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Troubles Neurocognitifs liés au VIH: du
dépistage à la prise en charge
Nancy, 12 décembre 2009
« Prise en charge des patients
VIH au long cours »
Déclaration d’intérêts
Au cours des 12 derniers mois, le Dr Jacques Gasnault
a reçu des honoraires des firmes Abbott, Boehringer,
BristolMyersSquibb, Gilead, GlaxoSmithKline et Tibotec.
En 2OO8
• 85% des personnes suivies pour VIH+ sont sous cART
• dont 70% ont une virémie (CVIH) indétectable
(FHDH 2008, Rice n°16)
Troubles neurocognitifs et VIH
Quelle réalité ?
Comment les reconnaître ?
• Dépistage, Imagerie, ARN VIH LCR
• Place des Biomarqueurs
Impact des comorbidités et du vieillissement
• Evolution du phénotype clinique profil neurodégénératif ?
Quelles implications thérapeutiques ?
• Place des ARV « neuro-actifs » ?
• Limiter la neuro-inflammation et les processus dégénératifs
© JHG - 2009 - 2
Démence VIH: une complication en voie de
disparition au début des années 2000 ?
cART
1
Démence associée au VIH
RR de DAV (IC 95%)
Incidence pour 1000 p.a.
20
15
10
5
1
0,15
0,1
0,16
0,04
0,01
© JHG - 2009 - 3
06
07
08
*
20
20
05
20
04
03
Incidence divisée par 10
entre 1994 et 2000
et stable depuis (Rice n°16)
20
20
01
02
20
20
99
98
00
20
20
19
96
95
97
19
19
19
93
94
19
19
19
19
92
0
0,001
pré-1997
1997-1999
2000-2002
2003-2006
Réduction du risque de survenue
par période calendaire
(référence = période pré-1997)
(CASCADE Collaboration, Bhaskaran Ann Neurol 2008)
Troubles Neurocognitifs liés au VIH
Une révision nosologique (Antinori et al. Neurology 2007)
Critères HAND
(de Frascati)
Déficit Acquis
dans au moins 2
champs cognitifs*
Interférence
avec AVQ
Absence de
comorbidités
explicatives
Déficit Neurocognitif
Asymptomatique
D
N
A
1 DS ou plus **
Aucune
Trouble
Neurocognitif Léger
T
N
L
1 DS ou plus **
Légère
Démence
Associée
au VIH
D
A
V
2 DS ou plus **
Marquée
* attention et vitesse de traitement de l’information, mémoire, fonctions exécutives,
langage, perception sensorielle, habileté motrice.
** par rapport au score attendu (âge, niveau d’éducation, origine géographique)
© JHG - 2009 - 4
ALLRT Study
• N= 1160 (essais ACTG)
• 3 ARV pendant 20 semaines
• Neuroscreen toutes les 48
semaines (Ellis et al., 2005)
• Prévalence : 39% (léger) + 26% (modéré)
• Incidence : 21%
• Persistance : 22%
Amélioration sous ARV: 44%
© JHG - 2009 - 5
Trouble Neurocognitif : formes mineures
Quels enjeux dans la « vraie vie » ?
Difficultés pour AVQ complexes (gestion de
l’argent, du temps, conduite automobile, …)
(Marcotte Neurology 2004, Heaton J Int Npsy Soc 2004, Gorman Neuropsychol Rev 2009)
Observance thérapeutique médiocre
(Hinkin Neurology 2002, Hinkin AIDS 2004, Woods Arch Clin Neuropsychol 2008)
Risque évolutif
bonne observance
• Déficit cognitif plus sévère
mauvaise observance
(Stern Arch Neurol 2001, Antinori Neurology 2007)
• Facteur de risque indépendant de mortalité
(Ellis Arch Neurol 1997, Sackor JNV 1996, Wilkie J NPCN 1998, Sevigny Arch Neurol 2007)
• Neurovieillissement prématuré et neurodégénerescence
(Brew J NeuroImm Pharmacol 2009 )
© JHG - 2009 - 6
Présentation clinique classique
• Ralentissement cognitif
Vitesse de traitement de l’information
• Déficit légers touchant
Les ressources attentionnelles (attention divisée)
La mémoire ( apprentissage, rappel)
Les fonctions exécutives (défaut de planification et
de flexibilité mentale)
Comportement
Humeur modifiée
Apathie
Désinhibition
© JHG - 2009 - 7
Habilité motrice
atteinte
souscorticofrontale
Lenteur
Maladresse
Instabilité
Un dépistage clinique
Evaluation brève des fonctions cognitives
Auto-Questionnaires
Plaintes Cognitives (3 questions)
Dépression: Inventaire de dépression de Beck
Batteries simplifiées
pour le dépistage
International HIV
Dementia Scale (IHDS)
(Sacktor et al. AIDS 2005)
Sensibilité: 80%
Spécificité: 57%
Evaluation approfondie
(neurologue, neuropsychologue,
durée = 1h30 à 3h)
Normes de référence en population générale
Âge, genre, niveau éducationnel, origine géographique
© JHG - 2009 - 8
Echelle COGNIVIH
une adaptation française de l’IHDS
4 tests de durée brève (< 10 mn)
Mémoire Episodique Verbale: (MIS) / MIS-D
Rapidité Motrice: Finger Tapping Test
Rapidité Psychomotrice: Séquence gestuelle de
Luria (Poing – Paume – Tranche)
Dessin de l’horloge
Score Total maximum = 19 (cut-off proposé= 17)
Validation en cours
MMS (Folstein): peu approprié pour dépister une atteinte
sous-cortico-frontale mais … intérêt chez sujet âgé
© JHG - 2009 - 9
Echelle COGNIVIH
•
•
•
•
Rappel Immédiat
Interférence
Rappel Différé
Rappel Libre ou Indicé
si nécessaire
© JHG - 2009 - 10
Poireau
Platane
Merlan
Dahlia
Effets des Comorbidités (Critères de Frascati)
(Antinori et al. Neurology 2007)
Mineur (relation fortuite)
Modéré (relation contributive)
N’exclut pas
une origine VIH
Sévère (relation interférente)
• Effet majeur sur résultats aux tests NP
• Retentissement significatif sur les fonctions
neurocognitives et sur l’autonomie
• Ou participation insuffisante aux tests NP
• Ne permet pas de retenir le diagnostic de TNCVIH
Cohorte CHARTER (n=1555 patients)
• TNC = 52% (critères HAND)
• Au moins une comorbidité dans 90% des cas
• Comorbidité interférente = 15%
(Heaton et al., IAS 2009)
© JHG - 2009 - 11
Facteurs associés au
risque cognitif
Hôte
• Âge plus élevé
• Faible réserve cognitive
• Insulinorésistance, Diabète,
• Usage de psychotropes et toxiques
• Mauvaise observance
• Polymorphisme (ApoE4, …)
Virus
• Infection VIH non contrôlée
• Durée infection chronique
• Nadir CD4 bas, stade C
• Variants VIH ?
• Co-infection VHC
© JHG - 2009 - 12
Qui dépister en
priorité ?
Plaintes cognitives
CD4 < 200/µL ou
stade C
Co-infection VHC
Mauvaise observance
identifiée
Vieillissement (après
50 ans)
(Rapport Yéni 2008)
Haute prévalence (69%) de troubles cognitifs chez 100
patients VIH+ malgré une longue durée de virémie
indétectable (> 4 ans) sous cART
(Simioni et al. AIDS, sous presse)
70
*
60
normal examination
ANI
60%
50
MND
52%
HIV-D
40
36%
30
20
10
24%
16%
8%
4%
0
Complaining patients
84% of HAND
© JHG - 2009 - 13
0%
Non-complaining patients
64% of HAND
* p < 0.001
Co-Infection par VHC
60%
P < 0.05
50%
P < 0.001
50%
Proportion Impaired
P < 0.05
40%
37%
40%
38%
34%
30%
20%
13%
10%
0%
HCV- HIV-
HCV- HIV+
HCV+HIV-
HCV+ HIV+
HCV-AIDS+
HCV+ AIDS+
Prévalence des TNC en fonction du double statut sérologique VIH et VHC :
Performances cognitives altérées chez 28% de 393 sujets dont 201 VIH+ et
144 VHC+ incluant 93 co-infectés.
(Heaton RK et al. 2008)
© JHG - 2009 - 14
IRM
Morphologique
Premier objectif
écarter d’autres étiologies
Atrophie corticale
Atrophie sous-corticale
Leucopathie
Performance cognitive globale
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
Une leucopathie est présente chez 34% des
patients de la cohorte CHARTER, mais sans
association avec une moins bonne performance
cognitive (Heaton R et al., 16th CROI, abstract 154)
© JHG - 2009 - 15
HIV RNA, CSF (log10 copies/mL)
Charge Virale dans le LCR : période pré-cART
5.5
5
4.5
McArthur 1997
Brew 1996
Ellis 1997
4
3.5
3
2.5
2
1.5
HIV+
MND
Non-Demented
Mild
Severe
Mod
HIV Dementia
Histoire naturelle (période pré-cART): bonne corrélation entre le
niveau de la CVIH dans le LCR et la sévérité de l’atteinte cognitive
© JHG - 2009 - 16
(d’après McArthur J Neuro Immun 2004)
Charge Virale dans le LCR : période cART
P < 0.001
N
47
35
57
Plasma HIV RNA
28% des sujets en succès
virologique sous cART ont une
CVIH détectable dans le LCR
Réduction de la CVIH dans le LCR
malgré un traitement suboptimal
(Spudich S et al. JID 2006)
© JHG - 2009 - 17
ARV
N
QNPZ4*
CVIHLCR
Non
46
-0.46
3.61
Oui (total)
54
-0.51
1.66
Echec
36
-0.42
2.45
Pas de corrélation entre niveau
de CVIHLCR et sévérité du
Trouble NeuroCognitif
(* QNPZ4 score = timed gait, finger taping,
grooved pegboard, Digit Symbol test)
(Spudich SS et al. BMC Inf Dis 2005)
Charge virale VIH dans le LCR et TNCVIH
Interpréter selon l’histoire thérapeutique
Si TNC chez Naïf « histoire naturelle »
• CVIHLCR de niveau élevé, parallèle à CVIHplasma
• Corrélée le plus souvent à la sévérité du TNC
Si TNC chez Prétraité situation complexe
• Sang LCR Cerveau
• Pas de corrélation entre le niveau de CVIHLCR et la
sévérité du TNC
• Discordance plasma / LCR ++
• Intérêt des techniques ultra-sensibles (Letendre, CROI 2009)
• Génotype de résistance (LCR et sang)
© JHG - 2009 - 18
Pourquoi les TNC persistent-ils malgré une
virémie VIH indétectable ?
Activité insuffisante des ARV dans le SNC ?
• Restriction de pénétration des ARV (BHE …)
• Compartimentalisation du VIH dans le SNC
Est-il possible d’optimiser l’efficacité des cART
au niveau cérébral ?
Neuro-inflammation chronique persistante ?
• Ou processus neurodégéneratif ?
Quels biomarqueurs d’activité ?
Neurotoxicité des ARV ?
© JHG - 2009 - 19
Persistance sous cART du VIH dans le LCR = reflet
de la compartimentalisation du virus dans le SNC
Cohorte CHARTER
• 300 patients sous cART
• CVIH < 50 c/mL (sang et LCR)
PCR ultrasensible (2 c/mL)
CVIHLCR > 2 c/mL 122 (41%)
• Association avec score CPE plus
bas (OR = 1.7, p = 0.03)
CVIH détectable dans le LCR
mais pas dans le sang: 26%
• Associée avec moins bonne
performance cognitive
(Letendre et al., 16th CROI 2009, Abstract 484b)
© JHG - 2009 - 20
VIH et inflammation cérébrale chronique
Biomarqueurs solubles du LCR
Pleïocytose
• > 5 cell/µL sous cART
Activation immunitaire
• Néoptérine
• MCP-1 (CCL2)
• β2-microglobuline
• Acide Quinolinique
Neurotoxines
• TNF-α, Glutamate
Atteinte neuronale
• Protéine NFL (neurofilament
light chain)
© JHG - 2009 - 21
Peu de données pour les TNC
mineurs
• Les marqueurs du LCR
ont surtout été évalués
dans un contexte de
syndrome démentiel.
• ADN VIH proviral dans
les PBMC (monocytes+)
(Shiramizu 2007)
A venir : marqueurs MMΦ
(sang et LCR)
• sCD14, sCD163
• Phénotype monocytaire
Score composite
(Price 2007)
Existe-t’il un risque de neurodégénérescence
accrue malgré les cART ?
© JHG - 2009 - 22
Neurosigma: après 60 ans, prévalence élévée
des TNCVIH malgré l’efficacité du cART
N (% hommes)
Age à l’évaluation*
Nadir CD4 (/µL)*
47 (77%)
60%
65 a (61-70)
50%
203
(82-270)
Sous cART
VIH < 40 copies/mL
Durée indétectabilité*
46/47
100%
45 m (21-67)
Derniers CD4(/µL)*
487
Profil Cognitif
Sous Cortical
Néocortical
Mixte
55%
TNC selon les
critères HAND
40%
36%
30%
19%
20%
(421-651)
N=21
12 (57%)
3 (14%)
6 (29%)
9%
10%
0%
CN
DNA
TCL
DAV
*Médiane (IQR), CN = cognition normale
(d’après Dulioust A et al., 16th CROI, abstract 459)
© JHG - 2009 - 23
17%
Modification du phénotype clinique Atteinte hippocampique
• Troubles de mémoire de type néocortical plus fréquent
(Cysique J NeuroVirol 2004, Valcour CID 2006, Maki Neurology 2009)
• Perte neuronale précoce dans l’hippocampe
(Lawrence Microbes Infect 2002)
• Hypermétabolisme (PET scan): Lobe temporal médial >
Noyaux gris centraux
(Brew CROI 2002)
© JHG - 2009 - 24
Marqueurs d’accumulation protéique dans le LCR
MA :
Peptide Amyloïde β42
TNCVIH : Peptide Amyloïde β42
VIHAD
VIH+ CN
VIH+ TNC
VIH+ DAV
tau et p-tau
tau et p-tau N
(Brew J Clin Neuroscience 2009, Clifford Neurology 2009)
© JHG - 2009 - 25
Neurotoxicité des ARV ?
Efavirenz
• Effets neuropsychiatriques (Munoz-Moreno, AIDS Rev 2009)
• Etude longitudinale : pas d’impact sur la cognition
(Clifford Ann Int Med 2005)
Restauration Immunitaire ?
• IRIS : Détérioration cognitive (case reports) toxicité
(Langford AIDS 2002, Gray JNV 2005, Venkataramana Neurology 2006)
Interruption structurée (ACTG 5170, Robertson et al., 14th CROI 2007)
• Meilleure performance après interruption : Effet retest ?
Toxicité mitochondriale
(Schweinsburg JNV 2005)
• Spectroscopie RM : NAA (substance blanche frontale)
• ddI et/ou d4T vs AZT + 3TC
Inhibition de la Glycoprotéine P ?
• impliquée dans la clairance cérébrale de β amyloïde
© JHG - 2009 - 26
(Lam J Neurochem 2001)
Le traitement de l’encéphalopathie VIH, c’est
d’abord celui de l’infection à VIH (Richard Price, 2002)
Réduction de la
neurotoxicité et de
l’inflammation locale
Combinaison
Antirétrovirale
SNC
Pression virale
Pénétration et
Réplication
du VIH
Maintien d’une
neuroprotection
suffisante
© JHG - 2009 - 27
Amélioration
des fonctions
cognitives
(d’après Letendre 2008)
Le traitement de l’encéphalopathie VIH, c’est d’abord
celui de l’infection à VIH (Richard Price, 2002)
Amélioration de la survie à 1 an sous ARV entre 1992 et 2004
en 1992-1995: 23% IC95%=[20,8%;24,9%]
en 2003-2004: 70% IC95%=[62,6%;76,7%]
© JHG - 2009 - 28
(d’après Lanoy E & GEC, EACS 2007)
Effets cognitifs des cART:
qu’avons-nous appris ?
Peu d’études neuropsychologiques prospectives
(revue dans Cysique & Brew, Neuropsychol Rev 2009)
Sous cART efficace et prolongé,
• Amélioration durable du déficit cognitif
(Suarez AIDS 2001, Ferrando J Npsy CN 2003)
• Préservation cognitive à long terme
(Cysique Neurology 2006, McCutchan AIDS 2007)
• Bonne corrélation avec baisse de CVIHLCR
(Letendre Ann Neurol 2004, Robertson J AIDS 2004, Cysique J AIDS 2005, Marra AIDS 2009)
• Ralentissement psychomoteur:
( Sacktor Neurology 1999, Arendt AIDS 2001)
• Syndrome dyséxécutif, déficit mnésique: plus limité
(Cohen AIDS 2001, Suarez AIDS 2001)
• Formes éteintes ou dépassées: pas d’effet
© JHG - 2009 - 29
(Price AIDS 1999, Tozzi J AIDS 2007)
score CHARTER*: Classification composite des ARV
selon l’estimation de leur efficacité intracérébrale
(d’après Koopmans et al. Neth J Med 2009, Letendre et al. 13th CROI 2006, Abstract 74)
ARV
1 (élevé)
0,5
0 (bas)
INTI
Abacavir
Zidovudine
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Didanosine
Tenofovir
Delavirdine
Efavirenz
(fos)Amprenavir/r
Indinavir/r
Lopinavir/r
Atazanavir
Atazanavir/r
INNTI
IP
IE
© JHG - 2009 - 30
Nevirapine
Zalcitabine
Nelfinavir
Saquinavir/r
Tipranavir/r
Enfuvirtide
* Pharmacodynamie (efficacité clinique et/ou virologique)
* Pharmacocinétique (Quotient inhibiteur: Cmin dans LCR / IC50)
* Physico-chimique (taille, liaison aux protéines, …)
Et les nouvelles molécules ?
DRV
MRV
RGV
Darunavir [LCR] > IC50
Raltegravir [LCR] > IC95 (50%)
Maraviroc [LCR] > IC90
(Yilmaz AIDS Res 20009
Yilmaz, PLOS One 2009
Yllmaz) J AIDS 2009)
© JHG - 2009 - 31
Score CHARTER : Limites du concept
Modélisation avec ses limites
• LCR SNC
• Intégrité BHE et Inflammation intracérébrale ?
• Profil de résistance génotypique ?
• Pénétration/Efficacité dans les macrophages ?
(Perno al, Antiviral Res, 2006)
• Toxicité cérébrale des ARV ? (Price et al JID 2008, Brew et al. JNIP 2009)
Mais … meilleure approche pratique actuelle
Quels critères d’évaluation ?
© JHG - 2009 - 32
Virologique
Survie
Cognitif ?
Etude CHARTER: Un meilleur score de pénétration est
associé avec une CVIH plus basse dans le LCR
467 patients (Plasma/LCR)
• Nombre ARV : 3 [3-4]
• Score CPE : 1.5 [1-2]
CVIH plasma > 50/mL : 43% (201)
CVIH LCR > 50/mL : 17% (78)
Score CPE 1.5 Augmente de 88% la
probabilité de CVIH LCR détectable
(de 12% à 20%)
Un score CPE augmenté de 1 point
multiplie par 2.5 la probabilité d’avoir
une CVIH indétectable dans le LCR
© JHG - 2009 - 33
(Letendre S et al. Arch Neurol 2008)
© JHG – 2009 - 33
Encéphalopathie VIH: amélioration de 61%
du taux de survie à 18 mois sous cART
si score CPE 1.5 (vs score CPE < 1.5)
- 38%
- 42%
1.72
no ARV
1
CPE score <1.5
0.62
CPE score 1.5
N = 3127
Diagnostic EVIH
Entre 1992 et 2004
0
1
Relative rate of death
* Taux relatif de décès après diagnostic d’EVIH, ajusté sur âge, sexe et
groupe d’exposition, origine géographique, Stade CDC préalable, Nadir CD4
et période calendaire.
(d’après Lanoy E & GEC, EACS 2007)
© JHG - 2009 - 34
Quelle efficacité cognitive pour les cART en
fonction de leur pénétration dans le SNC ?
(Letendre Ann Neurol 2004, Cysique Arch Neurol 2004, Tozzi J AIDS 2009)
Neurology 2009 Aug 4;73(5):342-8
ACTG 736, AIDS 2009 Jul 17;23(11):1359-66
© JHG - 2009 - 35
CIT2: HIV Neurocognitive Disorders: a
Randomized Clinical of CNS-targeted HAART
Méthodologie: Etude randomisée en simple insu (patient),
évaluant l’efficacité d’une stratégie ARV neuro-active chez des
sujets présentant un TNC lié au VIH
Principal critère d’inclusion : sujets virémiques (ARN-VIH >
2000 cp/mL) devant débuter un (ou changer de) cART
Bras neuro-actif: Initiation d’un CART avec pénétration
optimale dans le SNC. Monitoring pharmaco-virologique du
plasma.
Bras contrôle: cART virologiquement efficace mais non optimisé
pour pénétrer dans le SNC.
Objectif primaire = Modification de la performance cognitive
globale à S16 par évolution du Global Deficit Score (GDS).
Nombre de sujets prévus: 120 (sur 3 sites aux USA)
© JHG - 2009 - 36
Place des traitements « neuroactifs » ?
TNC chez sujet non traité (naïf ou traitement interrompu)
• Combinaison puissante d’ARV
ARV Neuro-Actifs ? (sauf situation de sauvetage)
TNC chez sujet multitraité
• Discordance CVIH plasma/LCR, Génotypes de résistance
Changer pour une combinaison neuro-active ?
• MAIS … résistances, toxicité, interactions … Compromis
Tout Sujet (sans tenir compte du statut cognitif) ?
• Tous les patients ne sont pas au même niveau de risque …
Quand commencer un cART pour limiter
l’exposition chronique prolongée du cerveau aux
effets délétères du VIH ?
© JHG - 2009 - 37
TNCVIH : Traitements adjuvants
Limiter la réaction inflammatoire et améliorer la
neuroprotection
Nombreux essais: pas d’effet supplémentaire / cART
• Anti-récepteur NMDA (mémantine)
• Anti-oxydant (sélégiline)
• Anti-TNF (CPI-1189)
• Inhibiteur histone deacetylase (acide valproïque)
• Anti-apoptose (Lithium), Minocycline (évaluation en cours)
Réduire les facteurs de risque
• HTA, Diabète, Dyslipidémies: Statines
• Psychotropes: gestion des interactions médicamenteuses
Soutien cognitif Consultation d’observance
• Revalidation cognitive, Rééducation neuropsychologique
© JHG - 2009 - 38
TNCVIH : évaluation et prise en charge
Plaintes cognitives
et/ou COGNIVIH < 18
évaluation neuropsy:
présence d’un TNC
NON
Rechercher dépression
Réévaluer à distance
OUI
ARN VIH Plasma > seuil
Adapter cART et réévaluer
> 6 mois d’indétectabilité
ARN VIH Plasma < seuil
comorbidités ?
IRM cérébrale
Ponction lombaire
ARN VIH LCR < Seuil
???
© JHG - 2009 - 39
ARN VIH LCR > Seuil
ARV Neuro-Actifs
Questions et perspectives en 2010 ?
Prévalence des TNC liés au VIH en augmentation
Sous cART, une réplication VIH persiste dans le SNC
inflammation cérébrale chronique
processus neurodégéneratif
risque Maladie d’Alzheimer: pas (encore) de preuves, mais …
Quels biomarqueurs d’activité ?
• Plutôt un score composite
Quelles options thérapeutiques ?
• Comment atteindre le VIH dans le sanctuaire cérébral ?
• Comment réduire les réservoirs cellulaires (astrocytes) ?
• Comment limiter la neuro-inflammation ?
Des études prospectives sont nécessaires
© JHG - 2009 - 40
Troubles Neurocognitifs liés au VIH
Problème persistant mais encore sous-estimé
Optimiser le dépistage
Traiter le VIH dans le cerveau (aussi) :
un objectif confirmé
Antirétroviraux « Neuro-Actifs »:
une stratégie en quête de preuves
Une population qui vieillit
Un risque cognitif majoré
© JHG - 2009 - 41