ZYVOX

™ (Linezolid)

ПЕРВЫЙ ОКСАЗОЛИДИНОН АНТИБИОТИК НОВОГО КЛАССА

Содержание

•

Метициллин – резистентный

Staphylococcus aureus

(MRSA)

•

Клинические проблемы в лечении

MRSA

инфекций

•

Характеристика линезолида

•

Грам-положительные инфекции

•

Пневмония

•

Инфекции кожи и мягких тканей

•

Фармакоэкономика

•

Безопасность линезолида

Метициллин - резистентный Staphylococcus aureus (MRSA)

Эпидемиология MRSA

• • •

Staphylococcus aureus

обычно находится на коже или на слизистых носа (25%-30%) 1 Нозокомиальные MRSA инфекции появляются в стационарах или медицинских учреждениях 1-3 обычно среди пожилых или ослабленных пациентов 1 • MRSA инфекции включают инфекции кожи, костей, пневмонию и инфекции кровяного русла 1 MRSA почти всегда распространяются после прямого или непрямого физического контакта с пациентами с MRSA 1 1 CDC. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1, 2 Tambyah PA, et al.

Infect Control Hosp Epidemiol

. 2003;24:436-8. 3 Campbell AL, et al.

Infect Control Hosp Epidemiol

. 2003;24:427-30.

5 самых распространенных нозокомиальных возбудителей в ОРИТ (%) в Европе¹ 35 30 25 20 15 10 5 0

30

40% MSSA 60% MRSA

29 19 17 13

S aureus P aeruginosa CoNS Fungi

Нозокомиальная инфекция

E coli

CoNS коагулазо-негативный стафилококк; MSSA- метициллин- чувствительный стафилококк 1 Vincent JL.

Intensive Care Med

. 2000;26:S5.

Возможные последствия от MRSA инфекции

Смертность от MRSA в сравнении с MSSA 5 • Увеличение риска смертности 1 • Увеличение заболеваемости 2,3 • Удлинение госпитализации 2,3 • Увеличение стоимости 1,2,4 1 Rubin RJ, et al.

Emerg Infect Dis

. 1999;5:9-17.

2 Carbon C.

J Antimicrob Chemother

. 1999;44(suppl A):31-6.

3 The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force.

Infect Control Hosp Epidemiol

. 2002;23:106-8.

4 Abramson MA, Sexton DJ.

Infect Control Hosp Epidemiol

. 1999;20:408-11.

5 Cosgrove SE, et al.

Clin Infect Dis.

2003;36:53-9.

0.1

0.5 1 5 10

Клинические проблемы лечения MRSA инфекций

Гликопептиды, как препараты выбора для серьезных MRSA инфекции

•   

Гликопептиды рассматриваются как препараты выбора для лечения серьезных MRSA инфекций, но их применение ограничено:

Потенциальная токсичность 1 Необходимость парентерального введения 1 Появление ванкомицин резистентных штаммов

S aureus

(VRSA) 2,3 •

Потребность в альтернативной терапии серьезных стафилококковых инфекций

3 1 Khare M, Keady D.

Expert Opin Pharmacother

. 2003;4:165-77.

2 Hiramatsu K.

Lancet Infect Dis

. 2001;1:147-55. 3 Nathwani D, et al.

Int J Antimicrob Agents.

2003;21:521-4.

Смертность обусловленная неадекватной начальной антибиотико-терапией Вентилятор ассоциирования пневмония 1 Критические состояния 2

70 60 60.8

P < 0.001

P < 0.001

Неадекватная начальная терапия

50 40 33.3

42.0

Адекватная начальная терапия

30 20 17.7

10 0 (31/51) (17/51) 1 Kollef MH, Ward S.

Chest.

2 Kollef MH, et al.

Chest.

1998;113:412-20.

1999;115:462-74.

(71/169) (86/486)

Зивокс (линезолид)

Механизм действия Зивокса¹

Фактор инициации 30S + мРНК Зивокс блокирует образование фактора инициации

30S рибосома m РНК 50S fMet-tRNA 70S комплекс инициации Пептид Окончание Пуромицин 1 Norrby R.

Expert Opin Pharmacother.

2001;2:293-302.

Цикл элонгации

Линкозамиды Макролиды Тетрациклины Левомицетин Аминогликозиды Пристинамицин Фактор элонгации Фуксидовая кислота

• • • •

ЗИВОКС (линезолид) Первый в новом классе

Первый оксазолидон, утвержденный для клинического использования 1     ЗИВОКС ® показан для лечения следующих инфекций которые обусловленные грам положительными микрооргазизмами 2 : Внебольничная пневмония; Нозокомиальная пневмония; Инфекции кожи и мягких тканей; Энтерококковые инфекции различных локализаций, включая вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecalis и faecium.

Рекомендованная длительность лечения Зивоксом от 10 до 14 суток; максимальная длительность лечения составляет 28 суток; безопасность и эффективность лечения Зивоксом более 28 дней не установлена 2 Комбинированная терапия может применяться если необходимо соответствующее лечение грам негативных патогенов 2 1 French G.

Int J Clin Pract

. 2001;55:59-63 2 ZYVOX ® [summary of product characteristics]. New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.

ЗИВОКС (линезолид) Первый в новом классе

• • • • •  Новый механизм действия Ингибирует синтез рибосомального протеина (предотвращает образование 70S инициального комплекса) 1,3 Низкий потенциал перекрестной резистентности с другими препаратами 1 Активен против большинства клинически важных грам положительных бактерий 1 Абсолютная биодоступность таблетированой формы Зивокса (почти 100%) 2       Благоприятная переносимость доз 600 mg каждые 12часов 1 Доза не изменяется при почечной или печеночной недостаточности 2 Контроль показателей крови один раз в неделю при миелосупрессии 2 Имеются отчеты о развитии нейропатии (периферической, оптической) 2 Имеются отчеты о развитии молочнокислого ацидоза 2 Редко наблюдается развитие серотонинового синдрома 2 Псевдомембранозный колит как и при применении других антибиотиков 2 1 French G.

Int J Clin Pract

. 2001;55:59-63.

2 ZYVOX ® [summary of product characteristics]. New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.

3 Swaney GM, et al.

Antimicrob Agents Chemother

. 1998;42:3251-5.

Зивокс: спектр активности In Vitro*

Микроорганизм

Staphylococcus aureus

Coagulase-negative staphylococci Enterococci

Streptococcus pneumoniae

 -Hemolytic streptococci Viridans group streptococci

( MIC

 2 1 2 1 1 1

90 g/mL) MIC границы

 

(



g/mL)

0.12-4 0.25-2 0.5 - 2 0.12 - 2 0.25 - 2 0.12 - 2

Чувствительность (% штаммов)

100.0

100.0

100.0

100.0

100.0

100.0

MIC минимальная ингибирующая концентрация *In vitro активность не обязательно коррелирует с клинической эффективностью.

1 Jones RN, et al.

J Antimicrob Chemother

. 2006;57:279-87.

Фармокинетические характеристика Зивокса в отдельных популяциях

• Нет необходимости в коррекции доз при: 1,2  Пожилом возрасте пациентов (  65 лет)   Почечной функции* Функции печени †    Пребывании пациентов в ОРИТ При пероральном приеме При ожирении (> 30% выше нормального веса) • Педиатрические пациенты 1‡ :  Одинаковая фармакокинетика в мг/кг, клиренс у детей выше  10 мг/кг каждые 8 часов до 12 лет *30% дозы выводится при гемодиализе. † Умеренная и средняя печеночная недостаточность, Тяжелые формы печеночной недостаточности (класс С) не изучались. ‡ В марте 2005 применение линезолида у детей было утверждено не во всех странах.

1 ZYVOX ® [summary of product characteristics]. New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.

2 Meagher AK

,

et al.

Antimicrob Agents Chemother.

2003;47:548-53.

Грам – положительные инфекции

Зивокс в сравнении с тейкопланином при лечении пациентов в ОРИТ

100

Линезолид Тейкопланин

80

78,9 72,8 70 66,2

60

51,1

40 20 0

P

= NS

P

= NS

Клинически

(71/90) (67/92)

Микробиологически

(49/70) (45/68)

18,6

P

= 0.002

MRSA

(23/45) (8/43) 1 Cepeda JA, et al.

J Antimicrob Chemother.

2004;53:345-55.

Зивокс в сравнении с тейкопланином в лечении грамположительных инфекций

Уровень клинического успеха при грамположительных инфекциях (n=430)

100 95,5 87,6 Линезолид 96,2 92,9 Тейкопланин 96,6 92,8 88,5 80 60 56,7 40 20

P=0.005

0 ITT Пневмония

1 Wilcox M, et al.

J Antimicrob Chemother.

2004;53:335-44.

ИКМТ

P=0.009

Бактеремия

Пневмония

• • •

Пневмония: обзор, распространение, классификация

Лидирующая причина госпитализации и смертности в США 1 Внебольничная, нозокомиальная 2 ; последние руководства 3 расширяют классификацию включая госпитальную пневмонию(HAP), вентилятор ассоциированную пневмонию (VAP), нозокомиальную пневмонию (HCAP) Соответствующая начальная эмперическая антибиотикотерапия необходима для оптимизации выживания и клинического результата 1,3 1 Niederman MS, et al.

Am J Respir Crit Care Med.

2001;163:1730-54.

2 ATS/IDSA Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171:388-416 3 Houck PM, et al.

Arch Intern Med.

2004;164:637-44.

Зивокс в сравнении с ванкомицином для лечения нозокомиальной пневмонии

Ретроспективный анализ 2 –х рандомизированных, двойных слепых исследований 100 Линезолид Ванкомицин 80 59 60 53 52,2 51,5 43,4 35,5 40 20

P =

NS 0 Все пациенты (221/417) (202/387)

P =

NS

S aureus

(47/92) (39/90)

P

< 0.01

MRSA (36/61) (22/62) 1 Wunderink R, et al.

Chest.

2003;124:1789-97.

Зивокс в сравнении с ванкомицином для лечения вентилятор- ассоциированной пневмонии

Ретроспективный анализ 2 –х рандомизированных, двойных слепых исследований

70

Линезолид Ванкомицин

62,2 60 53,7 48,9 50 45,4 40 36,7 37,7 35,2 30 21,2 20 10

P

= 0.07

P

= 0.02

P

= 0.06

P

= 0.01

0 VAP

(n = 434)

Gram+ VAP

(n = 214)

S aureus VAP

(n = 179)

MRSA VAP

(n = 70) 1 Kollef MH, et al.

Intensive Care Med.

2004;30:388-94.

Инфекции кожи и мягких тканей

Лечение инфекций кожи и мягких тканей

• •  Последние практические руководства (IDSA) по лечению инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ) указывают на возрастание резистентности

S aureus

(MRSA) к антибиотикам, что является причиной разнообразных ИКМТ Эмпирическая антимикробная терапия ИКМТ должна включать препараты, действующие на резистентные штаммы    Для пациентов с тяжелой госпитальной инфекцией или прогрессирующей инфекционным процессом на фоне эмпирической антибиотикотерапии: Стратегия лечения должна основываться прежде всего на подтвержденных результатах микробиологических анализов, включая чувствительность к антибиотикам При наличии

S aureus,

из-за высокой распространенности MRSA , клиницист должен предположить, возбудитель является резистентным и использовать препараты, эффективные против MRSA (ванкомицин, линезолид, даптомицин) Прекращение лечения другими препаратами должно основываться на результатах чувствительности и первичном клиническом ответе 1 Stevens DL, et al.

Clin Infect Dis

. 2005; 41:1373-1406.

Зивокс в сравнении с ванкомицином при MRSA осложненных ИКМТ: микробиологический результат

Линезолид 100 80 60

71 55,1

40 20

P

= 0.002

0 MITT

(125/176) (102/185) MITT, modified intent-to-treat.

1 Weigelt J, et al.

Antimicrob Agents Chemother.

2005;49:2260-6.

Ванкомицин

P

88,6 < 0.0001

66,9

Микробиологически оценены

(124/140) (97/145)

Зивокс в сравнении с ванкомицином при хирургических инфекциях*

Линезолид Ванкомицин 100 89 84 87 80 58 60 56 48 40

P

= NS 20

P

= 0.0073

P

= 0.0022

0 Микробиологически оценены (41/49) (28/49) * Данные множества больших исследований.

MRSA (26/30) (14/29) MSSA (8/9) (5/9) 1 Weigelt J, et al.

Am J Surg

. 2004;188:760-6.

Фармакоэкономика

Длительность пребывания в стационаре: Зивокс в сравнении и ванкомицином при лечении метициллин-резистентных

Staphylococcus

Species 20 Линезолид Ванкомицин 16 16 16 15 14 14 14 12 9 8 8

P

= 0.19

P

= 0.08

4 (240/220) (124/130) 0 ITT, intent-to-treat. ITT Клинически

Все пациенты

1 Li Z, et al.

Pharmacotherapy.

2001;21:263-74.

P

= 0.052

P

= 0.0025

(122/108) (70/74) ITT клинически

Пациенты с осложненными ИКМТ

Средняя длительность пребывание пациентов с осложненными ИКМТ: Зивокс в сравнении с ванкомицином

12 10

All

P

< 0.001

9,6 9,5 9,6 Линезолид Ванкомицин 10,4 9,5

8

6,9 7,1 6,8 7,0 7,4

6 4 2 0 ITT MITT Клинически оценены

ITT, intent-to-treat; MITT, modified intent-to-treat 1 Itani KM, et al.

Int J Antimicrob Agents.

2005;26:442-8.

Микробиологически оценены MRSA

Средняя длительность парентерального лечения пациентов с осложненными ИКМТ: Зивокс в сравнении с ванкомицином 14

Линезолид Ванкомицин

12,6 All

P

< 0.0001

12 9,9 9,9 10 9 9,1 8 6 4 1,9 2 1,9 2 1,8 2 0 ITT MITT Клинически оценены Микробиологически оценены MRSA ITT, intent-to-treat; MITT, modified intent-to-treat; 1 Itani KM, et al.

Int J Antimicrob Agents.

2005;26:442-8.

Зивокс: безопасность

Зивокс: безопасность

•    Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: Диарея Тошнота Головная боль •    Ингибирование монооксидазы Линезолид является обратимым, неселективным ингибитором монооксидазы Умеренное усиление прессорного действия тирамина (< 100 мг) при приеме линезолида Необходимо исключить из рациона продукты питания с высоким содержанием тирамина ZYVOX ® [summary of product characteristics], New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.

•

Зивокс: безопасность

  

Миелосупрессия

Анемия, лейкопения, панцитопения и тромбоцитопения Контроль показателей крови каждую неделю Прекращение терапии линезолидом у пациентов с развившейся или имеющейся тяжелой миелосупрессией •    

Нейропатия

Перефирическая нейропатияи нейропатия зрительного нерва, снижение остроты зрения изредка наблюдается у пациентов при превышении максимально рекомендованной длительности терапии в 28 дней Все пациенты с нарушениями зрения возникшими при приеме линезолида должны обязательно быть проконсультированы офтальмологом У пациентов, принимающих линезолид более 28 дней необходимо регулярно контролировать функцию зрения.

При развитии переферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва лечение линезолидом продолжают, если польза превышает потенциальный риск ZYVOX ® [summary of product characteristics], New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.

Линезолид: предостережение

• • Линезолид не исследовался у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, карциноидным синдромом, нелеченным гипертиреозом Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не контролировалось в клинических исследованиях ZYVOX ® [summary of product characteristics], New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.

ЗИВОКС: режимы дозирования

Взрослые и подростки с 12 лет

Показания Нозокомиальная пневмония Внебольничная пневмония Инфекции кожи и мягких тканей Энтерококковые инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами E.faecalis, E.faecium

Дозы и способ введения 600 мг каждые 12 часов внутривенно или перорально 600 мг каждые 12 часов внутривенно или перорально Длительность лечения (сут) 10 -14 14 - 28 Инструкция для медицинского применения препарата Зивокс №UA/1969/02/01, UA/1969/01/01, 04.10.04 № 482

ЗИВОКС

: режимы дозирования

Дети до 11 лет включительно

Показания Нозокомиальная пневмония Внебольничная пневмония Инфекции кожи и мягких тканей Энтерококковые инфекции, вызванныерезистентными к ванкомицину штаммами E.faecalis, E.faecium

Дозы и способ введения 10 мг/кг каждые 8 часов внутривенно или перорально 10 мг/кг каждые 8 часов внутривенно или перорально Длительность лечения (сут) 10 -14 14 - 28

Таблетированные формы применяются у детей с 5 лет

Инструкция для медицинского применения препарата Зивокс №UA/1969/02/01, UA/1969/01/01, 04.10.04 № 482

Зивокс

• • •

Зивокс

- обладает уникальным механизмом действия, препятствующим возникновению перекрестной резистентности с антибиотиками других групп (макролиды, аминогликозиды, стрептограмины) 1

Зивокс

- активен против всех клинически значимых Гр+ возбудителей, включая резистентные штаммы к антибиотикам других групп 2

Зивокс

– доказанная клиническая и бактериологическая эффективность при метициллинрезистентных и ванкомицинрезистентных инфекциях 2 1 Shinabarger G. AAC, 1997; 41, (10): 2132-2136, 2 Perry CM, Drugs 2001; 61/4: 525-51

Зивокс

(линезолид) таблетки, покрытые оболочкой, по 600 мг; раствор для инфузий по 2мг в 1 мл, инфузионные пакеты по 300 мл №1.

Короткая инструкция для медицинского применения препарата.

Показанния к применению:

Зивокс показан для лечения инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грампозитивными организмами, включая инфекции, которые сопровождаются бактериэмией, такие как: нозокомиальная пневмония, внебольничная пневмония, инфекция кожи и мягких тканей, энтерококовые инфекции.

Способ применения и дозы:

назначается перорально, по 1 таблетке 2 раза в сутки. Раствор для инфузий (600мг) вводится также 2 раза в сутки, протяженность инфузии 30 - 120 минут. Таблетированная форма

Противопоказанния:

Повышенная чувствительность к линезолиду или другому компоненту препарата, дети моложе 5-ти лет.

Побочные эффекты:

Боль, спазм в животе, вздутие, отклонения в показателях функции печени и гематологических показателях, диарея, головная боль, тошнота, рвота, изменения вкусовых ощущений, проходящая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения. Иногда, при превышении максимально рекомендованной длительности лечения 28 дней, может наблюдаться нейропатия.

Особенности применения:

Следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита разной степени тяжести, как и на фоне применения многих других антибактериальных препаратов. В период беременности препарат следует применять только в случае, если потенциальная польза от применения препарата превышает возможный риск. Препарат не влияет на способность управлять автомобилем или использовать другие механизмы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Зивокс может вызвать умеренное усиление прессорного действия псевдоэфедрина гидрохлорида и фенилпропаноламина гидрохлорида. Рекомендуется уменьшать начальные дозы адренергических препаратов, таких как допамин (или его антагонисты) и в дальнейшем осуществлять титрование дозы. Фармакокинетика линезолида не изменяется при одновременном применении азтреонама и гентамицина.

Фармакологические свойства:

Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях: он связывается с бактериальными рибосомами и предупреждает образование функционального инициирующего комплекса 70S, являющегося важным компонентом процесса трансляции.

Условия отпуска:

По рецепту.

Перед употреблением препарата необходимо ознакомиться с инструкцией по примению. Информация для врачей и фармацевтов.

Регистрационное свидетельство № UA/1969/01/01 и UA/1969/02/01 от 04.10.04 р.

За дополнительной информацией обращайтесь в Представительство “Pfizer H.C.P. Corporation” в Украине: 02098, г. Киев ул. Березняковская, 29.

Тел. (044) 490-53-35.

UA-ZYV-06-004