Transcript Porquoi associer ARAII et antagoniste calcique Rationnel

ARA2 et antagoniste calcique :
Une pharmacologie séduisante
Pr M-D DRICI
Pharmacologie-Toxicologie
Université de Nice-Sophia Antipolis
Boards :Boehringer Ingelheim, Novartis
Daichii-Sankyo, Lündbeck, Méda-Pharma
CNCF Paris le 9 octobre 2009
2007 Guidelines for the Management of
Arterial Hypertension
BP < 140/90 mmHg
European Society of Hypertension
European Society of Cardiology
Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187
Monotherapy versus Combination
• Monotherapy : a limited number of patients
• More than one agent to achieve target BP
• Numerous effective and well tolerated
combinations are available
ESH 2007 Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187
• high risk hypertensives : BP control achieved
promptly, which favours initial combination
therapy
• A combination of two drugs should be
preferred as first step treatment :grade 2
or 3 range or total cardiovascular risk high
or very high
• Fixed combination of two drugs can simplify
treatment schedule and favour compliance
ESH 2007 Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187
Tolérance dose-dépendante
d’une monothérapie
Max.
Efficacité
Sécurité
Dose
Min.
D1 D2
D’1
D3
Depuis 2007 : > 100
complémentarité additive simple
Inh. Syst. RAA
B-bloquant
Diurétique thiazidique
ARA II
IEC
Inhibiteur calcique
Observance du traitement antihypertenseur
initial après un an (21.723 patients)
Observants %
61
50
Inhibiteur
SRAA
ICa
43
–
38
Diurétiques
Adapted from Bloom, Clin. Ther. 1998
Rôle primordial du calcium dans
la contraction des FML
• Choix de l’amlodipine
• ASCOT-BPLA
• ACCOMPLISH
Jamerson K et al. NEJM 2008
Calmoduline
Complexe Ca++- Calmoduline
Amlodipine
Mode d’action
Amlodipine
Espace extracellulaire
Ca++
Canal
calcique
Espace intracellulaire
Membrane d’une cellule
musculaire lisse
d’un vaisseau
Associations fixes antagonistes du SRAA
et des canaux calciques
• IEC et diurétique
• ARA2 et diurétique
• ß-bloquant et diurétique
• IEC et ICA
Association fixe d’un
ARAII et d’un ICA
Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ?
• Meilleure tolérance du traitement
• Échappement aux IEC
• Double complémentarité antihypertensive
Garant d’une meilleure vasodilatation?
Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ?
• Meilleure tolérance du traitement
• Échappement aux IEC
• Double complémentarité antihypertensive
Poursuite du traitement : les ARA2 sont
mieux tolérés
P<0.01
Observants %
64
ARA 2
58
IEC
50
ICa
43
–
38
Diurétiques
Adapted from Bloom, Clin. Ther. 1998
Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ?
• Meilleure tolérance du traitement
• Échappement aux IEC
• Double complémentarité antihypertensive
Comparaison pharmacologique
IEC-ARA2
Angiotensinogène
Rénine
Bradykinine
IEC
Enzyme de
IEC
Angio I
Enzymes non
spécifiques
Conversion
Produits de
dégradation
Angio II
ARA2
•
•
•
•
AT1
AT 2
Vasoconstriction
Secrétion d’Aldostérone
Libération catécholamines
Proliferation FML
• Vasodilatation
Echappement de l’Angio II lors de l’inhibition
au long cours de l’enzyme de conversion
100
75
Plasma ACE
50
(nmol/mL/min)
25
*
0
30
Plasma angio II 20
(pg/mL)
*
10
0
Pbo
4 hr
24 hr
1
2
3
Mois
*P<0.001 vs. placebo.
Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.
4
5
6
Inhibition directe et
spécifique des récepteurs AT1
Angiotensinogène
rénine
Enzyme de
Angiotensine I
Enzymes non spécifiques
Conversion
Angiotensine II
Olmesartan
AT Réc.
Type 1
Type 2
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
92
IC
50
(nM)
Grande affinité pour le récepteur
de type AT1
16
8
Olmesartan
Losartan
EXP3174
12
Candesartan
t½ ~10 – 15 h, linéarité parfaite de la cinétique
Schwocho LR et al. J Clin Pharmacol. 2001;41:515-527.
Laeis P et al. J Hypertens. 2001;19(suppl 1):S21-S32.
SmPC UK May 2003
Angiotensin I Challenge
Results after 2 hours
Pressure response as percentage of the baseline response
% 100
93,9
90
80
70
60
50
35,8
40
30
34,6
20,9
20
5 mg
10
1
10 mg
0
group
Placebo
5 mg
10 mg
Olmesartan
medoxomil
20 mg
2,1
20mg
mg
20
Adapted from Brunner and Nussberger. J. Hypertens 2001;
19 (Suppl 1); S15-20
20 mg
Enalapril
Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC en
association avec l’amlodipine?
• Meilleure tolérance du traitement
• Échappement aux IEC
• Double complémentarité antihypertensive
Uehata M et al, Nature 1997
Somlyo AP et al . J Physiol 2000
Mécanisme de relaxation des FML
FML contractées
MLC - Phosphatase
Relaxation de la FML
Déphosphorylation de la myosine : relaxation
Uehata M et al, Nature 1997
Somlyo AP et al . J Physiol 2000
levée de
l’inhibition
relaxation
Amlodipine et ARA 2 :
rationnel logique
• Antihypertenseurs puissants
• Efficaces et d’action prolongée
• double complémentarité antihypertensive
– Systémique : SRAA et vasculature
– Cellulaire : fibre musculaire lisse vasculaire
AIIA, angiotensin II antagonist.
Mizuno M et al. Eur J Pharmacol. 1995;285:181-188.
MERCI