Transcript SPA
T limfociták és a sejtközvetített immunválasz 2010. Október 19. Az immunrendszer komplex feladata.. saját stuktúrák védelme, tolerancia saját és nem saját elkülönítése, védelem a patogének ellen tumor növekedés gátlása Természetes és adaptív immunrendszer természetes immunitás (gyors válasz) Adaptív immunitás (kevésbé gyors válasz) Nature Reviews Cancer 4, 11-22 (January 2004) T sejt receptor Érett T sejtek felszínén TCR 1018 különböző TCRs Gén átrendeződés [] , [] láncok és [] , [] láncok (C) és (V) régió Nature Reviews Immunology 4, 301-308 (April 2004) T HIV fertőzés pathmicro.med.sc.edu/lecture/hiv_time_course2.jpg I: érés és differenciálódés II: aktiválódás III: típusok és funkciók IV: klinikai vonatkozások I: T sejt thymus, csontvelő elsődleges immunszervek lép, nyálkahártya assziciált limfoid szövet és nyirokcsomók: másodlagos immunszervek I.Thymus érési folyamat: kéreg velő gén átrendeződés és szelekció Gén átrendeződés thymus, TCR β lánc V 123456 123456 123456 1 2 3 4 5 6 2 1 1 DNA of one kind of T-lymphocyte J D 1 2 3 4 5 6 4 3 4 DNA of other kind of T-lymphocyte 1 2 3 4 5 6 6 4 5 DNA of another kind of T-lymphocyte TCR β chain with combination of: TCR β chain with combination of: TCR β chain with combination of: 2 + 1 + 1 4 + 3 + 4 6 + 4 + 5 2 1 1 4 3 4 + később TCR is átrendeződik 6 4 5 T limfocita differenciálódás thymusban 1. positive selection: recognize MHC peptide: survive, unnecessary: apoptosis periphery 2. negative selection: Tcells recognize MHC peptides with high affinity: apoptosis, dangerous 5 % az T sejteknek éli túl a thymust Nature Immunology 10, 1047 - 1049 (2009) Medulláris epiteliális sejtek: gén expresszó 5-10% az ismert géneknek expresszálódik (3000 !) Nature Reviews Immunology 4, 688-698 T sejtek szelekciója II: T limfocita aktiváció feldolgozott antigének, CD80-CD28 kostimuláció bemutatva MHC-vel együtt Az immunológiai szinapszis Immunológiai szinapszis MCH+peptid és TCR www.bme.columbia.edu/~kam/research/IS.JPG SEM, makrofág és limfociták Dendritkus sejtek a T limfociták leghatékonyabb aktiválói Antitest és TCR similar structure recognize intact antigens recognize processed antigens Antigen feldolgozás Abbas & Lichtman. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. W. B. Saunders 2003 T limfocita kostimuláció T cell inhibition IL-2↓ DC80/86 IL-2↑ DC80/86 T cell activation Landes Bioscience and Springer Science, Business Media 2009, Madame Curie Bioscience Database T limfocita aktiváció Nature Reviews Immunology 1, 220-228 (December 2001) T limfocita jelátvitel Nature Reviews Immunology 4, 301-308, 2004) T limfocita aktiváció Antigen presenting cell (APC) Major histocompatibility complex (MHC) CD80/86 co-stimulatory pathway Signal 1 CD28 T-cell receptor (TCR) Activated T cell B cell Macrophage Cytokine release including TNF-, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction 1Janeway et al. Immunobiology: The immune system in health and disease 2005;8:319–65. 2Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75 3Choy, Panayi, NEJM 2001;344: 907–916, 4 Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003;2: 473–488 T limfocita aktiváció Antigen presenting cell (APC) Major histocompatibility complex (MHC) CD80/86 Signal 2 CD28 T-cell receptor (TCR) Activated T cell B cell Macrophage Cytokine release including TNF-, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction 1Fontenot et al. J Clin Invest 2003: 112: 776–84. 2Janeway et al. Immunobiology 2005; 8: 319–65, 3Sharpe et al. Nat Rev Immunol 2002; 2(2): 116–26.; 4 Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75, 5 Choy, Panayi.NEJM 2001;344: 907–916, Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473–488 III: αβ T limfociták CD4+ CD8+ mielőtt elhagyják a thymust elveszítik a CD4, vagy CD8 markert Naiv CD4+ Naiv CD8+ Th1 Th2 Treg Th9 IFN IL4 IL9 TNF-α IL5 IL10 IL-2 IL13 Th17 IL17 Th22 IL22 TGFβ IL10 TFh IL21 IL26 IL22 transcription factors Citotoxikus CD8 T limfociták perforin, granzymes CD8+ target cell tumor, virus infection Th1 és Th2 limfociták IL-4; IL-5 IL-9; IL-13 GATA-3 STAT-6 IL-2; IFN-γ TNF STAT-4 T-bet en.Wikipedia.org/wiki/T helper cell Th1 és Th2 limfociták http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=asthma3&part=A39 TH9 sejtek TGF Th2 Th9 IL9 TGF + IL-4 naiv CD4+ Th9 IL9 helminth infections, allergic reactions Nat Immunol. 2008 Dec;9(12):1341-6. TH22 sejtek CCR6 CCR4 CCR10 IL6 naive CD4+ RORt AHR IL22 TNF TNF Krónikus gyulladással járól bőr betegségek (psoriasis, contact dermatitis) J Clin Invest. 2009; 119(12):3573 Follicularis T helper sejtek CXCR5 ICOS CD4+ IL-21 CD40L IL-10 B sejt „help”, B sejt túlélést, AT termelést segít J Exp Med 2000;192 11 Regulátor T sejtek Nature Reviews Immunology 8, 523-532 (July 2008) Th-17 vs. T reg. TGFβ IL17 IL10 Treg IL35 Th17 anti inflammatory T reg. proinflammatory Th-17 Bettelli E et al: Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1051-7. T cells, immunszuppresszív funkciók Nature Reviews Immunology 3, 233-242 (March 2003) NKT sejtek EMBO reports (2007) 8, 1024 – 1030 doi:10.1038/sj.embor.7401090 T sejtek kialakulása és érése T limfociták funkciói saját struktúrák védelme T reg cells, T cells védelem a kórokozókkal szemben Th1, Th2, Th9, Th17,Th22 cells, follicularis T limfociták tumorok növekedésének gátlása CD8, NKT cells IV: T limfociták klinikai vonatkozásai DiGeorge szindróma Autoimmun betegségek (RA) Tumorok AIDS DiGeorge szindróma deléció (22 kromoszóma hosszú kar) thymus epithelium fejlődési zavar T-sejt immunhiány Szív érintettség Autoimmun betegség Görcsök tanulási zavar Rheumatoid arthritis Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):429-42. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. McInnes IB, Schett G. T limfociták RA-ban Rheumatoid Synovial Pannus Volume 293:517-520 September 11, 1975 Number 11 Predominantly T-cell infiltrate in rheumatoid synovial membranes JA Van Boxel and SA Paget RA pathogenézise Marc Cohen: Abatacept In Focus: The Internet Journal of Rheumatology. 2007; Volume 3, Number 1. T sejt funkció gátlása T sejt aktiváció CD80/86 CD28 TCR MHC + peptide activated T cell Antigen presenting cell CTLA4 Activated T cells express CTLA4: CTLA4 transduces a negative signal to T cells and functions to attenuate the immune response CD28 TCR T cell MHC + peptide Antigen presenting cell CTLA4 kötődik CD80/CD86 hoz CD28 TCR T cell MHC + peptide Antigen presenting cell CTLA4 IgG1 fúziós protein CTLA4 IgG1 Fc CTLA4-Ig CTLA4-Ig gátolja CD80/CD86 kötést CD80/86 CD28 TCR T cell MHC + peptide Antigen presenting cell Abatacept szerkezete Abatacept (CTLA4-Ig) homodimer CTLA-4 domain: Extracellular sequence of human CTLA-4 IgG1 Fc domain: Hinge, CH2 and CH3 regions of human IgG1 Fc sequence Szabályozó T sejtek és Th17 sejtek RA-ban Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):429-42. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. McInnes IB, Schett G. Interleukin 17 RA-ban Koenders, M I et al. Ann Rheum Dis 2006;65:iii29-iii33 Szabályozó T sejtek és tumorok T reg cells infiltrate different tumors and inhibit immune response Szabályozó T sejtek autoimmun betegségekben és tumorokban low optimal autoimmune diseases eg. RA high decreased immune response T reg. activity potential therapeutic options…… T reg. function&number increase T reg. function&number inhibition Anti CTLA4 antitest ipilumumab, tremalimumab monoclonals anti CTLA4 Abs melanoma malignum hatékony a betegek 7-15százalékában mellékhatás autoimmunitás HIV fertőzés 2 eset Pneumocystis carinii Los Angelesben 1967-1980 5 újabb eset Pneumocystis carinii tüdőgyulladás 1981 ben Mindannyian homosexualisok Giemsa festés Kéken festődő Pneumocystis carinii bronchoalveolar lavage mintából HIV fertőzés Csökkent CD4+ Th sejtszám Csökkent CD8+ T sejtszám AIDS: vérben CD4+ T sejtszám 200 cells/mm3 alá esik Összegzés T limfociták differenciálódás a thymusban T sejt típusok nagy számú TCR feldolgozott antigént ismer fel T sejtek központi szerepe immunválaszban klinikai vonatkozások kérdések? Köszönöm a figyelmet!