Transcript Linezolid in the Treatment of Serious Gram
ZYVOX
™ (Linezolid)
ПЕРВЫЙ ОКСАЗОЛИДИНОН АНТИБИОТИК НОВОГО КЛАССА
Содержание
•
Метициллин – резистентный
Staphylococcus aureus
(MRSA)
•
Клинические проблемы в лечении
MRSA
инфекций
•
Характеристика линезолида
•
Грам-положительные инфекции
•
Пневмония
•
Инфекции кожи и мягких тканей
•
Фармакоэкономика
•
Безопасность линезолида
Метициллин - резистентный Staphylococcus aureus (MRSA)
Эпидемиология MRSA
• • •
Staphylococcus aureus
обычно находится на коже или на слизистых носа (25%-30%) 1 Нозокомиальные MRSA инфекции появляются в стационарах или медицинских учреждениях 1-3 обычно среди пожилых или ослабленных пациентов 1 • MRSA инфекции включают инфекции кожи, костей, пневмонию и инфекции кровяного русла 1 MRSA почти всегда распространяются после прямого или непрямого физического контакта с пациентами с MRSA 1 1 CDC. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1, 2 Tambyah PA, et al.
Infect Control Hosp Epidemiol
. 2003;24:436-8. 3 Campbell AL, et al.
Infect Control Hosp Epidemiol
. 2003;24:427-30.
5 самых распространенных нозокомиальных возбудителей в ОРИТ (%) в Европе¹ 35 30 25 20 15 10 5 0
30
40% MSSA 60% MRSA
29 19 17 13
S aureus P aeruginosa CoNS Fungi
Нозокомиальная инфекция
E coli
CoNS коагулазо-негативный стафилококк; MSSA- метициллин- чувствительный стафилококк 1 Vincent JL.
Intensive Care Med
. 2000;26:S5.
Возможные последствия от MRSA инфекции
Смертность от MRSA в сравнении с MSSA 5 • Увеличение риска смертности 1 • Увеличение заболеваемости 2,3 • Удлинение госпитализации 2,3 • Увеличение стоимости 1,2,4 1 Rubin RJ, et al.
Emerg Infect Dis
. 1999;5:9-17.
2 Carbon C.
J Antimicrob Chemother
. 1999;44(suppl A):31-6.
3 The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force.
Infect Control Hosp Epidemiol
. 2002;23:106-8.
4 Abramson MA, Sexton DJ.
Infect Control Hosp Epidemiol
. 1999;20:408-11.
5 Cosgrove SE, et al.
Clin Infect Dis.
2003;36:53-9.
0.1
0.5 1 5 10
Клинические проблемы лечения MRSA инфекций
Гликопептиды, как препараты выбора для серьезных MRSA инфекции
•
Гликопептиды рассматриваются как препараты выбора для лечения серьезных MRSA инфекций, но их применение ограничено:
Потенциальная токсичность 1 Необходимость парентерального введения 1 Появление ванкомицин резистентных штаммов
S aureus
(VRSA) 2,3 •
Потребность в альтернативной терапии серьезных стафилококковых инфекций
3 1 Khare M, Keady D.
Expert Opin Pharmacother
. 2003;4:165-77.
2 Hiramatsu K.
Lancet Infect Dis
. 2001;1:147-55. 3 Nathwani D, et al.
Int J Antimicrob Agents.
2003;21:521-4.
Смертность обусловленная неадекватной начальной антибиотико-терапией Вентилятор ассоциирования пневмония 1 Критические состояния 2
70 60 60.8
P < 0.001
P < 0.001
Неадекватная начальная терапия
50 40 33.3
42.0
Адекватная начальная терапия
30 20 17.7
10 0 (31/51) (17/51) 1 Kollef MH, Ward S.
Chest.
2 Kollef MH, et al.
Chest.
1998;113:412-20.
1999;115:462-74.
(71/169) (86/486)
Зивокс (линезолид)
Механизм действия Зивокса¹
Фактор инициации 30S + мРНК Зивокс блокирует образование фактора инициации
30S рибосома m РНК 50S fMet-tRNA 70S комплекс инициации Пептид Окончание Пуромицин 1 Norrby R.
Expert Opin Pharmacother.
2001;2:293-302.
Цикл элонгации
Линкозамиды Макролиды Тетрациклины Левомицетин Аминогликозиды Пристинамицин Фактор элонгации Фуксидовая кислота
• • • •
ЗИВОКС (линезолид) Первый в новом классе
Первый оксазолидон, утвержденный для клинического использования 1 ЗИВОКС ® показан для лечения следующих инфекций которые обусловленные грам положительными микрооргазизмами 2 : Внебольничная пневмония; Нозокомиальная пневмония; Инфекции кожи и мягких тканей; Энтерококковые инфекции различных локализаций, включая вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecalis и faecium.
Рекомендованная длительность лечения Зивоксом от 10 до 14 суток; максимальная длительность лечения составляет 28 суток; безопасность и эффективность лечения Зивоксом более 28 дней не установлена 2 Комбинированная терапия может применяться если необходимо соответствующее лечение грам негативных патогенов 2 1 French G.
Int J Clin Pract
. 2001;55:59-63 2 ZYVOX ® [summary of product characteristics]. New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.
ЗИВОКС (линезолид) Первый в новом классе
• • • • • Новый механизм действия Ингибирует синтез рибосомального протеина (предотвращает образование 70S инициального комплекса) 1,3 Низкий потенциал перекрестной резистентности с другими препаратами 1 Активен против большинства клинически важных грам положительных бактерий 1 Абсолютная биодоступность таблетированой формы Зивокса (почти 100%) 2 Благоприятная переносимость доз 600 mg каждые 12часов 1 Доза не изменяется при почечной или печеночной недостаточности 2 Контроль показателей крови один раз в неделю при миелосупрессии 2 Имеются отчеты о развитии нейропатии (периферической, оптической) 2 Имеются отчеты о развитии молочнокислого ацидоза 2 Редко наблюдается развитие серотонинового синдрома 2 Псевдомембранозный колит как и при применении других антибиотиков 2 1 French G.
Int J Clin Pract
. 2001;55:59-63.
2 ZYVOX ® [summary of product characteristics]. New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.
3 Swaney GM, et al.
Antimicrob Agents Chemother
. 1998;42:3251-5.
Зивокс: спектр активности In Vitro*
Микроорганизм
Staphylococcus aureus
Coagulase-negative staphylococci Enterococci
Streptococcus pneumoniae
-Hemolytic streptococci Viridans group streptococci
( MIC
2 1 2 1 1 1
90 g/mL) MIC границы
(
g/mL)
0.12-4 0.25-2 0.5 - 2 0.12 - 2 0.25 - 2 0.12 - 2
Чувствительность (% штаммов)
100.0
100.0
100.0
100.0
100.0
100.0
MIC минимальная ингибирующая концентрация *In vitro активность не обязательно коррелирует с клинической эффективностью.
1 Jones RN, et al.
J Antimicrob Chemother
. 2006;57:279-87.
Фармокинетические характеристика Зивокса в отдельных популяциях
• Нет необходимости в коррекции доз при: 1,2 Пожилом возрасте пациентов ( 65 лет) Почечной функции* Функции печени † Пребывании пациентов в ОРИТ При пероральном приеме При ожирении (> 30% выше нормального веса) • Педиатрические пациенты 1‡ : Одинаковая фармакокинетика в мг/кг, клиренс у детей выше 10 мг/кг каждые 8 часов до 12 лет *30% дозы выводится при гемодиализе. † Умеренная и средняя печеночная недостаточность, Тяжелые формы печеночной недостаточности (класс С) не изучались. ‡ В марте 2005 применение линезолида у детей было утверждено не во всех странах.
1 ZYVOX ® [summary of product characteristics]. New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.
2 Meagher AK
,
et al.
Antimicrob Agents Chemother.
2003;47:548-53.
Грам – положительные инфекции
Зивокс в сравнении с тейкопланином при лечении пациентов в ОРИТ
100
Линезолид Тейкопланин
80
78,9 72,8 70 66,2
60
51,1
40 20 0
P
= NS
P
= NS
Клинически
(71/90) (67/92)
Микробиологически
(49/70) (45/68)
18,6
P
= 0.002
MRSA
(23/45) (8/43) 1 Cepeda JA, et al.
J Antimicrob Chemother.
2004;53:345-55.
Зивокс в сравнении с тейкопланином в лечении грамположительных инфекций
Уровень клинического успеха при грамположительных инфекциях (n=430)
100 95,5 87,6 Линезолид 96,2 92,9 Тейкопланин 96,6 92,8 88,5 80 60 56,7 40 20
P=0.005
0 ITT Пневмония
1 Wilcox M, et al.
J Antimicrob Chemother.
2004;53:335-44.
ИКМТ
P=0.009
Бактеремия
Пневмония
• • •
Пневмония: обзор, распространение, классификация
Лидирующая причина госпитализации и смертности в США 1 Внебольничная, нозокомиальная 2 ; последние руководства 3 расширяют классификацию включая госпитальную пневмонию(HAP), вентилятор ассоциированную пневмонию (VAP), нозокомиальную пневмонию (HCAP) Соответствующая начальная эмперическая антибиотикотерапия необходима для оптимизации выживания и клинического результата 1,3 1 Niederman MS, et al.
Am J Respir Crit Care Med.
2001;163:1730-54.
2 ATS/IDSA Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171:388-416 3 Houck PM, et al.
Arch Intern Med.
2004;164:637-44.
Зивокс в сравнении с ванкомицином для лечения нозокомиальной пневмонии
Ретроспективный анализ 2 –х рандомизированных, двойных слепых исследований 100 Линезолид Ванкомицин 80 59 60 53 52,2 51,5 43,4 35,5 40 20
P =
NS 0 Все пациенты (221/417) (202/387)
P =
NS
S aureus
(47/92) (39/90)
P
< 0.01
MRSA (36/61) (22/62) 1 Wunderink R, et al.
Chest.
2003;124:1789-97.
Зивокс в сравнении с ванкомицином для лечения вентилятор- ассоциированной пневмонии
Ретроспективный анализ 2 –х рандомизированных, двойных слепых исследований
70
Линезолид Ванкомицин
62,2 60 53,7 48,9 50 45,4 40 36,7 37,7 35,2 30 21,2 20 10
P
= 0.07
P
= 0.02
P
= 0.06
P
= 0.01
0 VAP
(n = 434)
Gram+ VAP
(n = 214)
S aureus VAP
(n = 179)
MRSA VAP
(n = 70) 1 Kollef MH, et al.
Intensive Care Med.
2004;30:388-94.
Инфекции кожи и мягких тканей
Лечение инфекций кожи и мягких тканей
• • Последние практические руководства (IDSA) по лечению инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ) указывают на возрастание резистентности
S aureus
(MRSA) к антибиотикам, что является причиной разнообразных ИКМТ Эмпирическая антимикробная терапия ИКМТ должна включать препараты, действующие на резистентные штаммы Для пациентов с тяжелой госпитальной инфекцией или прогрессирующей инфекционным процессом на фоне эмпирической антибиотикотерапии: Стратегия лечения должна основываться прежде всего на подтвержденных результатах микробиологических анализов, включая чувствительность к антибиотикам При наличии
S aureus,
из-за высокой распространенности MRSA , клиницист должен предположить, возбудитель является резистентным и использовать препараты, эффективные против MRSA (ванкомицин, линезолид, даптомицин) Прекращение лечения другими препаратами должно основываться на результатах чувствительности и первичном клиническом ответе 1 Stevens DL, et al.
Clin Infect Dis
. 2005; 41:1373-1406.
Зивокс в сравнении с ванкомицином при MRSA осложненных ИКМТ: микробиологический результат
Линезолид 100 80 60
71 55,1
40 20
P
= 0.002
0 MITT
(125/176) (102/185) MITT, modified intent-to-treat.
1 Weigelt J, et al.
Antimicrob Agents Chemother.
2005;49:2260-6.
Ванкомицин
P
88,6 < 0.0001
66,9
Микробиологически оценены
(124/140) (97/145)
Зивокс в сравнении с ванкомицином при хирургических инфекциях*
Линезолид Ванкомицин 100 89 84 87 80 58 60 56 48 40
P
= NS 20
P
= 0.0073
P
= 0.0022
0 Микробиологически оценены (41/49) (28/49) * Данные множества больших исследований.
MRSA (26/30) (14/29) MSSA (8/9) (5/9) 1 Weigelt J, et al.
Am J Surg
. 2004;188:760-6.
Фармакоэкономика
Длительность пребывания в стационаре: Зивокс в сравнении и ванкомицином при лечении метициллин-резистентных
Staphylococcus
Species 20 Линезолид Ванкомицин 16 16 16 15 14 14 14 12 9 8 8
P
= 0.19
P
= 0.08
4 (240/220) (124/130) 0 ITT, intent-to-treat. ITT Клинически
Все пациенты
1 Li Z, et al.
Pharmacotherapy.
2001;21:263-74.
P
= 0.052
P
= 0.0025
(122/108) (70/74) ITT клинически
Пациенты с осложненными ИКМТ
Средняя длительность пребывание пациентов с осложненными ИКМТ: Зивокс в сравнении с ванкомицином
12 10
All
P
< 0.001
9,6 9,5 9,6 Линезолид Ванкомицин 10,4 9,5
8
6,9 7,1 6,8 7,0 7,4
6 4 2 0 ITT MITT Клинически оценены
ITT, intent-to-treat; MITT, modified intent-to-treat 1 Itani KM, et al.
Int J Antimicrob Agents.
2005;26:442-8.
Микробиологически оценены MRSA
Средняя длительность парентерального лечения пациентов с осложненными ИКМТ: Зивокс в сравнении с ванкомицином 14
Линезолид Ванкомицин
12,6 All
P
< 0.0001
12 9,9 9,9 10 9 9,1 8 6 4 1,9 2 1,9 2 1,8 2 0 ITT MITT Клинически оценены Микробиологически оценены MRSA ITT, intent-to-treat; MITT, modified intent-to-treat; 1 Itani KM, et al.
Int J Antimicrob Agents.
2005;26:442-8.
Зивокс: безопасность
Зивокс: безопасность
• Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: Диарея Тошнота Головная боль • Ингибирование монооксидазы Линезолид является обратимым, неселективным ингибитором монооксидазы Умеренное усиление прессорного действия тирамина (< 100 мг) при приеме линезолида Необходимо исключить из рациона продукты питания с высоким содержанием тирамина ZYVOX ® [summary of product characteristics], New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.
•
Зивокс: безопасность
Миелосупрессия
Анемия, лейкопения, панцитопения и тромбоцитопения Контроль показателей крови каждую неделю Прекращение терапии линезолидом у пациентов с развившейся или имеющейся тяжелой миелосупрессией •
Нейропатия
Перефирическая нейропатияи нейропатия зрительного нерва, снижение остроты зрения изредка наблюдается у пациентов при превышении максимально рекомендованной длительности терапии в 28 дней Все пациенты с нарушениями зрения возникшими при приеме линезолида должны обязательно быть проконсультированы офтальмологом У пациентов, принимающих линезолид более 28 дней необходимо регулярно контролировать функцию зрения.
При развитии переферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва лечение линезолидом продолжают, если польза превышает потенциальный риск ZYVOX ® [summary of product characteristics], New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.
Линезолид: предостережение
• • Линезолид не исследовался у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, карциноидным синдромом, нелеченным гипертиреозом Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не контролировалось в клинических исследованиях ZYVOX ® [summary of product characteristics], New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.
ЗИВОКС: режимы дозирования
Взрослые и подростки с 12 лет
Показания Нозокомиальная пневмония Внебольничная пневмония Инфекции кожи и мягких тканей Энтерококковые инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами E.faecalis, E.faecium
Дозы и способ введения 600 мг каждые 12 часов внутривенно или перорально 600 мг каждые 12 часов внутривенно или перорально Длительность лечения (сут) 10 -14 14 - 28 Инструкция для медицинского применения препарата Зивокс №UA/1969/02/01, UA/1969/01/01, 04.10.04 № 482
ЗИВОКС
: режимы дозирования
Дети до 11 лет включительно
Показания Нозокомиальная пневмония Внебольничная пневмония Инфекции кожи и мягких тканей Энтерококковые инфекции, вызванныерезистентными к ванкомицину штаммами E.faecalis, E.faecium
Дозы и способ введения 10 мг/кг каждые 8 часов внутривенно или перорально 10 мг/кг каждые 8 часов внутривенно или перорально Длительность лечения (сут) 10 -14 14 - 28
Таблетированные формы применяются у детей с 5 лет
Инструкция для медицинского применения препарата Зивокс №UA/1969/02/01, UA/1969/01/01, 04.10.04 № 482
Зивокс
• • •
Зивокс
- обладает уникальным механизмом действия, препятствующим возникновению перекрестной резистентности с антибиотиками других групп (макролиды, аминогликозиды, стрептограмины) 1
Зивокс
- активен против всех клинически значимых Гр+ возбудителей, включая резистентные штаммы к антибиотикам других групп 2
Зивокс
– доказанная клиническая и бактериологическая эффективность при метициллинрезистентных и ванкомицинрезистентных инфекциях 2 1 Shinabarger G. AAC, 1997; 41, (10): 2132-2136, 2 Perry CM, Drugs 2001; 61/4: 525-51
Зивокс
(линезолид) таблетки, покрытые оболочкой, по 600 мг; раствор для инфузий по 2мг в 1 мл, инфузионные пакеты по 300 мл №1.
Короткая инструкция для медицинского применения препарата.
Показанния к применению:
Зивокс показан для лечения инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грампозитивными организмами, включая инфекции, которые сопровождаются бактериэмией, такие как: нозокомиальная пневмония, внебольничная пневмония, инфекция кожи и мягких тканей, энтерококовые инфекции.
Способ применения и дозы:
назначается перорально, по 1 таблетке 2 раза в сутки. Раствор для инфузий (600мг) вводится также 2 раза в сутки, протяженность инфузии 30 - 120 минут. Таблетированная форма
Противопоказанния:
Повышенная чувствительность к линезолиду или другому компоненту препарата, дети моложе 5-ти лет.
Побочные эффекты:
Боль, спазм в животе, вздутие, отклонения в показателях функции печени и гематологических показателях, диарея, головная боль, тошнота, рвота, изменения вкусовых ощущений, проходящая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения. Иногда, при превышении максимально рекомендованной длительности лечения 28 дней, может наблюдаться нейропатия.
Особенности применения:
Следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита разной степени тяжести, как и на фоне применения многих других антибактериальных препаратов. В период беременности препарат следует применять только в случае, если потенциальная польза от применения препарата превышает возможный риск. Препарат не влияет на способность управлять автомобилем или использовать другие механизмы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Зивокс может вызвать умеренное усиление прессорного действия псевдоэфедрина гидрохлорида и фенилпропаноламина гидрохлорида. Рекомендуется уменьшать начальные дозы адренергических препаратов, таких как допамин (или его антагонисты) и в дальнейшем осуществлять титрование дозы. Фармакокинетика линезолида не изменяется при одновременном применении азтреонама и гентамицина.
Фармакологические свойства:
Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях: он связывается с бактериальными рибосомами и предупреждает образование функционального инициирующего комплекса 70S, являющегося важным компонентом процесса трансляции.
Условия отпуска:
По рецепту.
Перед употреблением препарата необходимо ознакомиться с инструкцией по примению. Информация для врачей и фармацевтов.
Регистрационное свидетельство № UA/1969/01/01 и UA/1969/02/01 от 04.10.04 р.
За дополнительной информацией обращайтесь в Представительство “Pfizer H.C.P. Corporation” в Украине: 02098, г. Киев ул. Березняковская, 29.
Тел. (044) 490-53-35.
UA-ZYV-06-004