Transcript 三環系抗うつ薬の OVER DOSEによる 中毒症状

三環系抗うつ薬の
OVER DOSEによる
中毒症状
永川敦士
佐々木結実
黒木悟郎
田邊隆哉
細木敬祐
指導： 倉増敦朗 先生
12班：
発表の流れ
1
2
3
4
5
Case History と Introduction
TCAの薬理作用と副作用
TCA Over Doseによる中毒症状
TCAの代謝と動態
TCA Over Doseの対処法
Case History
と
Introduction
患者 31歳のうつ病女性
三環系抗うつ薬を一瓶（５０ capsules）服用
しばらくして強直性間代性の痙攣を起こす。
血圧
脈拍
呼吸
体温
血糖値
酸素飽和度
Vital Signs
80/50mmHg
130 beats/min.
18 breaths/min.
37.6℃
100mg/dl
99%
胃洗浄・活性炭の施行
心電図 QRS duration延長を伴う洞性頻拍
炭酸水素ナトリウムの静注指示
TCA中毒の現状
70～80年代のアメリカでは急性薬物中毒で
入院する患者は、TCAによるものが最多で、
薬物服用による死因としてもTCAが最多と
報告されている。現在のアメリカでも
五大薬物中毒死の一つと言われている。
日本では明らかではないが、中毒症例のうち
amitriptylineが15位、imipramineが18位で、
両者の合計が2.8％であり、幸いなことに
欧米より少ない。
TCAの薬理作用
と
副作用
TCAの作用
• うつ病は、NAやセロトニンなどのアミンと
密接な関係を持つと言われる。
• 三環系抗うつ薬（TCA）は、NAやセロトニ
ンの再取り込みを行うアミントランスポー
ターを阻害し、シナプス間隙のアミン濃度
を高める。
TCAの副作用
• 抗コリン作用
•
•
•
•
口渇，目のかすみ
尿閉，痴呆
H1受容体遮断
鎮静，眠気
α受容体遮断 起立性低血圧
キニジン様作用
不整脈
けいれん誘発
TCA Over Doseによる
中毒症状
TCAの中毒症状
中枢神経症状
心毒性
その他
けいれん
高体温
心的動揺・興奮状態
QRS duration 延長
不整脈・頻拍・伝導障害 等の心症状
低血圧 呼吸低下
腸・膀胱麻痺
TCA中毒によるCNS症状
昏睡、痙攣、myoclonus（筋間代）など
典型的パターン：
TCA服用後まもなく興奮や情動不安
（ときにmyoclonus、強直性間代性発作や
筋失調症を伴う）の後、速やかに昏睡へと進む。
用量が少ない場合は昏睡までいかない。
用量が多い場合に昏睡や発作へと進む。
TCAのCNSへの毒性は
・抗コリン作用
・中枢神経伝達物質の変化
によると言われている。
中枢伝達物質の変化
中枢神経伝達物質再取り込み阻害
抗コリン作用
ムスカリン性アセチルコリンレセプター遮断
TONIC-CLONIC SEIZURE
•
•
•
•
強直性間代性けいれんと意識消失
部分発作から引き続いておきる
失禁，唾液過剰分泌，舌を出す
脳全体の脳波にspike
けいれん
TCAがGABA受容体のCl－ チャネルを介して
Cl－の透過を阻害することでおきる。
TCAの種類によって
Cl－チャネル阻害の程度は異なる。
阻害の程度が大きい薬物ほど、
けいれんをおこしやすい。
塩Ｇ
素Ａ
イＢ
Ａ
オ受
ン容
取体
り
込
み
量
薬物濃度
E. Malatynska et al. 1988
取塩
り素
込イ
みオ
抑ン
制
量
けいれん発作を生じた患者数
E. Malatynska et al. 1988
Cardiac arrythmias 不整脈
TCA投与で大変問題になるのは、
TCAの副作用により、不整脈が発生し、
[
死]へと繋がってしまうことである。
では何故？TCAのoverdoseで
不整脈が起こるのか？
cardiac arrythmias 不整脈
まず、
とは
「正常な拍動から逸脱した心筋の脱分極」
的確な診断
と
理にかなった治療
が必要
不整脈の発生機序
1.Disturbances of impulse formation
（興奮生成異常）
正常自動能の亢進あるいは低下
異常自動能の発生
2.Disturbances of impulse conduction
（興奮伝導異常）
TCAの副作用のうち…
☆Na+channel blocking作用が最も
不整脈に大きく関係する。
TCAの副作用
心筋に関わることでは
強力な☆ Na+channel blocking
And other effects,
1. Ca 2+ channels inhibiting (phase 2)
2. slowing of the repolarization (phase 3)
3. slowing of spontaneous depolarization (phase 4）
強力な☆ Na+channel blocking
Purkinje fiberの活動電位
こいつを、block！
phase 0
静止電位 ＝
細胞の外側から内側へ急速にNaイオンが流入し活動電位を形成している.
（Na電流＝赤い部分）
TCAの副作用により、Na 電流がblockされる（phase 0） 。
And other effects,
Purkinje fiberの活動電位
（TCAの副作用として） 特にphase 2に大きく
関わる Ca 2+ channels inhibiting
（TCAの副作用として）
phase3&4を遅くする
1 2
0
静止電位 ＝
3
4
伝導系細胞に興奮伝導異常が
起こりやすくなり、不整脈が生じやすくなる。
TCAを過剰に服用した場合
最も特徴的な変化
→ＱＲＳ ｄｕｒａｔｉｏｎの延長
（持続時間）
QRS duration とは？
TCAを過剰に服用すると
⇔
この時間が延長する
ＱＲＳ 延長の原因
１心室内における伝導遅延
２不連続的に起こる bundle branch block
←bundle branch
↑ ↑↑
block
心室内の伝導遅延
なぜ
ＱＲＳ ｄｕｒａｔｉｏｎの延長が重要
か？
←「QRS持続時間が延長すること」
自体は無害ではあるが…
TCAを過剰に服用した場合
様々な副作用
→患者は危険な状態
どれほど危険な状態にあるのかを調べるための
「指標」が必要
指標
患者の副作用を、予測するためには
１.TCA又はその代謝産物の
「血中濃度」を調べる
２.QRS durationを調べる
→１は、あてにならない。
→２の方が重要！！！
QRS持続時間
QRS持続時間（正常:0.06-0.10s）が延長して
いくと、TCAの一般的な副作用が現れるが、
特に…
・QRS持続時間＞0.16s
ventricular arrhythmias
・QRS持続時間＞0.10s
中枢神経系の異常
seizure
TCA副作用
抗コリン作用と
Na+channel blocking
カテコールアミン
再取り込み阻害
（伝導遅延）とリエントリー
洞性頻拍
（それほど重要ではない）
心室性不整脈
（心室性頻拍が一般的）
⇒ QRS durationが重要！
心室性頻拍は重篤な低血圧を伴いやすく、
この二つを放置すると
↓
心室細動に移行
↓
心臓急死
cardiac sudden death
TCAの代謝と動態
• 肝臓で代謝
脱メチル化＝CH3基解離
Hydroxylation＝OH基付加
• 血液・組織中にジメチル化・OH化された
様々な代謝物が混在。これらも毒性を示す。
• 例： ラット体内のイミプラミン代謝・動態
IMI → DMI → diDMI
↓
↓
2-OH-IMI 2-OH-DMI
肝臓でIMIは素早くにDMIに変化
血中代謝物 DMI：98% IMI：～2%
2-OH-DMI 2-OH-IMI diDMIは極僅か
(DeVane et al. 1984)
Imipramine (IMI)
↑
OH
Amitriptyline (AMI)
N
CH3
CH2CH2CH2N
CH3
↓
CH3
CHCH2CH2N
CH3
↑
H+
ジメチル化
↓
CH3
H+
↓
NHCOCH2 N
N
CH2CH2CH2N
CH3
H
Desipramine (DMI)
CH2CH3
CH2CH3
CH3
Lidocaine
• 組織親和性が高い
薬物の脳内濃度は血中濃度の20倍
• 血中濃度は指数関数的に減少
半減期 IMI : 2.5h DMI : 30h
組織から薬物が移行し、除去に時間を要する。
• 尿中排泄はグルクロン酸抱合と、
（特に）OH化で加速される。
代謝無しの尿中・胆汁中排泄は僅か。
1000
← IMI ■
薬
物 100
濃
度
DMI ▼
↓
2OHDMI
←▽
(nmol / l)
↑
10
2OHIMI □
0
50
100
服用後経過時間 (hour)
150
(L. Gram et al. 1983)
TCA Over Doseの対処法
TCA中毒の治療薬
• NaHCO3 が殆どの場面で使用される
• 心毒性を緩和する
QRS duration延長
心室性不整脈
E-C Coupling不全
• けいれん・頻拍に対する効果は不明
• NaHCO3の作用機序？
有効因子は
+
Na
?
－
HCO3 ?
• 犬 ： AMIで心室性不整脈を起こす。
静注物
効果
NaHCO3
不整脈 頻度減少
正常拍動 持続時間延長
QRS prolongation緩和
高張食塩水
有意な変化無し
• 解毒効果はCO2分圧上昇か? pH上昇か?
→ HyperVentilation （ CO2分圧低下・pH上昇）
pH
7.4
7.5 7.6
不整脈発生率 100% 50% 0%
→ pH上昇が毒性緩和
(S. Nattel et al. 1984)
NaHCO3の微視的効果
• プルキンエ束：犬の心臓より切り採る。
→ Tyrode液のみ、または
Tyrode液＋高濃度Amitriptylineに浸す。
→ 電極で刺激して膜電位の時間変化を観測。
• 低CO2 Tyrode液、NaCl、NaHCO3 を添加
→ 活動電位 上昇 (収縮力増強・APD延長)
ΔV/Δt 増加
(伝導速度上昇・QRS短く)
(B. Sasyniuk et al. 1984)
8
活動電位増分(％)
6
NaHCO3
NaCl
Low CO2
Low CO2 = High pH
4
2
0
(B. Sasyniuk et al. 1984)
Control
AMI
Control
AMI
dV/dt 増分 (％)
30
NaHCO3
NaCl
Low
CO2
Action Potential
20
ΔV
Δt
10
0
(B. Sasyniuk et al. 1984)
Control
AMI
Control
AMI
• Na+とpH上昇の両方が効く。
• [Na+] 上昇 → イオン濃度勾配増大
→ unblocked channelのNa+電流増大
• pH上昇 → TCAのchannel blockを阻止（?）
事実 Lidocaine ion型 ＝ channel blocking
（Lidocaine 非ion型はブロックしない。
麻酔効果はpHに依存する。）
仮定 TCA ion型 ＝ channel blocking (?)
TCAはアミンでpH低下で ion型増、
pH上昇で ion型減 → block し難い。
Over Dosed患者の対処法
• 胃洗浄・活性炭の服用
＝ 固形・水溶TCAの回収
意識障害のある者では気道確保
• 心電図を観察
＝ QRS durationは重要な指標
• 血中ガス濃度の監視
• けいれん・興奮状態を示す者は体温測定
• 重症者にはNaHCO3を静脈注射
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