGE はエタノール分画のイニシャル E、PGF はリン酸緩衝液分画（スウェーデン語）のイニシャル F に由来）
1962 年までに 6 種のPG の構造を決定（Bergström は 30 歳で PG 研究を思い
立ったが、化学構造の決定が完了したのは 46 歳の時）
HO
O
CO2H
CO2H
PGF1a
HO
PGE1
OH
HO
OH
HO
O
CO2H
CO2H
HO
OH
PGE2
HO
HO
OH
CO2H
O
CO2H
HO
HO
PGF2a
OH
PGE3
PGF3a
OH
Sune K. Bergström
(1916–2004)
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 for the discoveries
concerning prostaglandins and related biologically active substances
5
プロスタグランジンの生合成前駆体
O
CO2H
CO2H
HO
CO2H
HO
OH
ジホモ-g-リノレン酸
（DHL）（20:3 w6）
PGE1
HO
OH
PGF1a
O
CO2H
CO2H
HO
CO2H
HO
OH
PGE2
HO
OH
PGF2a
アラキドン酸
（AA）（20:4 w6）
O
CO2H
CO2H
HO
CO2H
HO
OH
PGE3
HO
OH
PGF3a
エイコサペンタエン酸
（EPA）（20:5 w3）
6
アラキドン酸カスケード
ホスホリパーゼ A2
(phospholipase A2)
O
O
N
O P O
O
配置
R = C12–C20 飽和アルキル
L-(R)
+
H O
O
R
CO2H
O
O
O
OH
AA
O
TXA2
CO2H
O
シクロオキシゲナーゼ
（cyclooxygenase）
CO2H
PGH2
OH
O
O
PGI2
CO2H
HO
HO
OH
HO
HO
PGE2
CO2H
CO2H
PGF2a
HO
OH
OH
O
OH
PGD2
7
シクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase）
Cyclooxygenase (COX) [PGH synthase (PGHS)]
O
CO2H
O
COX-1
(PGHS-1)
アラキドン酸（arachidonic acid）
（AA）（20:4 w6）

OH
COX-2
(PGHS-2)

OAc
CO2H

H2N
O
CO2H
PGH2
O
S
セレコキシブ
N N
アスピリン
CF3
CO2H
MeO
CO2H
N
O
Cl
インドメタシン
イブプロフェン
• COX-1 は細胞の恒常性維
持に関与
• COX-2 は炎症刺激（IL-1や
TNFa）で誘導
8
水素ラジカルの引き抜き
CO2H
1
CO2H
H
H
H
•
13
H
385
Tyr
•
O
CO2H
H
•
• 二重結合に挟まれた C13 位から pro-S 水素がラジカルとして引き抜かれる
• 水素ラジカルの引き抜きには COX のチロシルラジカル（Tyr-385）が関与
9
ヘム鉄（Ⅳ）オキソ錯体によるチロシルラジカルの形成
-
NO
N
O
N
•O
O
-
N
N
385
Tyr
O
N
O
O
N
Fe(IV)
N
CO2H
HO2C
N
O
peroxinitrite ion
Fe(II)
N
O2
His N
-
long –range
electron transfer
CO2H
HO2C
HO
385
Tyr
10
C-11 位炭素ラジカルと酸素分子の反応
CO2H
8
O
O
9
13
•
H
11
•
9
H
O
O
O2
11
H
CO2H
•O
CO2H
酸素ラジカルが
C8–C9 二重結合に付加
O
H
12
11
C8 位炭素ラジカルの C12–C13 二重結合への付加
•
9
O
O
H
CO2H
11
8
14
H
H
CO2H
O
15
O
•
12
H
O2
CO2H
H
O
O
H
O
H
O
•
O
8
H
CO2H
•
O
H
15
C15 位炭素ラジカルと
酸素分子の反応
14
O
O
12
PGG2 と PGH2 の生成
Tyr
CO2H
H
385
O
H
O
H
O
O•
H O
CO2H
15
O
O
CO2H
PGH2
OH
O
O
OOH
N
N
PGG2
Fe(II)
N
N
O
Fe(IV)
N
N
N
His
N
13
PGH2 から他の PG への酵素変換
CO2H
CO2H
O
TXA
シンターゼ
O
OH
COX
O
CO2H
O
PGE
イソメラーゼ
TXA2
CO2H
PGI
シンターゼ
OH
O
O
PGH2
PGI2
CO2H
PGD
イソメラーゼ
HO
HO
OH
OH
レダクターゼ
PGE2
HO
HO
CO2H
CO2H
PGF2a
HO
OH
O
OH
PGD2
14
Vane と Samuelson の業績
John R. Vane (1927–2004) （英）
• 1971 年、アスピリンが COX を阻害剤であることを発見
• 1976 年、血管内皮で作られ、血管平滑筋弛緩作用と
血小板凝集抑制作用を持つ PGI2 （半減期 10分／中性
37 C ）を発見
Bengt I. Samuelsson (1934–) （スウェーデン）
• 1975 年、血小板で作られ、血管平滑筋収縮作用と
血小板凝集作用を持つTXA2（半減期 30秒／中性
37 C）を発見
• 1980 年頃から Corey （米）と共同で、ロイコトリエン
（AA に対する 5-リポキシゲナーゼの作用で生成）の
構造を解明
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 for their discoveries
concerning prostaglandins and related biologically active substances
15
16-[3-(Trifluoromethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor PGF2a
O
HO
8
6
1
15
OH
PGF2a
20
11
HO
OH
O
O
HO
HO
O
R
CF3
OH
• R=H
fluprostenol（ラセミ体）
• R = CHMe2
travoprost（光学活性体） 緑内障治療薬
競走馬（雌）妊娠調節剤
16
Corey による PGF2a の逆合成解析（retrosynthesis）
HO
側鎖の切断
1
8
15
11
13
CHO
CHO
20
HO
還元
OH
Wittig 反応
（ Wadsworth-Emmons 反応 ）
二つのアルデヒドの区別
環化
O
OH
6
O
Corey ラクトン
酸化
CO2H
5
HO
HO
Wittig 反応
9
OH
11
AcO
CO2H
7
13
HO
OH
17
Corey ラクトンの逆合成（ヨードラクトン化）
O
O
ヨウ素の還元的除去
O
-
O
+
I
OR
O
I
OR
trans
HO
O
OR
HO
HO
ヨードラクトン化
O
HO
O
RO
-
OH
≡
+
HO
O
I
OR
OH
O
HO
OR
18
Corey ラクトンの逆合成
（Baeyer-Villiger 酸化と Diels-Alder 反応）
O
RO
RO
OH
OH
O
ラクトン化
Baeyer-Villiger 酸化
O
RO
RO
X
シクロへキセン
Y
H
H
O
OR
H
H
Diels-Alder 反応
C
X
[4 + 2]
Y
O
ケテンは [2 + 2] 付加しか起こさないので
[4 + 2] 付加を起こす等価体が必要
19
Diels-Alder 反応
H
NaH
H
-
H
[4 + 2] 付加を起こすケテンの合成等価体
THF
-55 C
Cl
OMe
(slightly excess)
OMe
-55 C
Cu(BF4)2
OMe
OMe
1,5-水素移動
H
H
CN
(5 equiv)
ジエンの異性化の抑制
H
Cl
MeO
0 C
(> 90%)
Cl
CN
bp 96–99 C/0.7 mmHg
20
a-クロロニトリルのケトンへの変換
KOH (2.5 equiv)
MeO
Cl
CN
anti
MeO
（熱飽和水溶液）
H2O, DMSO
(80%)
O
bp 64–66 C/0.1 mmHg
MeO
MeO
Cl
O
-
-
O
Cl
H N
N
H
MeO
C N
H
MeO
MeO
Cl
-
HO
C
N
HN
O
O
21
Baeyer-Villiger 酸化
Cl
O
MeO
mCPBA
1.25 equiv
MeO
O OH
NaHCO3, CH2Cl2
(> 95%)
O
O
O
H
O
Cl
O
O
ケトンの B-V 酸化が
オレフィンのエポキシ化
より優先
Ar
Ar =
MeO
O
O
O
• 転移する基の立体は保持
O
Ar
O
H
• 転移の傾向 3 > 2 > benzyl > phenyl > 1 > methyl
HO
Ar
22
e-ラクトンの加水分解
MeO
O
1. NaOH (2.5 equiv), H2O, 0 C
2. CO2（中和）
O
(> 90%)
MeO
ラセミ体
OH
O
9
O-
MeO
8
CO2H
CO2H
OMe
12
OH
HO
13
D-A 反応 と B-V 酸化でシクロペンテン上の連続 3 不斉中心の相対配置を制御
23
ラセミカルボン酸の分割（ジアステレオマー塩の形成）
CO2H
Me
CO2H
MeHN
H (R)
HO
H (S)
Ph
HO
OMe
(+)-(1S,2R)-ephedrine
OH
OMe
C6H6
(1:1)
（母液）
（結晶）
-
+
CO2 MeH2N
Ph
HO
One recryst
from C6H6
CO2
+
MeH2N
OH
fully resolved salt
OMe
(34%)
Ph
OMe
OH
OH
24
分割したカルボン酸の絶対立体配置
Me
(±)-acid
MeHN
H (R)
HO
H (S)
CO2H
OMe
HO
Ph
(-)-(1R,2S)-ephedrine
(+)-(1S,2R)-ephedrine
PGA1
Me
(S)
H
NHMe
(R)
H
OH
(+)-acid
HO
(+)-Cotton 効果
CO2H
Ph
O
HO2C
1) CH2N2
MeO
(-)-acid
OH
2) MnO2
MeO2C
(-)-Cotton 効果
238 nm (f -14000)
MeO
O
25
ヨードラクトン化
HO
-
O
KI, I2
NaHCO3
HO
OMe
+
H2O
0–5 C
20 h
O
-
O
+
I
HO
O
I
HO
OMe
O
OMe
(+)-acid
O
• I2 の二重結合への付加は可逆的
O
• 二つの 5 員環が縮合したビシクロ
［3.3.0］オクタン系は cis - 体が安定
trans 付加が選択的に進行
I
(97%)
HO
OMe
mp 99.9–100  C
26
ラジカル反応によるヨウ素の還元的除去
O
O
O
O
O
O
a,a’-azoisobutyronitrile
(AIBN)
O
N N
(Ac2O)
I
CN
I
HO
N
OMe
（触媒量）
AcO
25 C, 15 min
CN
(n-Bu)3SnH
C6H6
25 C
OMe
O
O
O
+
N
-
O
O
OMe
AcO
（2 工程通算収率 99%）
27
ラジカル反応による脱ハロゲン化
N N
N C
N N
N C
C N
•
+
•
C N
heat
a,a’-azoisobutyronitrile
(AIBN)
N C
R X
H
• Sn
X Sn
Sn H
連鎖反応
R•
R H
28
メチルエーテルの切断と第 1 級アルコールの酸化
O
O
BBr3
(5.5 equiv)
O
Corey ラクトン
O
CH2Cl2
（> 90%）
OMe
OH
CrO3•2Py
CH2Cl2
0 C
（Collins 酸化）
AcO
AcO
O
Br
O
Br
O
O B
Br
B
O
Br
Br
O
不安定
Me Br
O
O
Me
O
Me
AcO
H
29
Wadsworth-Emmons 反応（w 鎖の導入）
O
O
6
O
MeO
MeO
9
O
P
MeO
8
11
AcO
O
12
NaH
25 C, 1 h
(DME)
H
• C11 位の AcO 基が b 脱離しない
温和な反応条件
OMe
C13 アルコールからの
2 工程通算収率 70%
O
O
• (E)-選択的なオレフィン形成
14
AcO
13
15
O
30
(E)-オレフィンの選択的生成
O
MeO
MeO
O
P
H
+
R1
R2
O
MeO
MeO
Na
O
P
Ktrans > kcis
O
Na
O
O
R1
OMe
O P OMe
kcis
ktrans
R1
2
R
O
MeO
O
O
O P
NaO
R1
R2
O
R2
OMe
OMe
O P OMe
H
R2
O P
NaO
R1
R1
MeO
R1
Na
O
R2
R2
H
Na H
O
O
NaH
MeO P ONa
OMe
MeO
R1
R2
O
31
C15 位アルコールの形成（エノンの 1,2-還元）
O
NaBH4 + ZnCl2
6
O
OMe
MeO
8
15
11
AcO
20 C, 0.5 h
13
O
(>97%)
SiO2 chromatog
(prep TLC/Et2O)
MnO2, CH2Cl2
or
O
Cl
CN
15R
(1:1)
15S
O
O
O
O
Cl
(DME)
Zn(BH4)2 (excess)
CN
O
(DDQ)
dioxane
50 C
AcO
OH
AcO
OH
32
(15S)-水酸基のある w 側鎖の導入は困難
EtO2C
CO2Et
-
MeLi
(2 equiv)
+
I Ph3P
Ph3P
OH
OH
THP
O
O
+
O
O
O
-
O Li
O
O
-
THPO
THPO
B
O
O
O
O
H
H
O
O
H
low yield
O
b 脱離
O
THPO
OH
Ph3P
O
H
OR
PGF3a
33
C11 および C15 位の水酸基の THP エーテル化
O
O
6
O
9
O
11
O
K2CO3
(1.0 equiv)
MeOH
25 C, 15 min
15
12
O
HO
OH
OH
O
O
O
(DHP)
(10 equiv)
ラクトンの半還元に備えて
2 水酸基を THP で保護
O
S OH• H2O
(TsOH)
(0.01 equiv)
O
CH2Cl2, 25 C, 15 min
O
O
O
O
THP
(tetrahydropyranyl)
34
水酸基の保護基としての THP エーテル
3,4-dihydro-2H-pyran (DHP)
R1
酸触媒（H
OH
+
）
+
R1
O
H
O
H
O
+
O
R1
O
R1
O
H
+
+
O
O
H
O
酸触媒:
S OH • H2O (PTS)
O
O
S O
R1
- +
HN
+
O
H
+
O
(PPTS)
O
35
ラクトン（lactone）のラクトール（lactol）への還元
O
O
(DIBAL-H)
(2.0 equiv)
Al
THP
H
THP
O
O
O
PhMe
-60 C, 30 min
O
i-Bu
OH
Al H
i-Bu
O
O
i-Bu
H
O
Al
i-Bu
O
O
THPO
OTHP
36
Wittig 反応による a 鎖の導入
HO
O
OH
O
-
Ph
Ph P
Ph
O Na
+
O
THPO
O
Me S Me
THPO
(DMSO)
OTHP
• ラクトールはヒドロキシアルデヒドと等価
• (Z)-オレフィンの選択的形成
HO
CO2H
THP エーテル化する前の
ジオールからの 3 工程
通算収率 80%
THPO
OTHP
PGF2a と PGE2 の共通中間体
37
Wittig 試薬（イリド）の調製
H2
O
+
Na H
O
H CH2 S Me
-
Na
+
CH2 S Me
O
DMSO
-
H2C S Me
-
Ph
Ph Br
-
NaBr + 2 DMSO
O
P
Ph
+
H
Na
CH2SOMe
Ph3P
H
+
-
+
O
Na
+
CH2SOMe
CO2
+
Na
-
CH2SOMe
Ph3P
CO2
+
Na
38
ラクトール（lactol）との Wittig 反応
O-
OH
-
R2 =
O
+
(CH2)3 CO2 Na
O
R1
R1
THPO
R2
Ph3P
+
Ph3P
H
THPO
R2
H
H
-
HO
O
O
O
R1
R1
THPO
THPO
-
R1 =
C5H11
O
R2
R2
Ph3P
OTHP
R1
H
THPO
39
不安定イリド（ylide）による（Z）-オレフィンの選択的生成
O
R3
R2
O
-
+
R3
PPh3
R2
R2
O
R3
O
-
Ph
PPh3
P+
Ph
Ph
PPh3
R2
H
+
H
R3
H
H
PPh3
R3
R2
H
O
-
Ph
-
P
R2
R3
2
H
R
R3
+
Ph
立体反発
R3
R2
H
Ph
R2
-
O
PPh3
+
O
PPh3
R3
R2
40
PGF2a の完成
HO
AcOH/H2O (2:1), 47 C, 4 h
CO2H
少量の THF を添加
して反応を均一化
THPO
OTHP
HO
CO2H
R
H
O
H
O
HO
OH
+
(82%)
O
R
+
O
H
OH2
+
HO
O
H
H
+
HO
O
41
PGE2 の完成
HO
CrO3-H2SO4
H2O, MeCOMe
（Jones 酸化）
-10 C, 30 min
CO2H
THPO
OTHP
O
CO2H
THPO
OTHP
O
CO2H
HO
OH
AcOH/H2O (2:1)
[70% (two steps)]
PGE2
C11 水酸基の b 脱離が起こらない
42
Fluprostenol
Wittig オレフィン化反応
O
O
OH
HO
O
O
O
BzO
HO
CF3
OH
Horner-Emmons オレフィン化反応
O
Bz =
Corey ラクトンに対して a-鎖は Wittig 反応、
w-鎖は Horner-Emmons 反応によって導入
43
Corey ラクトンを経由するルート
O
O
O
HO
O
CHO
OBz
O
HO
CF3
OH
 15-(S) 異性体が副生
 分離にクロマトグラフィーが必要
15-(R)
O
CF3
O
BCl
15
O
OBz
O
H
(-)-DIP-ChlorideTM
2
(-)-B-chlorodiisopinocamphenylborane
44
Roberts と Newton の中間体を経由するルート
O
O
HO
O
HO
CF3
OH
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
CF3
O
K
+
-
O
O
PPh3
TBDMS =
H
Si
TBDMSO
I
H
O
OTBDMS
Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone
に対するビニル銅（Ⅰ）試薬の付加
45
Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone の逆合成（合成計画）
O
分子内
アルキル化
H
H
O
-
H
H
ブロモ
ヒドリン化
Br
TBDMSO
TBDMS =
O
RO
Si
R = TBDMS
R=H
Cl
O C
Cl
[2+2] 環化
付加
O
H
H
H
Cl
Cl
H
還元的
脱クロロ化
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
46
ジクロロケテンの [2 + 2] 付加
Cl
Cl
+
Cl
Cl
Et3N (1.0 equiv)
O
H
n-hexane
rt, 15 h
Cl
(2.0 equiv)
O
H
bp 49–50 C /0.3 mm
(85%)
Cl
N
Cl
H
Cl
O
C
O
Cl
Cl
Grieco, P. A. J. Org. Chem. 1972, 37, 2364.
47
ケトン a 位の塩素原子の還元的除去
Cl
O
O
Cl
Zn (6.0 equiv)
H
H
H
AcOH
70 C, 40 min
H
bp 60 C /15 mm
(95%)
O
O
R1
Zn
R3
R2
H
O
Cl
O
H
O
R1
R1
-
R3
R2
R3
R2
Grieco, P. A. J. Org. Chem. 1972, 37, 2364.
48
ケトン（bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one）の分割
O
6
H
H
H
1
O
H
H
H
2
O
SO2 (4.5 equiv)
H2O (1.1 equiv)
CH2Cl2 (14 w/w)
< 25 C  0–5 C
H
O
H
3
H2N
Ph
(+)-(R)-a-methylbenzylamine (aMBA)
(1.0 equiv)
OH - +
SO3 H3N
H
H
-
+
SO3 H3N
OH
Ph
Ph
H
H
43.3% (75% ee)
49
a-ヒドロキシスルホン酸と (+)-(R)-aMBA との塩形成
H
H
O
Ph
S
O H
O
H
(+)-(R)-aMBA
O
H
H2N
OH - +
SO3 H3N
H
O
S O
OH
-
+
H3N
Ph
H
H
Ph
O
50
再結晶によるジアステレオマー塩の精製
-
OH - +
SO3 H3N
H
H
+
SO3 H3N
OH
Ph
Ph
H
H
(75% ee)
再結晶（i-PrOH ）
2.7 w/w 67 C

5 C 25.7% 89% ee
2.5 w/w 67 ± 5 C  0–5 C 23.2% 97% ee
2.5 w/w 67 ± 5 C  0–5 C 22.7% 99% ee
OH - +
SO3 H3N
H
H
Ph
22.7% (99% ee)
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
51
(-)-(1R,5R)-Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-oneの再生
OH +
SO3 H3N
H
H
Na2CO3 (3.3 equiv)
Ph
H2O
CH2Cl2
（99% ee）
O
H2N
Na2SO3
+
+
Ph
H
H
（定量的）
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
52
立体選択的ブロモヒドリンの形成
O
Br
O
O (0.5 equiv)
N
H
O
N
H
H
Br
H
Br
MeCOMe, H2O
15–20 C
HO
（62%）
O
+
Br
N Br
Br N
H
H
H
H
O
H2O
O
O
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
53
第 2 級水酸基のシリルエーテル化
O
O
H
Si Cl （1.4 equiv）
H
Br
H
H
Br
N （2.0 equiv）
HN
O
DMF
HO
Si
［38%（ヘプタンから結晶化）］
H
H N
Si Cl
N
R O
Si N
N • HCl
R O Si
HN
N • HCl
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
54
3環性ケトン（tricyclo[3.2.0.02,7]heptane-6-one）の形成
O
K
H
+ -
KOt-Bu
(1.3 equiv)
O
H
Br
O
H
H
PhMe
O
-10– -20 C（1 h）
O
Si
Br
H
Si
H
PhMe 溶液のまま
次の反応に利用
Si
O
-
O K
+
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
55
w 鎖前駆体［(E)-ヨウ化ビニル］の逆合成（合成計画）
CF3
I
CF3
ヒドロジルコネーション
ヨウ素化
O
O
OTBDMS
OTBDMS
CF3
立体選択的加水分解（酵素）
Si
TBDMS =
Lennon, I. C.; et al.
Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
O
O
CF3
CF3
O
MgBr
H
O
O
O
立体選択的
アシル化（酵素）
OH
56
(3-トリフルオロフェノキシ)アセトアルデヒド
CF3
EtO
CF3
Br
(1.0 equiv)
EtO
EtO
O
(NMP)
K2CO3
(1.2 equiv)
HO
O
EtO
N
(84%)
140–150 C, 8 h
CF3
2 M H2SO4
(2.8 equiv)
THF
reflux, 4–5 h
CF3
+
H
O
HO
O
O
EtO
[90% (3:1)]
Wiped film distillation
(oil jacket: 150 C; cold finger: 0 C; vacuum: 8 mmHg)
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
57
薄膜蒸留（wiped film distillation）
58
(±)-4-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-1ブチン-3-オール
MgBr
(1.2 equiv)
THF (0.5 M)
< 20 C
CF3
CF3
+
H
HO
O
O
(3:1)
O
EtO
20 C, 2.5 h
CF3
O
OH
Wiped film distillation
oil jacket:
150 C
cold finger:
5 C
vacuum:
0.4 mmHg
(78% from bromoacetaldehyde diethyl acetal)
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
59
酵素の立体識別能を用いた bioresolution
CF3
CF3
O
O
OH
OH
(R)
• (R)-選択的アシル化
• 不要な (S)-体の利用（立体反転）
CF3
(S)
(R)-選択的加水分解
（光学純度の向上）
CF3
O
O
O
OH
O
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
60
酵素（リパーゼ）による (R)-選択的アシル化
CF3
O
(1.3 equiv)
O
O
Chirazyme L-9 (Rhizomucor)
Heptane
22 C, 45 h
OH
(±)
CF3
CF3
+
O
［定量的 (1:1) ］
O
O
(R) (> 98% ee)
O
OH
(S) (> 90% ee)
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
61
(S)-アルコールのメシル化
CF3
CF3
MeSO2Cl
(1.4 equiv)
O
Et3N
(2.6 equiv)
OH
(S)
(> 90% ee)
CH2Cl2
< 2 C, 0.5 h
O
O
S
O
O
(S)
+
+
CF3
CF3
(S):(R) (1:1)
O
O
O
O
O
(R)
(> 98% ee)
O
(R)
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
62
メシラートの反転による (R)-ブチラートへの収斂的変換
CF3
CF3
O
OH
(1.4 equiv)
O
O
O
(S)
(> 90% ee)
S
O
O
+
(S):(R) (1:1)
CF3
Et3N (1.3 equiv)
110–120 C
2h
O
O
(R)
(90% ee)
立体反転の過程で
部分的ラセミ化が
起こっている
CF3
O
O
O
OH
O
(R)
(> 98% ee)
(< 5%)
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
63
アルコール不純物の除去
CF3
CF3
N • SO3
DMF
O
O
O
O
OH
(< 5%)
S
O
+
-
O
+
HN
CF3
1) sat aq NaHCO3
2) 10% aq KHSO4
3) sat aq NaHCO3
O
水層
O
O
(R)
(90% ee)
有機層
(R)-ブチラート（90% ee）
96%
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
64
酵素（リパーゼ）による (R)-選択的加水分解
CF3
CF3
Chirazyme L-2
(Candida antarctica)
O
O
O
+
(R) (95%)
O
OH
84% (> 99% ee)
+
(R):(S) (95:5)
CF3
O
O
O
Phosphate buffer
pH 6.9–7.1 (4 M NaOH)
30 C
90% conv (3 h)
(S) (5%)
CF3
8–10% (90% ee)
O
アシル化には L-9 が適し
ていたが、加水分解には
L-2 が適していた。
O
O
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
65
水酸基のシリルエーテル化
CF3
CF3
Si Cl (1.0 equiv)
O
N
O
OH
(R)
DMF
rt, 15 h
+
O
NH (1.3 equiv)
Si
(R)
+
CF3
CF3
(S)
(S)
O
O
不要な鏡像体
O
O
O
O
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
66
(S)-ブチラートの加メタノール分解
CF3
CF3
K2CO3
(0.13 equiv)
MeOH
rt, 3 h
O
(R)
O
O
(R)
O
Si
+
Si
+
CF3
CF3
(S)
O
(S)
O
O
不要な鏡像体
OH
O
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
67
(S)-アルコールのヘミフタラート化
CF3
O
CF3
中性
O (0.25 equiv)
O
O
O
(R)
O
O
Si
(R)
+
CF3
Si
Et3N
(0.3 equiv)
CH2Cl2
rt, 2 h
+
CF3
(S)
O
O
O
不要な鏡像体
OH
Lennon, I. C.; et al.
Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
O
O
(S)
HO
酸性
68
(S)-ヘミフタラートの除去と (R)-アルコールの単離
CF3
CF3
(S)
(R)
O
O
O
O
O
10% aq Na2CO3
O
水層
Si
HO
有機層（heptane 溶液）
CF3
(> 99%ee)
シリカのプラグ（0.3 w/w）
（heptane で溶出）
O
O
Si
（ラセミアルコールからの通算収率： 58%）
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
69
ヒドロジルコネーション（hydrozirconation）
Cp
MgCl
Zr
Cl
Cl
Cp2Zr
PhMe
20  28 C
Cp
Cl
Zr
50 C,1 h
Cl
H
Schwartz 試薬
CF3
CF3
Cp2ZrHCl
(1.2 equiv)
O
O
Si
PhMe
50–60 C
5h
H
Cp2(Cl)Zr
O
O
Si
Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
70
(E)-ヨウ化ビニルの調製（Zr  I 交換反応）
CF3
CF3
H
H
Cp2(Cl)Zr
O
O
Si
I2 (3.3 M in THF, 1.5 equiv)
-40 C  rt (1 h)
I
O
O
Si
活性アルミナ（中性）でろ過
使用量
1.7 w/w
溶出溶媒 heptane
• Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.
• Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
71
側鎖と11 位水酸基のシクロペンタン環への導入
O
CF3
H
H
Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone
に対するビニル銅（Ⅰ）試薬の付加
I
O
TBDMSO
OTBDMS
O
OTBDMS
CF3
Baeyer-Villiger 酸化
O
[O]
O
OTBDMS
O
HO
Wittig 反応
O
HO
OH
CF3
-
O K
+
Ph3P
O
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
72
ビニルリチウムの調製（ハロゲンリチウム交換反応）
OTBDMS
F3C
O
I
OTBDMS
(0.71 M in Et2O)
Li (1.7 M in pentane)
(1.9 equiv)
-79  -60 C
1.5 h
O
Li
CF3
H
R
R
I
I
H +
Li
Li
Li
+
LiI
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
73
クプラートの調製
OTBDMS
n-BuLi (1.0 equiv)
(2.5 M in hexanes)
THF, -30 C
-20 C, 20 min
S
O
S
Li
CF3
-20 C, 15 min
CuCN (1.0 equiv)
THF (9.5 v/w)
Li
-10 C
20 min
Cu(CN)Li
S
Et2O/pentane
-70 C
20–30min
(dark-brown soln)
OTBDMS
F3C
O
Cu(CN)Li2
-70 C
30min
S
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
74
シクロプロパン環への w 鎖の導入
OTBDMS
O
Cu(CN)Li2
S
Et2O/pentane/THF
-70 C, 1 h
シリカゲル（2 w/w）
EtOAc/heptane
(2%  10%)
CF3
-70 C, 20 min
O
CF3
1.1 M in PhMe-THF (6:1)
H
H
(64%)
O
TBDMSO
TBDMS =
Si
Lennon, I. C.; et al.
Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
OTBDMS
O
OTBDMS
75
11 位水酸基のシクロプロパン環への導入
OTBDMS
O
O
CF3
O
O
OH (1.8 equiv)
AcOH
AcONa (3.3 equiv)
rt, 5 h
OTBDMS
（二重結合のエポキシ化よりケトンの B-V 酸化が優先）
OTBDMS
OTBDMS
O
O
O
CF3
O
CF3
O
O
OTBDMS
OTBDMS
(1:3)
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
76
2-オキサビシクロ[3.2.1] オクタン-3-オンの単離
OTBDMS
OTBDMS
O
CF3
O
O
O
CF3
O
O
OTBDMS
OTBDMS
(1:3)
MeCN, rt, 2 h
O
1 M aq NaOH (0.48 equiv)
MTBE 層
TBDMSO
水層
• 結晶化（heptane） -70 C
• 母液をシリカゲルで精製
（20% CH2Cl2/heptane）
OH
O
HO2C
CF3
OTBDMS
ラクトン（47 %）
mp 77–78 C
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
77
ラクトンのラクトールへの還元
OTBDMS
CF3
O
DIBAL-H
O
O
Al H
i-Bu2AlH (DIBAL-H)
(1.5 M in PhMe, 1.5 equiv)
OTBDMS
PhMe
–78 C, 3 h
OTBDMS
O
R
H
Al
O
HO
CF3
O
O
OTBDMS
OTBDMS
（定量的）
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
78
Wittig 反応による a 鎖の導入
OTBDMS
-
+
Br Ph3P
HO
THF
< 10 C
Ph3P
O
t-BuOK (1 M in THF)
(2.0 equiv)
(CH2)3CO2
K
CF3
O
(CH2)3CO2H
THF
OTBDMS
(3.0 equiv)
+
< 2 C
30–45 min
1.5 h
CO2H
R1O
0 C trans 3%
rt
trans 5%
9
R2O
12
O
OTBDMS
CF3
R1 = TBDMS, R2 = H
R1 = H, R2 = TBDMS
（シリル基が 9 位から12 位に転移）
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
79
ラクトールに対する Wittig 反応
R1
R1
O
HO
-
OTBDMS
R2
Ph3P
+
R2
Ph3P
R1
H
O
O
H
OTBDMS
H
R1
-
HO
O
O
O
OTBDMS
OTBDMS
R1
R1
O O
Si
R2
-
R2
O O
Si
R2
Ph3P
H
80
イソプロピルエステルの形成
O
N
(2.1 equiv)
DBU
OH
R1O
N
(1,8-diazabicyclo[6.4.0]undec-7-ene)
O
R2O
I
CF3
OTBDMS
MeCOMe, rt, 20 h
O
シリカゲル（8 w/w）
AcOEt/heptane (1:6)
O
R1O
O
R2O
(2.1 equiv)
CF3
R1 = TBDMS, R2 = H
R1 = H, R2 = TBDMS
OTBDMS
(95%)
Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.
81
Travoprost の完成（シリルエーテルの脱保護）
O
R1 = TBDMS, R2 = H
R1 = H, R2 = TBDMS
O
R1O
2 M aq HCl
O
R2O
CF3
i-PrOH, rt, 2 h
AcOEt 溶液
OTBDMS
Biotage 75 中圧シリカクロマトグラフィーシステム
（AcOEt）
O
HO
O
HO
Lennon, I. C.; et al.
Org. Process Res. Dev.
2002, 6, 138.
O
OH
CF3
(70%)
82
Corey 法と Newton-Roberts 法の比較
Corey 法
O
O
6
9
O
8
7
9
11
6
8
OMe
O
15
OH
11
13
CF3
O
BzO
12
13
[O]
O
13
BzO
O
w鎖
Newton-Roberts 法
TBDMSO
9
8
CF3
TBDMSO
9
8
9
H
6
O
7
15
H
O
6
O
O
11
7
w鎖
6
O
OTBDMS
[O]
83
立体制御の確実さ（堅牢性）の比較（1）
O
O
TBDMSO
6
O
HO
7
9
9
11
BzO
O
12
13
H
11
O
7
8
9
8
12
H
15
12
O
HO
CF3
H
7
6
O
OH
不斉炭素の位置
合成ルート
8
9
11
12
15
Corey 法
○
○
○
△*
×
Newton-Roberts 法
○
○
○
○
○
* Wittig 反応の際エノラートを経由してエピメリ化するおそれあり
84
3 成分連結法（野依法）
O
CuI, Ph3P
Ph3SnO
Ph3SnCl
10
HMPA
TBDMSO
Li
TBDMSO
OTBDMS
OTBDMS
スズに金属交換すると
エノラートの求核反応性を維持したまま、
エノラートの C10 位への異性化が抑制される
HO
TBDMSO
LiB[CH(Me)CH2Me]3H
(L-Selectride)
I
MeO2C
O
TBDMSO
CO2Me
OTBDMS
85
立体制御の確実さ（堅牢性）の比較（2）
O
TBDMSO
6
O
HO
8
9
7
9
12
11
12
BzO
O
13
H
H
9
8
CO2R1
H
7
11
TBDMSO
OH
O
9
8
R2
12
HO
6
O
3
11
12
不斉炭素の位置
合成ルート
8
9
11
12
15
Corey 法
○
○
○
△
×
Newton-Roberts 法
○
○
○
○
○
野依法
△*
△*
○
？
○
* a 鎖の導入で立体異性体が副生すると 9 位ケトンの立体選択的還元に影響
86
Corey と Noyori（野依）
Elias James Corey (1928–)
The Nobel Prize in Chemistry 1990
for his development of
the theory and methodology
of organic synthesis
Ryoji Noyori (1938–)
The Nobel Prize in Chemistry 2001
for his work on chirally catalysed
hydrogenation reactions
Ar
P
O
H
Li
+
Al O OEt
Ar
RuX2L2
P
Ar
Ar
87
まとめ
• 学術的に優れた合成法が、製造法としても優れているとは限らない
• 優れた製法の開発にサイエンスは不可欠であるが、合成研究とは
異質の発想が求められる（これがプロセス開発研究の醍醐味）
• 製造する化合物の構造ごとに、それにふさわしい実用的（工業化
可能な）製法がかならず存在する
• 工業的製法の開発では、生成物の効率的単離がポイントとなる
O
TBDMSO
O
O
H
OMe
AcO
H
TBDMSO
O
88
参考文献（1）
1.
鈴木啓介，天然有機化合物の合成戦略（岩波講座 現代化学への入門 10），
岩波書店，2007 年．
2.
Fox, M.; Jackson, M.; Lennon, I. C.; McCague, R. Commercial Synthesis of
the Antiglaucoma Prostanoid Travoprost. In Handbook of Chiral Chemicals,
2nd. Ed.; Ager, D. J, Ed.; CRC Press: Boca Raton, 2006; pp 573–587.
3.
Boulton, L. T.; Brick, D.; Fox, M. E. Jackson, M.; Lennon, I. C.; McCague, R.;
Parkin, N.; Rhodes, D.; Ruecroft, G. Synthesis of the Potent Antiglaucoma
Agent, Travoprost. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138–145.
4.
Grieco, P. A. Cyclopentenones. An Efficient Synthesis of cis-Jasmone. J. Org.
Chem. 1972, 37, 2363–2364.
5.
Grudzinski, Z.; Roberts, S. M. Electrophilic Bromination of Bicyclo[3.2.0]hept2-en-6-ones. J. Chem. Soc. Perkin I 1975, 1767–1773.
6.
Lee, T. V.; Roberts, S. M.; Dimsdale, M. J.; Newton, R. F.; Rajney, D. K.;
Webb, C. F. Total Synthesis of Prostaglandin-F2a through Homoconjugate
Addition of an Organocuprate Reagent to a Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone.
J. Chem. Soc. Perkin I 1978, 1176–1178.
7.
Fox, M. E.; Jackson, M.; Lennon, I. C.; McCague, R.; Parratt, J. S.
An Enantioconvergent Synthesis of (R)-4-Aryloxy1-butyne-3-ols for
Prostanoid Side Chains. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50–56.
89
参考文献（2）
8.
Swanson, D. R.; Nguyen, T.; Noda, Y.; Negishi, E. A Convenient Procedure
for Hydrozirconation of Alkynes with i-BuZrCp2Cl Generated in Situ by
Treatment of Cp2ZrCl2 with t-BuMgCl. J. Org. Chem. 1991, 56, 2590 – 2591.
9.
Lee, S.; Robinson, G. Development of a manufacturing route for cloprostenol
sodium. Process Development: Fine chemicals from grams to kilograms;
Oxford Chemistry Primers 30; Oxford University Press: Oxford, 1995; pp 57–
66.
10.
寺島孜郎・酒井浄・山本尚三，プロスタグランジンと関連生理活性物質－合成と
生理作用，講談社サイエンティフィク，1981 年．
11.
上村大輔・袖岡幹子，生命科学への展開（岩波講座 現代化学への入門 15），
岩波書店，2006 年．
12.
森謙治，有機化学 Ⅲ－天然有機化合物を中心に，養賢堂，2006 年．
13.
北泰行・平岡哲夫 編，創薬化学－有機合成からのアプローチ，東京化学同人，
2004 年．
14.
佐藤史衛・岡本専太郎・土屋脩二・高橋泰裕・小原義夫，2 成分連結プロスタ
グランジン合成法－キログラム量の PGE1 合成までの産学協力の歩み，有機
合成化学協会誌 1999, 57, 422 – 428.
90
参考文献（3）
15.
McMurry, J. E.; Begley, T. P. The Organic Chemistry of Biological Pathways;
Roberts & Co. Publishers: Greenwood Village, 2005.
16.
Corey, E. J.; Weinshenker, N. M.; Schaaf, T. K.; Huber, W. Stereo-Controlled
Synthesis of Prostaglandins F2a and E2 (dl). J. Am. Chem. Soc. 1969, 91,
5675.
17.
Corey, E. J.; Schaaf, T. K.; Huber, W.; Koelliker, U.; Weinshenker, N. M.; Total
Synthesis of Prostaglandins F2a and E2 as the Naturally Occurring Forms. J.
Am. Chem. Soc. 1970, 92, 397.
91