Transcript GABA受容体

分子の立体構造と生命講義 1回目
3-Dimensional Molecular Structure for
the Life Science
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北里大学薬学部3年前期選択 2008年4月-7月 12回
担当者 梅山秀明、竹田-志鷹真由子、寺師玄記、加納和彦
毎週月曜日4時限 港区白金キャンパス1501教室
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Hideaki Umeyama, Ph.D., Professor
School of Pharmacy, Kitasato University
5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan
phone : +81-3-5791-6330 fax : +81-3-3446-9553
e-mail:[email protected]
港区白金５－９－１
北里大学薬学部教授
（理化学研究所客員主管研究員、東北大学未来研客員教授）
梅山秀明
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http://famshelp.gsc.riken.jp/famsbase/index.html
http://www.pd-fams.com/index_ja.html
http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/bmd/files/achievement.html
http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/bmd/
http://h20pharm.kitasato-u.websyllabus.jp/content/versionview/235/29
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睡眠障害治療薬
• ヒトの睡眠状態
• 覚醒時に働いている中枢神経の神経伝達の抑制された状
態
• 神経性アミノ酸のγ-アミノ酸(GABA)が
• GABA受容体に結合すると、
• 興奮が伝わらなくなり、
• 中枢神経系が抑制され、
• 睡眠状態となる。
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gamma-Aminobutyric Acid
The most common inhibitory neurotransmitter in
the central nervous system.
•
•
Descriptors Computed from Structure:
IUPAC Name: 4-aminobutanoic acid
Canonical SMILES: C(CC(=O)O)CN
InChI: InChI=1/C4H9NO2/c5-3-1-2-4(6)7/h1-3,5H2,(H,6,7)/f/h6H
•
•
Properties Computed from Structure:
Molecular Weight: 103.11976 g/mol
Molecular Formula: C4H9NO2
XLogP: -0.7
Hydrogen Bond Donor Count: 2
Hydrogen Bond Acceptor Count: 3
Rotatable Bond Count: 3
Exact Mass: 103.063329
MonoIsotopic Mass: 103.063329
Topological Polar Surface Area: 63.3
Heavy Atom Count: 7
10
睡眠障害治療薬
• GABA受容体受容体抑制するのがほとんどの
• 不眠症治療薬（睡眠障害治療薬）
• 不眠症治療薬の第一選択薬として
• GABA-BZ(ベンゾジアゼピン)系の薬剤
• 大脳辺縁部や視床下部などに分布するGABA受容体上の
• BZ(ベンゾジアゼピン)結合部に結合し、
• GABA受容体の機能を強めて、
• 睡眠を誘導する作用メカニズム。
• 副作用として、薬物依存性のあること。
11
GABA受容体（benzodiazepine受容体）
• Benzodiazepine（ベンゾジアゼピン）系抗不安薬
• 抗不安薬としてbenzodiazepine系薬物が臨床で繁用されて
いる。
• それらの薬理効果は、
• 情動と関係する大脳辺縁系に分布するbenzodiazepine受
容体に作用して、
• GABAの作用を増大させることにより
• 抗不安作用を発現すると考えられている。
12
GABAA受容体
• GABAの作用はGABA受容体を介して発揮される
が、GABA受容体には2つのタイプ、GABAA受容
体とGABAB受容体がある。
• GABAA受容体は5つのサブユニットから構成され
ており、Clイオンチャンネルを形作っています。
ここで扱うのはGABAA受容体である。
• GABAB receptorの構造をGABAA receptorとの比
較のために学ぶ
13
GABAB受容体
• 4: Q9UBS5 961 aa
• Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 1 precursor
(GABA-B receptor 1) (GABA-B-R1) (Gb1)
gi|12643873|sp|Q9UBS5.1|GABR1_HUMAN[12643873]
• [FUNCTION] Isoform 1E function may be to regulate the availability
of functional GABA-B-R1A/GABA-B-R2 heterodimers by competing
for GABA-B-R2 dimerization. This could explain the observation that
certain small molecule ligands exhibit differential affinity for central
versus peripheral sites.
• 1: O75899 941 aa
• Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 2 precursor
(GABA-B receptor 2) (GABA-B-R2) (Gb2) (GABABR2) (G-protein
coupled receptor 51) (HG20)
gi|12643641|sp|O75899.1|GABR2_HUMAN[12643641]
14
(GABA-B receptor 1)
(GABA-B receptor 2)
•
•
•
•
>gi|12643873|sp|Q9UBS5.1|GABR1_HUMAN Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 1 precursor (GABA-B receptor 1)
(GABA-B-R1) (Gb1) MLLLLLLAPLFLRPPGAGGAQTPNATSEGCQIIHPPWEGGIRYRGLTRDQVKAINFLPVDYEIEYVCRGE
REVVGPKVRKCLANGSWTDMDTPSRCVRICSKSYLTLENGKVFLTGGDLPALDGARVDFRCDPDFHLVGS
SRSICSQGQWSTPKPHCQVNRTPHSERRAVYIGALFPMSGGWPGGQACQPAVEMALEDVNSRRDILPDYE
LKLIHHDSKCDPGQATKYLYELLYNDPIKIILMPGCSSVSTLVAEAARMWNLIVLSYGSSSPALSNRQRF
PTFFRTHPSATLHNPTRVKLFEKWGWKKIATIQQTTEVFTSTLDDLEERVKEAGIEITFRQSFFSDPAVP
VKNLKRQDARIIVGLFYETEARKVFCEVYKERLFGKKYVWFLIGWYADNWFKIYDPSINCTVDEMTEAVE
GHITTEIVMLNPANTRSISNMTSQEFVEKLTKRLKRHPEETGGFQEAPLAYDAIWALALALNKTSGGGGR
SGVRLEDFNYNNQTITDQIYRAMNSSSFEGVSGHVVFDASGSRMAWTLIEQLQGGSYKKIGYYDSTKDDL
SWSKTDKWIGGSPPADQTLVIKTFRFLSQKLFISVSVLSSLGIVLAVVCLSFNIYNSHVRYIQNSQPNLN
NLTAVGCSLALAAVFPLGLDGYHIGRNQFPFVCQARLWLLGLGFSLGYGSMFTKIWWVHTVFTKKEEKKE
WRKTLEPWKLYATVGLLVGMDVLTLAIWQIVDPLHRTIETFAKEEPKEDIDVSILPQLEHCSSRKMNTWL
GIFYGYKGLLLLLGIFLAYETKSVSTEKINDHRAVGMAIYNVAVLCLITAPVTMILSSQQDAAFAFASLA
IVFSSYITLVVLFVPKMRRLITRGEWQSEAQDTMKTGSSTNNNEEEKSRLLEKENRELEKIIAEKEERVS
ELRHQLQSRQQLRSRRHPPTPPEPSGGLPRGPPEPPDRLSCDGSRVHLLYK
>gi|12643641|sp|O75899.1|GABR2_HUMAN Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 2 precursor (GABA-B receptor 2)
(GABA-B-R2) (Gb2) (GABABR2) (G-protein coupled receptor 51) (HG20)
MASPRSSGQPGPPPPPPPPPARLLLLLLLPLLLPLAPGAWGWARGAPRPPPSSPPLSIMGLMPLTKEVAK
GSIGRGVLPAVELAIEQIRNESLLRPYFLDLRLYDTECDNAKGLKAFYDAIKYGPNHLMVFGGVCPSVTS
IIAESLQGWNLVQLSFAATTPVLADKKKYPYFFRTVPSDNAVNPAILKLLKHYQWKRVGTLTQDVQRFSE
VRNDLTGVLYGEDIEISDTESFSNDPCTSVKKLKGNDVRIILGQFDQNMAAKVFCCAYEENMYGSKYQWI
IPGWYEPSWWEQVHTEANSSRCLRKNLLAAMEGYIGVDFEPLSSKQIKTISGKTPQQYEREYNNKRSGVG
PSKFHGYAYDGIWVIAKTLQRAMETLHASSRHQRIQDFNYTDHTLGRIILNAMNETNFFGVTGQVVFRNG
ERMGTIKFTQFQDSREVKVGEYNAVADTLEIINDTIRFQGSEPPKDKTIILEQLRKISLPLYSILSALTI
LGMIMASAFLFFNIKNRNQKLIKMSSPYMNNLIILGGMLSYASIFLFGLDGSFVSEKTFETLCTVRTWIL
TVGYTTAFGAMFAKTWRVHAIFKNVKMKKKIIKDQKLLVIVGGMLLIDLCILICWQAVDPLRRTVEKYSM
EPDPAGRDISIRPLLEHCENTHMTIWLGIVYAYKGLLMLFGCFLAWETRNVSIPALNDSKYIGMSVYNVG
IMCIIGAAVSFLTRDQPNVQFCIVALVIIFCSTITLCLVFVPKLITLRTNPDAATQNRRFQFTQNQKKED
SKTSTSVTSVNQASTSRLEGLQSENHRLRMKITELDKDLEEVTMQLQDTPEKTTYIKQNHYQELNDILNL
GNFTESTDGGKAILKNHLDQNPQLQWNTTEPSRTCKDPIEDINSPEHIQRRLSLQLPILHHAYLPSIGGV
DASCVSPCVSPTASPRHRHVPPSFRVMVSGL
15
GABA-B receptor 1
16
Sequence Alignment
17
18
GABA-B receptor 2
19
20
ベンゾジアゼピン系抗不安薬
benzodiazepine
• From Wikipedia, the free encyclopedia
• The core chemical structure of "classical"
benzodiazepine drugs is a fusion between
the benzene and diazepine ring systems.
Many of these drugs contain the 5-phenyl1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one
substructure (see figure to the above right).
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ベンゾジアゼピン系抗不安薬
benzodiazepine
• 概念 GABA受容体の機能を亢進して、以下の薬理作用をもたらす。
•
•
•
•
•
抗不安効果が主作用である
催眠効果
抗痙攣作用
脊髄反射抑制による筋弛緩
錯乱などの逆説効果
• 急性狭隅角（きょうぐうかく）緑内障および重症筋無力症に対して
は禁忌となる。
• 急性型閉塞隅角緑内障は突然激しい眼痛・頭痛を生じる。それ以外の緑
内障の場合には、一般には末期に至るまで自覚症状はない。
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ベンゾジアゼピン系抗不安薬
benzodiazepine
• 薬理機序 ベンゾジアゼピンはGABAa受容体での早い抑制性神経伝達
に対する正のアロステリック調整物質である。
• ベンゾジアゼピンは中枢神経においてGABAa受容体のクロールイオン
チャネルを開き、
• さらにGABAの受容体への親和性を高めることによって神経細胞の（電
位が減少し、活動電位が発生する）脱分極を抑制する。
• その結果、抑制性伝達物質であるGABAの作用が亢進する。
• ただし受容体が飽和するとceiling effect（頭打ち状態）を呈する。
• ベンゾジアゼピン誘導体がベンゾジアゼピン受容体に結合する
• クロールイオンチャネルが開き、クロールイオンが細胞内に流入して、一
瞬だけ静止時よりも電位が下がる過分極となる
• すなわちカルシウムイオンチャネルが開きにくくなり、伝達物質の放出が23
抑制され、シナプス前抑制をもたらすことになる
化学シナプスにおける典型的な情報
伝達機序
• 前シナプス細胞の軸索を活動電位が伝わり、末端にある膨らみであるシ
ナプス小頭に到達する。
• 活動電位によりシナプス小頭の膜上に位置する電位依存性カルシウム
イオンチャネルが開く。
• するとカルシウムイオンがシナプス内に流入し、シナプス小胞が細胞膜
に接して神経伝達物質が細胞外に開口放出される
• 神経伝達物質はシナプス間隙を拡散し、後シナプス細胞の細胞膜上に
分布する神経伝達物質受容体に結合する。
• 後シナプス細胞のイオンチャネルが開き、細胞膜内外の電位差が変化
する。
24
25
Benzodiazepine
• From Wikipedia, the free encyclopedia
• Common benzodiazepines
• For various benzodiazepines and their respective generic and nonUS brand-names, half-lives, and primary uses, see list of
benzodiazepines.
• The core chemical structure of "classical" benzodiazepine drugs is a
fusion between the benzene and diazepine ring systems. Many of
these drugs contain the 5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2one substructure.
• Most benzodiazepines are administered orally;
• however, administration can also occur intravenously,
intramuscularly, sublingually舌下 or as a suppository坐薬 . Wellknown benzodiazepines and their primary trade names include:
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28
Benzodiazepine
• Descriptors Computed from Structure:
• IUPAC Name: 1H-1,2-benzodiazepine
Canonical SMILES: C1=CC=C2C(=C1)C=CC=NN2
InChI: InChI=1/C9H8N2/c1-2-6-9-8(4-1)5-3-7-10-11-9/h1-7,11H
• Properties Computed from Structure:
• Molecular Weight: 144.17322 g/mol
Molecular Formula: C9H8N2
XLogP: 2.4
Hydrogen Bond Donor Count: 1
Hydrogen Bond Acceptor Count: 2
Rotatable Bond Count: 0
Tautomer Count: 2
29
Classical benzodiazepines
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
bromazepam (Lexotanil or Lexotan)
clonazepam (Klonopin)
clorazepate (Tranxene)
chlordiazepoxide (Librium)
diazepam (Valium)
flurazepam (Dalmane)
lorazepam (Ativan or Temesta)
nitrazepam (Mogadon)
oxazepam (Serax)
temazepam (Restoril)
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Classical benzodiazepines
clonazepam
• clonazepam (Klonopin)
• clonazepamはbenzodiazepine受容体に
agonistとして作用し，
• 高力価benzodiazepine系薬剤で
• 強い抗けいれん作用から抗てんかん薬として
使用されている
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遷延性（せんえんせい）うつ病に対する気分安定薬
clonazepam
• 心身医学
• Japanese Journal of Psychosomatic
Medicine
• Vol.43, No.9(20030901) pp. 583-588
• 日本心身医学会
• 森下 茂 川崎医科大学精神科学教室
• 遷延性うつ病に対する気分安定薬 clonazepamの
反応予測因子
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35
clonazepam
•
•
Descriptors Computed from Structure:
IUPAC Name: 5-(2-chlorophenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one
Canonical SMILES: C1C(=O)NC2=C(C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C(=N1)C3=CC=CC=C3Cl
InChI: InChI=1/C15H10ClN3O3/c16-12-4-2-1-3-10(12)15-11-7-9(19(21)22)5-6-13(11)18-14(20)8-17-15/h17H,8H2,(H,18,20)/f/h18H
•
•
Properties Computed from Structure:
Molecular Weight: 315.7112 g/mol
Molecular Formula: C15H10ClN3O3
XLogP: 2.7
Hydrogen Bond Donor Count: 1
Hydrogen Bond Acceptor Count: 4
Rotatable Bond Count: 1
Tautomer Count: 3
Exact Mass: 315.041069
MonoIsotopic Mass: 315.041069
Topological Polar Surface Area: 84.6
Heavy Atom Count: 22
Charge: 0
Complexity: 491
Isotope Atom Count: 0
Defined Atom StereoCenter Count: 0
Undefined Atom StereoCenter Count: 0
Defined Bond StereoCenter Count: 0
Undefined Bond StereoCenter Count: 0
Covalently-Bonded Unit Count: 1
•
36
6-(2-chlorophenyl)-9-nitro-2,5diazabicyclo[5.4.0]undeca-5,8,10,12-tetraen-3one
37
Clonazepam
•
•
•
•
Clonazepam (marketed by Roche under the trade-names Klonopin in the
United States
and Rivotril or Rivatril in Europe, South America, Canada, India, and
Australia)
is a drug which is a benzodiazepine derivative.
It is a highly potent anticonvulsant抗てんかん薬 and anxiolytic抗不安 薬.[1]
•
Clonazepam, also known as 5-(2-chlorphenyl)-1, 3-dihydro-7-nitro-2H-1,
4benzodiazepin-2-one, or as 6-(2-chlorophenyl)-9-nitro-2, 5diazabicyclo[5.4.0]undeca-5, 8,10,12-tetraen-3-one (IUPAC name), is
structurally related to nitrazepam.[2]
•
•
Metabolism
Hepatic CYP3A4
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Benzodiazepines
GABAA receptor
• Benzodiazepines produce a range of effects from
depressing to stimulating the central nervous system via
modulating the GABAA receptor, the most prolific 実り多
き inhibitory receptor within the brain.
• The GABAA receptor is made up from 5 subunits out of a
possible 19,
• and GABAA receptors made up of different combinations
of subunits have
• different properties,
• different locations within the brain,
• and different activities relative to pharmacological and
clinical effects.
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Mechanism of Benzodiazepines Action
GABA A receptor
• Benzodiazepines bind at the interface of
• the α and γ subunits on the GABA A receptor.
• Benzodiazepine binding also requires that alpha
subunits contain
• a histidine amino acid residue, (i.e., α1, α2, α3 and α5
containing GABAA receptors).
• For this reason, benzodiazepines show no affinity for α4
and α6 subunits containing GABAA receptors, which
contain an arginine instead of a histidine residue.
• Other sites on the GABAA receptor also bind
neurosteroids, barbiturates and certain anesthetics麻酔
薬.
40
GABAA receptor, increasing the frequency of
opening of the associated chloride ion channel and
hyperpolarizing the membrane
• In order for GABAA receptors to be sensitive to the action of
benzodiazepines,
• they need to contain both an α and a γ subunit,
• where the benzodiazepine binds at the interface.
•
Once bound, the benzodiazepine locks the GABAA receptor into a
conformation where the neurotransmitter GABA has much higher
affinity for the GABAA receptor,
• increasing the frequency of opening of the associated chloride ion
channel and hyperpolarizing the membrane.
• This potentiates the inhibitory effect of the available GABA,
• Benzodiazepines with high activity at the α1 are associated with
sedation鎮静, whereas those with higher affinity for GABAA
receptors containing α2 and/or α3 subunits have good anti-anxiety
activity抗不安活性.
41
Metabolism 肝臓 CYP3A4
• Metabolism Hepatic CYP3A4
• CYP3A4 (Homo sapiens): cytochrome P450, family 3,
subfamily A, polypeptide 4
• 4: P08684
Reports
BLink, Conserved Domains, LinksCytochrome P450
3A4 (Quinine 3-monooxygenase) (CYPIIIA4) (Nifedipine
oxidase) (Cytochrome P450 3A3) (CYPIIIA3) (HLp)
(Taurochenodeoxycholate 6-alpha-hydroxylase) (NF-25)
(P450-PCN1)
gi|116241312|sp|P08684.4|CP3A4_HUMAN[116241312]
• LOCUS
P08684
503 aa
42
CYP3A4
• [FUNCTION] Cytochromes P450 are a group of hemethiolate monooxygenases.
In liver microsomes, this enzyme is involved in an
NADPH-dependent electron transport pathway. It
performs variety of oxidation reactions (e.g. caffeine 8oxidation, omeprazole sulphoxidation, midazolam 1'hydroxylation and midazolam 4-hydroxylation) of
structurally unrelated compounds, including steroids,
fatty acids, and xenobiotics. The enzyme also
hydroxylates etoposide.
43
xenobiotics
• A xenobiotic (from the Greek words
xenos:stranger/foreign and bios:life) is a
chemical which is found in an organism but
which is not normally produced or expected to
be present in it. It can also cover substances
which are present in much higher concentrations
than are usual.
• Specifically, drugs such as antibiotics are
xenobiotics in humans because the human body
does not produce them itself nor would they be
expected to be present as part of a normal diet.
44
45
>gi|116241312|sp|P08684.4|CP3A4_HUMAN Cytochrome P450 3A4
(Quinine 3-monooxygenase) (CYPIIIA4) (Nifedipine oxidase)
(Cytochrome P450 3A3) (CYPIIIA3) (HLp) (Taurochenodeoxycholate 6alpha-hydroxylase) (NF-25) (P450-PCN1)
• MALIPDLAMETWLLLAVSLVLLYLYGTHSHGLFKKL
GIPGPTPLPFLGNILSYHKGFCMFDMECHKKYGK
• VWGFYDGQQPVLAITDPDMIKTVLVKECYSVFTNR
RPFGPVGFMKSAISIAEDEEWKRLRSLLSPTFTSG
• KLKEMVPIIAQYGDVLVRNLRREAETGKPVTLKDVF
GAYSMDVITSTSFGVNIDSLNNPQDPFVENTKKL
• LRFDFLDPFFLSITVFPFLIPILEVLNICVFPREVTNF
LRKSVKRMKESRLEDTQKHRVDFLQLMIDSQN
• SKETESHKALSDLELVAQSIIFIFAGYETTSSVLSFIM
YELATHPDVQQKLQEEIDAVLPNKAPPTYDTV
• LQMEYLDMVVNETLRLFPIAMRLERVCKKDVEING
MFIPKGVVVMIPSYALHRDPKYWTEPEKFLPERFS
• KKNKDNIDPYIYTPFGSGPRNCIGMRFALMNMKLA
LIRVLQNFSFKPCKETQIPLKLSLGGLLQPEKPVV
• LKVESRDGTVSGA
46
47
睡眠障害治療薬の新薬候補
Zolpidem
48
49
睡眠障害治療薬の新薬候補
Zolpidem
• a short-acting nonbenzodiazepine
hypnotic that potentiates gammaaminobutyric acid (GABA)
• Hypnosis催眠
• 不眠症：
• フランスsanofi-aventis社 2005年10月発売
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ゾルピデム(zolpidem)
•
•
•
•
•
Zolpidem
Systematic (IUPAC) name
N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamide
シクロプロロン系(非ベンゾジアゼピン系)睡眠剤で
ある. （Zolpidem binds with high affinity to the α1
containing GABAA receptors）
• ・超短時間作用型に分類され,入眠障害の不眠に使
用されることが多い.
• ・翌朝への持ち越し効果は少ない.
51
Systematic (IUPAC)
name
N,N,6-trimethyl-2-(4methylphenyl)imidazo(1,2-a)pyridine-3acetamide
シクロプロロン系(非ベンゾ
ジアゼピン系)睡眠剤であ
る.
52
睡眠障害治療薬の新薬候補
Zolpidem
• a short-acting nonbenzodiazepine
hypnotic that potentiates gammaaminobutyric acid (GABA)
• Hypnosis催眠
・超短時間作用型に分類され,入眠障害
の不眠に使用されることが多い.
・翌朝への持ち越し効果は少ない.
53
Zolpidem
Mechanism of action
• Zolpidem binds with high affinity to the α1
containing GABAA receptors,
• about 10-fold lower affinity for those containing
the α2, α3-GABAA receptor subunits,
• and with no appreciable affinity for α5 subunit
containing receptors.[19]
• Like the vast majority of benzodiazepine like
molecules,
• zolpidem has no affinity for α4 and α6 subunit
containing receptors.[20]
54
Modulation
• In telecommunications, modulation is the process of
varying a periodic waveform, i.e. a tone, in order to use
that signal to convey a message, in a similar fashion as
a musician may modulate the tone from a musical
instrument by varying its volume, timing and pitch.
Normally a high-frequency sinusoid waveform is used as
carrier signal. The three key parameters of a sine wave
are its amplitude ("volume"), its phase ("timing") and its
frequency ("pitch"), all of which can be modified in
accordance with a low frequency information signal to
obtain the modulated signal.
55
専門研究職員 春日井 雄
Postdoctoral Fellow: KASUGAI, Yu
• 自然科学研究機構 生理学研究所
大脳皮質機能研究系 脳形態解析研究部門
山手２号館 ４階西
重本研究室
〒444-8787 愛知県岡崎市明大寺町字東山
5-1
TEL 0564-59-5279 / FAX 0564-59-5275
56
GABAA受容体
• GABA、γ―アミノ酪酸は中枢神経系において、抑制性シグ
ナルを伝達するために使われる主要な神経伝達物質のひと
つである。現在までにGABA受容体は
• 3種類（GABAA, GABAB, GABAC）見つかっており、そのな
かの
• GABAA受容体は5つのサブユニットからなる、GABA作動性
のアニオンチャネルである。
57
1: NP_002034
Linksgamma-aminobutyric acid (GABA) receptor, rho 2 precursor
[Homo sapiens]
/note="GABA-C receptor, rho-2 subunit"
• >gi|153266866|ref|NP_002034.2| gamma-aminobutyric acid (GABA)
receptor, rho 2 precursor [Homo sapiens]
MVKPGGICSATGYWKAAFCLTDVHKMPYFTRLILFLFCLMVLVESR
KPKRKRWTGQVEMPKPSHLYKKNL
DVTKIRKGKPQQLLRVDEHDFSMRPAFGGPAIPVGVDVQVESLDSI
SEVDMDFTMTLYLRHYWKDERLAF
SSASNKSMTFDGRLVKKIWVPDVFFVHSKRSFTHDTTTDNIMLRV
FPDGHVLYSMRITVTAMCNMDFSHF
PLDSQTCSLELESYAYTDEDLMLYWKNGDESLKTDEKISLSQFLIQ
KFHTTSRLAFYSSTGWYNRLYINF
TLRRHIFFFLLQTYFPATLMVMLSWVSFWIDRRAVPARVSLGITTVL
TMTTIITGVNASMPRVSYVKAVD
IYLWVSFVFVFLSVLEYAAVNYLTTVQERKERKLREKFPCMCGMLH
SKTMMLDGSYSESEANSLAGYPRS
HILTEEERQDKIVVHLGLSGEANAARKKGLLKGQTGFRIFQNTHAI
DKYSRLIFPASYIFFNLIYWSVFS
58
59
60
GABAA受容体
• 脳で発現しているGABAA受容体の多くは2つのa、2つのb、一つのγサブ
ユニットから構成されると考えられているが、
• そのサブユニット構成が非常に多様であることから、このサブユニットの
組み合わせの多様さが、機能的または薬理学的性質の多様性につなが
ると考えられる。
• しかし、神経細胞自身は10種類以上のサブユニットを発現し、その組み
合わせは非常に多岐にわたるため、
• 実際に神経細胞が発現しているGABA受容体のサブユニット構成は、未
だ不明な点が多く残っている。
61
GABAA受容体
• 海馬錐体細胞において、強く発現しているサブユ
ニットのいくつかは
• a1、a2、そしてb3サブユニットであることが、in situ
hybridizationや免疫染色によって示されている。
• またこれらのサブユニットが対称性シナプス上に存
在する事から、
• 抑制性シナプスにおいて主要な役割を果たしている
と考えられる。
62
GABAA受容体
• これら二つのサブユニットは錐体細胞上において興味深い分布を示す
（Nusser. et al., 1996）。
• CA1錐体細胞で見られる対称性シナプスのうち、a1サブユニットまたは
a2サブユニットを持つシナプスの割合を細胞体ならびに樹状突起、軸索
起始部（AIS）で比較した場合、
• a1サブユニットを持つ対称性シナプスは場所に関わらず何処も同程度の
割合で存在していた。
• 一方、a2を持つシナプスは細胞体や樹状突起においてはその割合は低
いものの、AISにおいてはa1を含むシナプスよりもむしろ高い割合であっ
た。
63
投射
• 海馬の錐体細胞は領域ごとに特定のインターニューロンによる投射を受
けている。例えばbasket cellは錐体細胞の細胞体や樹状突起基部に投
射しており、bistratified cellは錐体細胞の樹状突起のみに投射している。
またaxo－axonic cellは錐体細胞のAISにのみ投射するのが既に分かっ
ている。
• GABAAサブユニットの場所特異性と、介在細胞の投射特異性を組み合
わせて考えることで、GABAA受容体の入力依存的なサブユニット構成が
現在考えられている。
水平投射：水平に投げ出した物体の運動
• 水平方向へ物体を初速度Vx0で投げ出したときの運動です（水平投射）。
ボタン「start」で開始し、「stop」で停止します。軌跡を表示するには
「orbit」を、一コマずつ見るときは「step」を押して下さい。「reset」で初期
条件に戻ります。
64
Gamma-aminobutyric acid receptor
subunit alpha-1 precursor
GABA(A) receptor subunit alpha-1
•
1e-149(456,1-456)100%sp|P14867 sp ncbi|GBRA1_HUMAN Gammaaminobutyric-acid receptor alpha-1 subunit precursor (GABA(A) receptor)
•
•
•
http://au.expasy.org/uniprot/P14867
UniProtKB/Swiss-Prot entry P14867
The UniProtKB/Swiss-Prot protein knowledge-base is a curated protein
sequence database that provides a high level of annotation, a minimal level
of redundancy and high level of integration with other databases
•
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=protein&cmd=search&term=P1
4867
GABRA1 (Homo sapiens): gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor,
alpha 1
Chromosome 5, 5q34-q35, NC_000005.8
P14867
Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-1 precursor (GABA(A)
receptor subunit alpha-1)
gi|27808653|sp|P14867.3|GBRA1_HUMAN[27808653]
65
•
•
•
GABA(A) receptor subunit alpha-1
• LOCUS P14867 456 aa linear PRI 04-DEC-2007
• DEFINITION Gamma-aminobutyric acid receptor subunit
alpha-1 precursor (GABA(A) receptor subunit alpha-1).
• ACCESSION P14867
• [SUBUNIT] Binds UBQLN1 (By similarity). Generally
pentameric. There are five types of GABA(A) receptor
chains: alpha, beta, gamma, delta, and rho.
• DBSOURCE swissprot: locus GBRA1_HUMAN,
accession P14867; class: standard. extra
accessions:Q8N629 created: Apr 1, 1990. sequence
updated: Jan 17, 2003. annotation updated: Dec 4, 2007.
66
GABA(A) receptor subunit alpha-1
COMMENT
•
[SUBCELLULAR LOCATION] Cell junction, synapse, postsynaptic cell
membrane; Multi-pass membrane protein.
•
[DISEASE] Defects in GABRA1 are a cause of juvenile myoclonic epilepsy
(JME) [MIM:606904]. JME is a common epileptic syndrome characterized
by afebrile seizures, onset in adolescence (rather than in childhood) and
myoclonic jerks.
•
[DISEASE] Defects in GABRA1 are the cause of childhood absence
epilepsy type 4 (ECA4) [MIM:611136]. ECA4 is a subtype of idiopathic
generalized epilepsy (IGE) characterized by onset at age 6-7 years,
frequent absence seizures (several per day) and bilateral, synchronous,
symmetric 3-Hz spike waves on EEG. During adolescence, tonic-clonic and
myoclonic seizures develop. Absence seizures may either remit or persist
into adulthood.
•
[SIMILARITY] Belongs to the ligand-gated ionic channel (TC 1.A.9) family.
67
GABRA1
•
•
•
•
•
•
FEATURES Location
/Qualifiers source 1..456
/organism="Homo sapiens"
/db_xref="taxon:9606" gene 1..456
/gene="GABRA1" Protein 1..456
/gene="GABRA1" /product="Gammaaminobutyric acid receptor subunit alpha-1
precursor"
68
P14867_GBRA1_HUMAN 456 aa
•
>gi|27808653|sp|P14867.3|GBRA1_HUMAN Gamma-aminobutyric acid
receptor subunit alpha-1 precursor (GABA(A) receptor subunit alpha-1)
•
MRKSPGLSDCLWAWILLLSTLTGRSYGQPSLQDELKDNTTVFTRILDRLLD
GYDNRLRPGLGERVTEVKT
DIFVTSFGPVSDHDMEYTIDVFFRQSWKDERLKFKGPMTVLRLNNLMASKI
WTPDTFFHNGKKSVAHNMT
MPNKLLRITEDGTLLYTMRLTVRAECPMHLEDFPMDAHACPLKFGSYAYT
RAEVVYEWTREPARSVVVAE
DGSRLNQYDLLGQTVDSGIVQSSTGEYVVMTTHFHLKRKIGYFVIQTYLPC
IMTVILSQVSFWLNRESVP
ARTVFGVTTVLTMTTLSISARNSLPKVAYATAMDWFIAVCYAFVFSALIEFAT
VNYFTKRGYAWDGKSVV
PEKPKKVKDPLIKKNNTYAPTATSYTPNLARGDPGLATIAKSATIEPKEVKPE
TKPPEPKKTFNSVSKID
RLSRIAFPLLFGIFNLVYWATYLNREPQLKAPTPHQ
•
P14867_GBRA1_HUMAN
69
GABA(A) receptor subunit alpha-2
451 aa
•
>gi|126302547|sp|P47869.2|GBRA2_HUMAN Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-2
precursor (GABA(A) receptor subunit alpha-2)
•
MKTKLNIYNMQFLLFVFLVWDPARLVLANIQEDEAKNNITIFTRILDRLLDGYDNRLRPGLGDSITEV
FT
NIYVTSFGPVSDTDMEYTIDVFFRQKWKDERLKFKGPMNILRLNNLMASKIWTPDTFFHNGKKSV
AHNMT
MPNKLLRIQDDGTLLYTMRLTVQAECPMHLEDFPMDAHSCPLKFGSYAYTTSEVTYIWTYNASDS
VQVAP
DGSRLNQYDLLGQSIGKETIKSSTGEYTVMTAHFHLKRKIGYFVIQTYLPCIMTVILSQVSFWLNRE
SVP
ARTVFGVTTVLTMTTLSISARNSLPKVAYATAMDWFIAVCYAFVFSALIEFATVNYFTKRGWAWDG
KSVV
NDKKKEKASVMIQNNAYAVAVANYAPNLSKDPVLSTISKSATTPEPNKKPENKPAEAKKTFNSVSKI
DRM SRIVFPVLFGTFNLVYWATYLNREPVLGVSP
•
P47869GBRA2_HUMAN
•
1e-132(447,1-447)74% / 1e-149(456,1-456)100%
•
sp|P47869 sp ncbi|GBRA2_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor alpha-2 subunit
precursor (GABA(A) receptor); Length=451
70
•
•
sp|P34903 sp ncbi|GBRA3_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor alpha-3 subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=492
1e-126(440,53-492)70%
•
•
sp|P31644 sp ncbi|GBRA5_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor alpha-5 subunit precursor (GABA(A) receptor) gb|AAA58490.1|
GABA-benzodiazepine receptor alpha-5-subunit; Length=462
1e-130(457,1-457)68%
•
•
sp|Q16445 sp ncbi|GBRA6_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor alpha-6 subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=453
1e-132(447,5-451)56%
•
•
sp|Q8N1C3 sp ncbi|GBRG1_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor gamma-1 subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=465
1e-131(402,63-464)46%
•
•
sp|P18507 sp ncbi|GBRG2_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor gamma-2 subunit precursor (GABA(A) receptor) prf||1506443A
GABAa receptor gamma2; Length=467
1e-132(452,15-466)42%
•
•
sp|Q99928 sp ncbi|GBRG3_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor gamma-3 subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=467
1e-124(437,30-466)39%
•
•
sp|P78334 sp ncbi|GBRE_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor epsilon subunit precursor (GABA(A) receptor); Length=506
1e-106(437,69-505)33%
71
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
sp|P28472 sp ncbi|GBRB3_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor beta-3 subunit precursor (GABA(A)
receptor) gb|AAA52511.1| GABA-alpha receptor beta-3 subunit; Length=473
1e-132(465,9-473)32%
sp|P47870 sp ncbi|GBRB2_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor beta-2 subunit precursor (GABA(A)
receptor) ref|NP_000804.1| gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, beta 2 isoform 2 [Homo sapiens];
Length=474
1e-130(463,12-474)31%
sp|O14764 sp ncbi|GBRD_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor delta subunit precursor (GABA(A)
receptor); Length=452
1e-101(407,44-450)31%
sp|P24046 sp ncbi|GBRR1_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor rho-1 subunit precursor (GABA(A)
receptor) gb|AAA52509.1| gamma-aminobutyric acid receptor type A rho-1 subunit; Length=473
1e-113(422,51-472)30%
sp|O00591 sp ncbi|GBRP_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor pi subunit precursor (GABA(A) receptor)
gb|AAC51357.1| GABA-A receptor pi subunit [Homo sapiens] gb|AAC24194.1| GABA-A receptor pi subunit
[Homo sapiens]; Length=440
1e-102(439,1-439)29%
sp|P28476 sp ncbi|GBRR2_HUMAN Gamma-aminobutyric-acid receptor rho-2 subunit precursor (GABA(A)
receptor); Length=465
1e-115(461,4-464)28%
72
海馬錐体細胞において、強く発現しているサブユニットのいくつかは
a1、a2、そしてb3サブユニットであることが、in situ hybridizationや免疫
染色によって示されている。
•
>gi|120773|sp|P28472.1|GBRB3_HUMAN Gamma-aminobutyric acid receptor subunit beta-3
precursor (GABA(A) receptor subunit beta-3) 473 aa
•
MWGLAGGRLFGIFSAPVLVAVVCCAQSVNDPGNMSFVKETVDKLLKGYDIRLRPDFGGPPVCVG
MNIDIA
SIDMVSEVNMDYTLTMYFQQYWRDKRLAYSGIPLNLTLDNRVADQLWVPDTYFLNDKKSFVHGV
TVKNRM
IRLHPDGTVLYGLRITTTAACMMDLRRYPLDEQNCTLEIESYGYTTDDIEFYWRGGDKAVTGVERI
ELPQ
FSIVEHRLVSRNVVFATGAYPRLSLSFRLKRNIGYFILQTYMPSILITILSWVSFWINYDASAARVAL
GI
TTVLTMTTINTHLRETLPKIPYVKAIDMYLMGCFVFVFLALLEYAFVNYIFFGRGPQRQKKLAEKTA
KAK
NDRSKSESNRVDAHGNILLTSLEVHNEMNEVSGGIGDTRNSAISFDNSGIQYRKQSMPREGHGR
FLGDRS LPHKKTHLRRRSSQLKIKIPDLTDVNAIDRWSRIVFPFTFSLFNLVYWLYYVN
•
P28472GBRB3_HUMAN
73
74
75
76
77
78
79
80
81
アメフラシ上科 Aplysioidea
82
83
84
85
86
87
88
89
• >2BG9:E|PDBID|CHAIN|SEQUENCE
• NEEGRLIEKLLGDYDKRIKPAKTLDHVIDVTLKLTLTNLIS
LNEKEEALTTNVWIEIQWNDYRLSWNTSEYEGIDLVRIP
• SELLWLPDVVLENNVDGQFEVAYYANVLVYNDGSMYW
LPPAIYRSTCPIAVTYFPFDWQNCSLVFRSQTYNAHEV
NLQLS
• AEEGIDPEDFTENGEWTIRHRPAKKNYNWQLTKDDIDF
QEIIFFLIIQRKPLFYIINIIAPCVLISSLVVLVYFLPAQAG
• GQKCTLSISVLLAQTIFLFLIAQKVPETSLNVPLIGKYLIF
VMFVSLVIVTNCVIVLNVSLRTPNTHSCVEACNFIAKST
• KEQNDSGSENENWVLIGKVIDKACFWIALLLFSLGTLAI
FLTGHLNQVPE
90
91
92
93
94
95
96
97
98
A P14867GBRA1_HUMAN_1
2BG9_E
B P14867GBRA1_HUMAN_1
2BG9_D
C P14867GBRA1_HUMAN_1
2BG9_C
D P14867GBRA1_HUMAN_1
2BG9_B
E P14867GBRA1_HUMAN_1
2BG9_A
99
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Gaboxadol
• ルンドベック社とメルク社は本日、睡眠障害治療剤
Gaboxadol に関する両社の独占的開発･販売契約を日本市
場にも拡大. することを発表しました。 両社は本年 2 月、米
国における Gaboxadol の独占的開発･販売に関する提携を
発表しました。
• Gaboxadol was an experimental sleeping pill developed
by Lundbeck and Merck. In March 2007, work was
cancelled on the drug because of safety concerns. It acts
on the GABA system, but in a very different way than
benzodiazepines and 'z-drugs' (zolpidem, zaleplon, and
zopiclone). Lundbeck states that gaboxadol also
increases deep sleep (stage 4).
105
106
Mode of action
From Lundbeck site
• Gaboxadol is a direct-acting GABA-A receptor agonist with the
chemical name 7-tetra hydroisoxazolo[5, 4-c]pyridin-3-ol (THIP).
• Gaboxadol has a mode of action different from that of
benzodiazepine receptor ligands. Thus, gaboxadol interacts
directly with the GABA receptor site and activates GABA
receptor populations, which are not modulated by
benzodiazepines.
• Pipeline
• In March, 2007, Merck and H. Lundbeck cancelled work on the
drug, citing safety concerns and the failure of an efficacy trial [1].
• GABA受容体（A型、C型）：塩素イオンを透過する。
• 2007年3月Merck社等が米欧で中止。
107
分子の立体構造と生命講義 1回目
3-Dimensional Molecular Structure for
the Life Science
•
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北里大学薬学部3年前期選択 2008年4月-7月 12回
担当者 梅山秀明、竹田-志鷹真由子、寺師玄記、加納和彦
毎週月曜日4時限 港区白金キャンパス1501教室
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Hideaki Umeyama, Ph.D., Professor
School of Pharmacy, Kitasato University
5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan
phone : +81-3-5791-6330 fax : +81-3-3446-9553
e-mail:[email protected]
港区白金５－９－１
北里大学薬学部教授
（理化学研究所客員主管研究員、東北大学未来研客員教授）
梅山秀明
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http://famshelp.gsc.riken.jp/famsbase/index.html
http://www.pd-fams.com/index_ja.html
http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/bmd/files/achievement.html
http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/bmd/
http://h20pharm.kitasato-u.websyllabus.jp/content/versionview/235/29
108