Transcript Farmacocinética y farmacodinamia de la L-dopa

Farmacocinética y farmacodinamia de la Levodopa en
Enfermedad de Párkinson
Dr. Diego de Larraechea C.
13.01.2015
Introducción
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Dopamina no puede cruzar la BHE debido a su carga
eléctrica molecular
Dado esto se utiliza su precursor L-dopa
Solo una pequeña parte de la L-dopa entra al cerebro.
Para aumentar su biodisponibilidad en el SNC se crean
inhibidores periféricos de la decarboxilasa (beserazida y
carbidopa), así además aumentando su tolerancia y
efectividad clínica.
L-dopa: mas que un precursor de la dopamina
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La patofisiología de la EPI involucra mas que una
pérdida de neuronas dopaminérgicas.
Otros neurotransmisores (monoaminas) también se ven
afectados en la EPI.
Por ejemplo: para restaurar la función motora en una
rata depletada de dopamina, aparte de la L-dopa
necesita de la inervación noradrenérgica intacta.
L-dopa: mas que un precursor de la dopamina
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En etapas iniciales de la EPI las poblaciones de
neuronas dopaminérgicas que quedan se encargan de
la sintesis, empaquetamiendo vesicular, liberación y
recaptura de la dopamina.
Por lo tanto con el tiempo el cambio en la respuesta a Ldopa puede ser por un deterioro en las respuestas
compensatorias o por mayor pérdida de proyecciones
nigroestriatales (o las dos)
L-dopa: mas que un precursor de la dopamina
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L-dopa actua además como un NT calcio-dependiente
en otras áreas (hipocampo, N. Supraóptico y
paraventricular del hipotálamo y el tracto solitario).
Realiza un down-regulation dosis dependiente de la Laromatic amino acid decarboxylase (L-AAAD)
Tiene una conversión no-enzimática a metabolitos
activos TOPA y TOPA-quinona que aumentan el disparo
neuronal, corrientes de flujo internas y depolarización
de membrana.
L-dopa: mas que un precursor de la dopamina
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L-dopa puede reaccionar on cisteina formando 5cisteindopa que se decarboxila a 5 S-cisteinildopamina
que genera estrés oxidativo en las neuronas
dopaminérgicas y promueve la agregación de alfa
sinucleina.
L-dopa: transporte al cerebro
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La absorción ocurre en el duodeno y yeyuno proximal
Utiliza un transportador aminoacidos L-neutral sodio
dependiente ubicado en el intestino y la BHE.
En estos dos lugares la L-dopa compite con otros
aminoacidos L-neutrales derivados de las proteínas
dietarias.
Parte de la L-dopa ingerida se metaboliza en el paso
hepático o se distribuye en el músculo esquelético
L-dopa: transporte al cerebro
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Si no se usa un I-COMT esta se convertirá en 3-O
metildopa y 4-O metildopa los cuales compiten con la Ldopa.
Entacapone y Tolcapone alargan el efecto en 20-30 min
por dosis y aumentan en 1/3 el área bajo la curva.
Pero estas drogas bloquean solo la mitad de la actividad
de la COMT sistémica.
Aumentar Dopamina estriatal con L-dopa
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Hasta en etapas tardías existe la suficiente L-AAAD
para convertir la L-dopa en dopamina.
Debido a la ausencia de terminales dopaminérgicos, se
postula que la generación de dopamina se realiza
mediante L-AAAD en terminales serotoninérgicos
estriatales.
También se postula que ocurre conversión en
interneuronas estriatales, incluso la glia.
L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica
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Uno de los desafíos es optimizar las fluctuaciones motoras
que ocurren con la L-dopa.
Casi todos los estados “off” se explican por la insuficiente
llegada de L-dopa al cerebro, exceptuando por el freezing.
Según esto los estados off se podrían eliminar con la infusión
ev continua de L-dopa.
La farmacocinética de la L-dopa tiene una variabilidad
importante inter-sujetos: en la postmenopausia hay mayor
disponibilidad de la L-dopa que en los hombre de la misma
edad
L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica
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La mayor influencia en los parámetros farmacocinéticos esta
relacionada con la capacidad de el estómago de transferir la droga a
las areas absortivas del intestino.
Esta capacidad gastrica está alterada de por si en los pacientes con
EP además de la gastroparesia que genera la L-dopa en sí.
El crecimiento bacteriano en el intestino delgado está asociado a un
aumento de las fluctuaciones motoras, despues de antibióticos, estas
disminuyen.
Cualquier cosa que altere el vaciamiento gástrico, interfiere en la
absorción de la L-dopa (antiacidos, bloquedores de la bomba de
protones, hierro, grasas y proteinas)
Bajo IMC y mayor edad, aumentan la concentración de L-dopa.
L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica
L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica
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La concentración de L-dopa necesaria para empezar a
hacer un efecto motor es de 0.8-1.1 ug/ml.
El tiempo durante el cual la L-dopa excede la
concentración necesaria para el “on” es de 3 hr.
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El Tmax para el mejor
rendimiento en tapping
fue de 2,3 hrs, en
cambio en mejoría
global fue de 1,1.
L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica
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Se han observado dos patrones farmacodinámicos de la
L-dopa: respuesta de corta (RCD) y larga duración
(RLD).
La RCD demuestra un ciclo de mejoría del control
parkinsoniano de 3-5 hrs con un tiempo similar entre el
alza y caída de la concentración de la L-dopa.
Este patrón parece ser el correlato del efecto clínico de
la L-dopa en el estriado.
L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica
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En la RLD la clínica no sigue la concentración
plasmática de la L-dopa ya que persiste por horas a
días después de cortar la droga.
El mecanismo por el cual actúa el patron de RLD es
desconocido.
Una hipotesis es el upregulation de la sensibilidad de
los receptores de dopamina.
Las diskinesias ocurren en el patrón de RCD.
L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica
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Se realizó un modelo de estudio de infusión continua ev
de L-dopa por 2 hrs.
Los autores plantearon que el modelo se explica
mediante la teoría de dos compartimentos mas que
monocompartimental.
Gran parte de la variabilidad inter-sujetos se explica por
el IMC.
La variabilidad en el peak de L-dopa se explica por
variaciones en el volumen en el compartimento central.
Conclusión
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La absorción irregular y el rápido catabolismo son los
grandes problemas del uso crónico de la L-dopa.
La L-dopa es más que un simple intermediario metabólico en
la síntesis de catecolaminas.
Dosis óptimas varían entre sujetos al igual que la interacción
entre la RCD y la RLD.
Algunos productos ofrecen formulaciones con estimulación
dopaminérgica más continua, pero ninguno de estos ha
demostrado consistencia en las concentraciones terapéuticas
de L-dopa.
Conclusión
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Productos en desarrollo:
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Nuevas L-dopa de liberación sostenida
L-dopa prodrogas
L-dopa inhalada
Sistema de infusión sc de L-dopa-carbidopa
L-dopa-carbidopa gel de infusión intestinal.
Conclusión
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Las fluctuaciones motoras y las diskinesias no se
correlacionan con la duración de el uso de L-dopa sino
con la progresión de la enfermedad.
En EP leve retrasar el uso de L-dopa es injustificado
como un medio de obtener mejores beneficios a largo
plazo con esta droga.
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Gracias.