Transcript 遺伝形式という局外母数を持つ 2x3分割表検定に関する考察

対立仮説下でのみ存在する
遺伝形式という母数を持つ
２ｘ３分割表検定に関する考察
～SNPによるケース・コントロール関連検定～
京都生物統計セミナー（KBS京都）
2009/11/10
京都大学医学・生命科学総合研究棟
京都大学大学院医学研究科附属ゲノム医学センター統計遺伝学分野
山田 亮
遺伝子DNA
mRNA
タンパク質
分子機能
形質
ＤＮＡ
ｍＲＮＡ２
ｍＲＮＡ１
Ｐｅｐｔｉｄｅ３
Ｐｅｐｔｉｄｅ１
Ｐｅｐｔｉｄｅ２
Ｍｏｌｅｃｕｌｅ３
Ｍｏｌｅｃｕｌｅ１
Phenotype1
Ｍｏｌｅｃｕｌｅ４
Ｍｏｌｅｃｕｌｅ２
Phenotype2
Phenotype3
Phenotype4
Association study with DNA-markers
Susceptible
DNA-mRNA-Protein relation is not straight, but
comparison between DNA variations and phenotype
variations bypassing mRNA/proteins simplifies the
analysis structure.
Non-susceptible
父由来
母由来
ディプロイド
優性遺伝・劣性遺伝
父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来
優性遺伝・劣性遺伝
ヘテロ
ホモ１
ホモ２
父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来
アレルコピー数
2 0
0 2
1 1
形質比
優性遺伝形式
1:0
1:0
0:1
劣性遺伝形式
1:0
0:1
0:1
優性遺伝・劣性遺伝
父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来
アレルコピー数
2 0
0 2
1 1
形質比
優性遺伝形式
1:0
1:0
0:1
劣性遺伝形式
1:0
0:1
0:1
湿性耳垢は優性
が２つか１つで湿性
乾性耳垢は優性
が２つで乾性
複合遺伝性疾患と閾値モデル
Complex genetic traits and threshold model
X non-risk homozygoutes
Heritability = 0.6
Vall=Vg+Ve; Vg=0.6
VlocusX=0.6x0.01
Allele freq of X = 0.4
HWE
Phenocopy = 0.2
X heterozygoutes
Prevalence = 0.01
RR(homo1vs homo2) =1.71
RR(hetero vs homo2) = 1.29
X homozygoutes
多型
ＳＮＰのケース・コントロール解析
AA
Aa
aa
和
ケース
r1
r2
r3
R
コント
ロール
s1
s2
s3
S
和
t1
t2
t3
T
ＳＮＰのケース・コントロール解析
•
ジェノタイプ(AA Aa aa)の違いはケースになる
リスクに影響するか？
•
リスクアレルはあるか？
•
ヘテロだからこそ、という可能性を見るか、ヘ
テロはホモ１とホモ２の間と見るか
– ? Risk(AA) >= Risk(Aa) >= Risk(aa) ?
ＳＮＰのケース・コントロール解析
1. リスクアレルはあるか？
•
A (もしくは a) はケースになるリスクをもたらすか？
2. 遺伝形式は何か？
•
•
•
AA Aa は aa に比べてケースになるリスクを増やすがそ
の強弱はどうか？
2の問いは１の問いでAがリスクをもたらすこ
とを前提としている
2の母数は1に関する対立仮説下でのみ存
在する
遺伝形式という対立仮説下でのみ存在
する(局外)母数を持つ
２ｘ３分割表検定に関する考察
～SNPによるケース・コントロール関連検定～
•
対立仮説
–
–
•
リスクアレルはある
Risk(A)>Risk(a)
局外母数 k には範囲がある
–
–
–
Risk(Aa)=k Risk(AA) +(1-k) Risk(aa); 0<=k<=1
k=1 : 優性
k=0 : 劣性
道具を導入
２ｘ３分割表の幾何表現
• n1+n2+...+nk=N; ni>=0
• 正(k-1)次元単体
• k-1次元空間上のk本
の相互に「対等な」ベ
クトルが
cos (-1)(-1/(k-1))
なる角をなして作る
AA
Pop1 r1
Pop2 s1
t1
和
Aa
r2
s2
t2
aa
r3
s3
t3
和
R
S
T
R
t1
t2
S
t3
AA
Aa
aa
和
Pop1
r1
r2
r3
R
Pop2
s1
s2
s3
S
和
t1
t2
t3
T
t2
t3
t1
• Pop1の正三角形と
Pop2の正三角形は
• R,Sに比例した大きさで
• 独立帰無仮説の点を中
心に
• 点対称で配置され
• ３カテゴリ(AA,Aa,aa)は
それぞれ2/3pの角で交
わる向きに、幅t1,t2,t3
を与えている
• 面積を計算して、テーブル数
を計算する
• この正三角形の面積は
0
1
• テーブル数は
N-2
N-1
N
0
1
2
N-1
N
周辺度数から、とりうるテーブル数
を幾何的に計算
単位正三角形は高さ１
N: テーブル数
A: 多角形の面積
L: 多角形の周長
9057
52040
61097
20005
300012
320017
10014
78009
88023
39076
430061
469137
7億6352万5503
ＳＮＰのケース・コントロール解析
1. リスクアレルはあるか？
•
A (もしくは a) はケースになるリスクをもたらすか？
2. 遺伝形式は何か？
•
•
•
AA Aa は aa に比べてケースになるリスクを増やすがそ
の強弱はどうか？
2の問いは１の問いでAがリスクをもたらすこ
とを前提としている
2の母数は1に関する対立仮説下でのみ存
在する
AA
Pop1 r1
Pop2 s1
t1
和
Aa
r2
s2
t2
aa
r3
s3
t3
和
R
S
T
• 検定手法いくつか
–
–
–
–
３独立カテゴリについての２群間の独立性検定
優性形式検定
劣性形式検定
Armitage-Cockran トレンド 検定～線形重み付けトレンド検定
自由度２カイ自乗統計量
３独立カテゴリについての２群間の独立性検定
10
20
30
等高線は楕円
をθ回転したもの
a
b
θ
Aa
<x,y> : 内積
ei : ３方向の単位ベクトル
a
AA
AA
Pop1 r1
Pop2 s1
t1
和
Aa
r2
s2
t2
aa
r3
s3
t3
和
R
S
T
• 検定手法いくつか
–
–
–
–
３独立カテゴリについての２群間の独立性検定
優性形式検定
劣性形式検定
Armitage-Cockran トレンド 検定～線形重み付けトレンド検定
AA
Pop1 r1
Pop2 s1
t1
和
t2 + t3
劣性 自由度１
Aa
r2
s2
t2
aa
r3
s3
t3
t1
和
R
S
T
r1, s1 が等しければ、同
じ検定結果
AA
Pop1 r1
Pop2 s1
t1
和
Aa
r2
s2
t2
aa
r3
s3
t3
優性 自由度１
r3, s3 が等しければ、同
じ検定結果
和
R
S
T
AA
Pop1 r1
Pop2 s1
t1
和
Aa
r2
s2
t2
aa
r3
s3
t3
和
R
S
T
線形トレンド 自由度１
r2, s2 が等しいライン
2r1+r2, 2s1+s2が等しけ
れば、同じ検定結果
=
r1-r3, s1-s3が等しけれ
ば、同じ検定結果
３カテゴリ 自由度２
劣性 自由度１
線形トレンド 自由度１
優性 自由度１
３カテゴリ 自由度２
劣性 自由度１
劣性検定カイ自乗値は、３カテゴリ検定
カイ自乗値の「接線」
自由度２の検定値楕円に
引いた３接線は、３つの異
なる自由度１の検定統計
量に対応していた。
接線は楕円の全周に引け
る。
３本の接線は、ホモとヘテ
ロのリスク比に対応づけら
れる。
接線は自由度２検定で帰
無仮説が成立しないときに
のみ値を持つ母数である。
「興味ある」接線はどれ
か？
複合遺伝性疾患と閾値モデル
Complex genetic traits and threshold model
X non-risk homozygoutes
Heritability = 0.6
Vall=Vg+Ve; Vg=0.6
VlocusX=0.6x0.01
Allele freq of X = 0.4
HWE
Phenocopy = 0.2
X heterozygoutes
Prevalence = 0.01
RR(homo1vs homo2) =1.71
RR(hetero vs homo2) = 1.29
X homozygoutes
「興味ある」接線はどれか？
ヘテロはホモ１とホモ２の間
? Risk(AA) >= Risk(Aa) >= Risk(aa) ?
“MAX” from Dominant to Recessive
OMTT (Optimal Mode Trend Test)
Chi-square for Trend
AA
Aa
aa
marginal
pop1
d11
d12
d13
R
pop2
d21
d22
d23
S
marginal
T1
t2
t3
T
weight
w1
w2
w3
dij = obsij –expij
wi : トレンドの重み
{w1,w2,w3}={1,r,0}; -∞<=r<=∞
r=1 : 優性モデル
r=0.5 : 線形トレンド
r=0 : 劣性
-∞<=r<=∞ : 自由度２
0<=r<= : OMTT
自由度２
自由度１
P値は
自由度１
OMTT 自由度・・・
優性 自由度１
おまけ
http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/wiki_tokyo/index.php/
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