Transcript Annalisa jdskehfguieshgiusb xfsjkghsd

CIBIS III
Results (ITT analysis)
Bisoprolol-first was statistically demonstrated to be noninferior to enalapril-first in the intention-to-treat analysis.
In the bisoprolol-first group, 178 patients (35.2%)
experienced a primary endpoint event, compared with
186 patients (36.8%) in the enalapril-first group
Primary endpoint
% without
endpoint
Intention-to-treat (ITT)
Bisoprolol-first
Enalapril-first
100
80
70
60
Mean follow-up
1.25 years
50
Patients
at risk
0
6
12
18
505
505
389
388
291
277
87
76
months
Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35
90
All-cause hospitalization throughout
study (ITT)
% without
hospitalization
Bisoprolol-first
Enalapril-first
100
80
70
60
50
Numbers
at risk
B/E vs E/B
HR 0.95 (95% CI 0.76-1.19)
P=0.66 (difference)
0
6
12
18
505
505
386
387
289
277
85
76
months
Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35
90
Primary endpoint at end of
monotherapy (ITT)
(all cause mortality and all cause
hospitalization)
% without
endpoint
Bisoprolol-first
Enalapril-first
100
90
85
80
Numbers
at risk
B/E vs E/B
HR 1.02 (95% CI 0.78-1.33)
P=0.90 (difference)
0
1
2
3
4
5
6
505
505
469
473
434
437
414
410
400
396
383
376
195
213
months
Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35
95
All cause mortality at end of
monotherapy (ITT)
Bisoprolol-first
Enalapril-first
% survival
100
23 deaths in the monotherapy phase in the
bisoprolol-first group, compared with 32 in the
enalapril-first group
90
85
80
Numbers
at risk
B/E vs E/B
HR 0.72 (95% CI 0.42-1.24)
P=0.24 (difference)
0
1
2
3
4
5
6
505
505
495
492
481
473
463
458
453
448
446
434
234
254
months
Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35
95
All cause mortality up to 1 year (ITT)
Bisoprolol-first
Enalapril-first
% survival
100
90
85
80
75
Numbers
at risk
B/E vs E/B
HR 0.69 (95% CI 0.46-1.02)
P=0.06 (difference)
Post-hoc analysis of the first year of treatment
showed that there were 42 deaths in the
bisoprolol-first group, compared with 60 in the
enalapril-first group (p=0.065). This amounts to
a 31% reduction in mortality, which narrowly
missed statistical significance.
0
6
12
505
505
475
470
379
368
months
Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35
95
Worsening heart failure (ITT)
Requiring hospitalization or occurring in hospital
% without
endpoint
Bisoprolol-first
Enalapril-first
100
90
85
80
75
Numbers
at risk
63 patients in the bisoprolol-first group experienced
worsening heart failure which either required
B/E vs E/B
hospitalization or occurred in hospital, compared to 51
HR 1.25 (95% CI 0.87-1.81) in the enalapril-first group.
P=0.23 (difference)
0
6
12
18
505
505
434
444
342
346
103
111
months
Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35
95
CIBIS III - Sudden death - Monotherapy phase
Bisoprolol-first vs enalapril-first:
8 versus 16 sudden deaths;
HR 0.50; 95% CI 0.21-1.16; P=0.107
3
4
5
% sudden death
0
1
2
Enalapril-first
Bisoprolol-first
0
N at risk 505
505
1
2
3
4
5
6
488
493
467
476
454
460
444
450
430
444
251
232
Time
(months)
CIBIS III - Sudden death - First year
Bisoprolol-first vs enalapril-first:
16 versus 29 sudden deaths;
HR 0.54; 95% CI 0.29-1.00; P=0.049
6
8
10
% sudden death
0
2
4
Enalapril-first
Bisoprolol-first
0
N at risk 505
505
3
6
9
12
481
485
467
473
440
452
373
384
Time
(months)
CIBIS III - Sudden death - Entire study
Bisoprolol-first vs enalapril-first:
29 versus 34 sudden deaths;
HR 0.84; 95% CI 0.51-1.38; P=0.487
6
8
10
% sudden death
0
2
4
Enalapril-first
Bisoprolol-first
0
N at risk 505
505
6
12
18
467
473
373
384
125
116
Time
(months)
Safety
Number (%)
of patients
reporting
Number of
reports
Enalaprilfirst (n=502)
Number (%)
of patients
reporting
Number of
reports
Monotherapy
phase
SAEs
113 (22.4)
192
111 (22.1)
163
AEs
316 (62.7)
813
319 (63.5)
861
SAEs
184 (36.5)
360
187 (37.3)
354
AEs
396 (78.6)
1589
395 (78.7)
1769
Entire study
period
All P=NS
Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35
Bisoprolol-first
(n=504)
CIBIS III
CONCLUSIONS
It may be as safe and efficacious
to initiate treatment for CHF
with bisoprolol as with enalapril
Circulation. 2005;112:2426-2435
SCOMPENSO CARDIACO E SCAMBIO
GASSOSO POLMONARE
SC e Funzionalità
polmonare alterata
• Nello SC cardiaco la funzionalità polmonare è alterata a causa
di alterazioni dello scambio gassoso e della meccanica
ventilatoria: tale alterazione correla con la prognosi e rientra tra
i possibili target della terapia
• Lo scambio gassoso è misurato mediante la diffusione alveolocapillare per il monossido di carbonio (DLCO): i determinanti
della DLCO sono la conduttanza di membrana (DM) e il volume
ematico capillare
• La
DLCO è correlata alla capacità di esercizio: se viene
migliorata si ha anche un miglioramento corrispondente al
consumo di ossigeno al picco dell’esercizio (VO2 di picco)
Diffusione alveolo-capillare (DLco)
DM=diffusione di
membrana.
VC=volume
capillare.
Valore prognostico della diffusione
di membrana
Guazzi M et al. Eur Heart J 2002
Diverso effetto sulla
funzionalità polmonare
•
•
•
Non tutti i beta-bloccanti hanno
mostrato di comportarsi allo stesso
modo in riferimento alla funzionalità
polmonare.
L’analisi della DLCO e della
capacità di esercizio hanno
dimostrato che gli effetti del
bisoprololo sono
significativamente migliori di
quelli del carvedilolo (dopo 2
mesi di trattamento a dosaggio
pieno)
Studio in doppio-cieco, cross
over in 53 pz con SC
Diverso effetto sulla
funzionalità polmonare
• Le differenze in
termini di capacità di
esercizio tra
bisoprololo e
carvedilolo sono
risultate più evidenti
nei pazienti con una
DLCO maggiormente
compromessa.
Razionale per un diverso
effetto sulla funzionalità
polmonare
Diversa selettività dei due farmaci nei
confronti dei recettori beta-1/ beta-2:

Il bisoprololo ha un’affinità selettiva (120 volte) per i
beta-1 recettori vs i beta-2, mentre il carvedilolo ha
un’affinità simile nei confronti dei recettori beta- 1 e 2

Il 90% dei beta-2 recettori del polmone umano è
localizzato a livello alveolare

Nel sistema respiratorio vi è una prevalenza dei
recettori beta-2 rispetto ai beta-1, sia nelle vie
respiratorie che negli alveoli
Complicanze cardiovascolari
nella chirurgia non cardiaca
 Le complicanze cardiovascolari rappresentano ancora
oggi una delle più frequenti cause di mortalità
nell’ambito della chirurgia non cardiaca


1% di casi d’infarto cardiaco postoperatorio
Tasso di mortalità cardiovascolare dello 0.3%.
 La presenza di una patologia cardiaca unitamente allo
stress emodinamico legato all’intervento possono
influenzare pesantemente il rischio operatorio
Frequenza di eventi cardiovascolari
nella chirurgia non cardiaca
• Mortalità per tutte le cause: 4.0-6.0%
• Morte cardiaca: 1.6-3.3%
Zaugg M et al. Anesthesiol 1999; 91: 1674-86
Poldermans D. Rationale for betablockers in the preoperative setting:
The DECREASE study
Il rischio di complicanze cardiache è maggiore
nei pz con CAD
Uso dei BB nel peri-operatorio
Razionale fisiopatologico:
 Aumento di catecolamine scatenato dall’intervento
chirurgico che può indurre:
o Incremento della pressione arteriosa e della frequenza
cardiaca
o Comparsa di aritmie
o Rottura di placche vulnerabili e formazione di trombi
Cardioprotective mechanisms of
beta-blockers
Beta-blockers
increase the threshold for ventricular fibrillation in the
presence of ischemia
may increase the stability of coronary atherosclerotic plaques
may reduce myocardial oxygen consumption by suppressing
lipolysis, causing the myocardium to metabolize more glucose
instead of fatty acids
Poldermans D et al. NEJM 1999; 341: 1789-94
Zaugg M. Der Anaesthesist 2000; 49: 570-585
reduce sympathetic nervous system activation
(heart rate and myocardial contractility); balance
the myocardial oxygen supply/demand ratio
DECREASE
The Effect of Bisoprolol on Perioperative
Mortality
and Myocardial Infarction in High-Risk Patients
Undergoing Vascular Surgery
Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94
Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation
Applying Stress Echocardiography
DECREASE
Study Design
Patients
high-risk patients undergoing major vascular,
noncardiac surgery (aortic aneurysm resection,
aortofemoral bypass, infrainguinal arterial reconstruction)
Endpoints
Death from cardiac causes, non-fatal myocardial infarction
Follow-up
30 days
Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94
Study design
Randomized, prospective, multicenter trial
DECREASE
Patients had to have at least one of the following
clinical risk factors:
- age >70 years
- ventricular arrhythmia
- angina pectoris
- diabetes mellitus
- prior myocardial infarction
- limited exercise
capacity
- congestive heart failure
Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94
Inclusion criteria
DECREASE
Patients‘ characteristics
Standard care group
(n=53)
Mean age (range)
68 (60-73)
67 (61-75)
Male
88%
83%
Previous MI
54%
49%
Angina pectoris
36%
28%
Limited exercise capacity
27%
43%
Congestive heart failure
10%
15%
Diabetes mellitus
14%
17%
Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94
Bisoprolol group
(n=59)
DECREASE
Treatment
Both groups
• All perioperative management at discretion of
attending physicians
Bisoprolol group
• Treatment started at least one week before surgery
and continued 30 days post-operatively
• Initially 5mg bisoprolol daily, after one week
increased to target dose of 10mg daily1 (17% were
taking 10mg)
1 Dosage
only increased if heart rate >60/min, treatment withheld if heart rate <50 beats/min or systolic blood pressure <100 mmHg.
Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94
• All care including other medication given as normal
DECREASE
Incidence of cardiac death and non-fatal MI
40%
p<0.001
30%
Non-fatal MI
Cardiac death
20%
10%
0%
Bisoprolol
Standard Care
90 % relative risk reduction for cardiac events with bisoprolol
Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94
Percentage of patients
50%
DECREASE
Conclusions
• The incidence of perioperative cardiac death and MI was
reduced ten-fold from 34% to 3.4% in patients on
bisoprolol therapy (p < 0.001)
• This constitutes a 90% relative risk reduction for cardiac
events for patients on bisoprolol therapy
(OR =0.07, CI 95%, 0.01 to 0.31)
Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94
Bisoprolol reduces perioperative cardiac events in
high-risk patients undergoing major vascular surgery: