Transcript Leki przeciwdepresyjne, normotymiczne, anksjolityczne

Andrzej Czernikiewicz
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE, NORMOTYMICZNE,
ANKSJOLITYCZNE
CO NALEŻY WIEDZIEĆ O LEKACH
PRZECIWDEPRESYJNYCH?
Czy leczyć depresję?
Tak, bo:
• Jest najczęstszą chorobą przewlekłą - 50 mln
ludzi chorych na świecie.
• W 2020 r. będzie najczęstszą przyczyną
przedwczesnych zgonów.
• Efektywność terapii antydepresyjnej jest
najlepsza z wszystkich przewlekłych zaburzeń
psychicznych.
• Roczne koszty terapii depresji to w USA około
44 mld $ rocznie - „przemysł antydepresyjny”.
Wg Moranta- 1997
3
20… lat temu
Idealny LPD







Skuteczny we wszystkich klinicznych typach
depresji
Skuteczny w terapii depresji na podłożu
organicznym
Efektywny we wszystkich grupach wiekowych
O szybkim początku działania
Bez objawów ubocznych
Skuteczny u większości chorych
Ułatwiający współpracę
5
Wybór leku przeciwdepresyjnego jest
empiryczny i zwykle opiera się na:

Poprzedniej odpowiedzi chorego na LPD
 Stanie klinicznym chorego (psychicznym i
somatycznym)
 Spodziewanym profilu objawów ubocznych LPD
 Ryzyku interakcji z innymi lekami
 Cenie leku
6
JAKI POWINIEN BYĆ LEK ANTYDEPRESYJNY
Bezpieczny
 O niskim profilu objawów ubocznych
 Skuteczny
 Koszty raczej niskie
 I inne

7
LPD - skuteczność
LPD są skuteczne u 65-75% pacjentów z
depresją
 Właściwą ocenę skuteczności LPD można
dokonać po 4-6 tygodniach podawania leku we
właściwej dawce

8
KORELACJA POPRAWY PO LPD LUB PLACEBO A
POCZĄTKOWE NASILENIE DEPRESJI HDRS
9
PIĘĆ PRZYKAZAŃ PROMUJĄCYCH
PRZYJMOWANIE LEKÓW ANTYDEPRESYJNYCH





Leki antydepresyjne nie uzależniają
Jeśli leki są zapisane do codziennego przyjmowania należy je
przyjmować 7 dni w tygodniu
Zauważenie poprawy może zająć nawet pierwsze 4 tygodnie leczenia
Nie przerywaj leczenia, zanim nie skonsultujesz tego ze swoim
terapeutą, nawet jeżeli od kilku dni/tygodni czujesz się już całkiem
dobrze
Niewielkie objawy uboczne występują przy większości leków, ale trwają
zwykle krótko. Jeśli uważasz, że trwają zbyt długo, lub nie są „niewielkie”
zapytaj się o to swojego terapeuty.
JAK DŁUGO LECZYĆ DEPRESJĘ


Wszyscy pacjenci z remisją po epizodzie depresyjnym 
co najmniej 6 miesięcy*
Co najmniej 2 lata, gdy**:






Przewlekły epizod (> 2 lata)
Ciężki epizod (z aktywnością suicydialną; z cechami
psychotycznymi)
Lekooporni
Częste epizody (dwa epizody w ciągu ostatnich dwu lat)
Zaburzenie depresyjne nawracające (co najmniej 3 epizody w
ciągu życia)
Wiek podeszły (po 65 r.ż.)
INNE EBP ZASADY TERAPII DEPRESJI





Dawka LAD w fazie podtrzymującej powinna być taka sama jak w fazie
ostrej**
Przy odstawianiu LAD dawka powinna być zmniejszana stopniowo celem
uniknięcia objawów z dyskontynuacji***
Wiedza psychoedukacyjna, szczególnie o zwiastunach nawrotu powinna
być monitorowana co 3 miesiące***
CBT może być użyteczna w zapobieganiu nawrotom**
Współistniejące zaburzenia somatyczne i psychiczne powinny być
leczone w fazie podtrzymującej LAD***
NA
5HT
UWAGA
NAPĘD
ŁAKNIENIE
DA
NASTRÓJ
SEN
ANHEDONIA
OBSESJE
LĘK
NEGATYWNE MYŚLI
PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH ZE WZGLĘDU NA PRZYJĘTY
MECHANIZM DZIAŁANIA
PRESKORN-1999


Nieselektywni antagoniści
wychwytu zwrotnego i
receptorów NA i 5-HT
(MRNrAs):
amitryptylina, imipramina,
amoksapina, klomipramina,
doksepina, trimipramina


Selektywni antagoniści
wychwytu zwrotnego NA
(NSRISs):
desimipramina,
maprotylina,
nortryptylina,
protryptylina
14
TLPD
Stahl - 2000
NRI
M-ACh
SRI
TLPD
15
TLPD
ZALETY I WADY




Skuteczne
Znane od lat
Nieliczne interakcje z
lekami AP
Tanie





Kardiotoksyczne
Liczne
przeciwwskazania
Ryzyko zatrucia
Objawy uboczne –
działanie na receptor
muskarynowy
Możliwość złej
współpracy
16
PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH ZE WZGLĘDU NA PRZYJĘTY
MECHANIZM DZIAŁANIA
PRESKORN-1999
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego
serotoniny (SSRIs; SI-5-HT):
 Citalopram, Escitalopram
 Sertralina
 Paroksetyna
 Fluwoksamina
 Fluoksetyna

17
SSRI’s - wspólne cechy




Szeroki indeks
terapeutyczny
minimalny efekt
cholinolityczny i
antyhistaminowy
minimalny wpływ na
układ krążenia
nie obniżają progu
drgawkowego





Niewielkie ryzyko zmiany
fazy
dobra tolerancja
dobra współpraca
małe ryzyko
teratogenności
możliwy negatywny
wpływ na funkcje
psychoseksualne
18
SSRI - OBJAWY UBOCZNE

DYSFUNKCJE SEKSUALNE: WSZYSTKIE
SSRI Z WYJĄTKIEM FLUWOKSAMINY

HIPONATREMIA: WSZYSTKIE SSRI

ZNACZĄCE INTERAKCJE NA POZIOMIE
CYP450
19
OBJAWY UBOCZNE PO SSRI WYSTĘPUJĄCE U >10% LECZONYCH HARVEY & PRESKORN 1996
11-15%
16-20%
2125%
26-30%
citalopram
fluoksetyna
Nudności,
niepokój
fluwoksamina
zaparcia
paroksetyna
zmęczenie Senność,
nudności
sertalina
nudności
senność
nudności
20
FLUOKSETYNA STAHL - 2000
5-HT2c
SRI
NRI
SSRI
CYP 3A3,4
CYP 2D6
21
CITALOPRAM STAHL - 2000
SRI
CITALOPRAM
22
PRAKTYCZNA WSKAZÓWKA

Jeśli nie brać pod uwagę
bezpośredniej ceny leku,
lekami przeciwdepresyjnymi
pierwszego wyboru w terapii
depresji niepsychotycznej są
SSRI, ze względu na
bezpieczeństwo ich
stosowania i profil objawów
ubocznych
Bazire-1999
23
Inhibitory monoaminooxydazy
(IMAO)

Nieselektywne:
phenelzyna,
trancylpromina
 Selektywne: selegilina

Selektywne, odwracalne
inhibitory MAO A
(RIMA): moklobemid
24
Mechanizm działania IMAO
depresja
RIMA
MAO-A
5-HT
DA
MAO-B
NA
selegilina
Choroba Parkinsona
25
RIMA
ZALETY
WADY






Skuteczne przy terapii depresji
atypowej
Mała liczba interakcji
Bezpieczne w terapii osób w
wieku podeszłym
Brak dysfunkcji seksualnych
Lek z wyboru w terapii fobii
socjalnej
Dawkowanie – 300-600

Mniej skuteczne w terapii
depresji typowej
mg/p.d./BID
26
WENLAFAKSYNA
SNRI
 Wysoka skuteczność antydepresyjna
 Forma ER
 Dawkowanie – 75-225 mg p.d.

27
TIANEPTYNA
ZALETY
WADY





Znaczący efekt przeciwlękowy
Brak niebezpiecznych
interakcji
Dobrze tolerowana przez
osoby w wieku podeszłym
Skuteczna w terapii depresji
alkoholowej

Mniejsza efektywność
przeciwdepresyjna w
porównaniu z TLPD i
SSRI
Dawkowanie – 2-3 x 12.5 mg
28
Inne LPD






Inhibitory wychwytu zwrotnego NA i serotoniny:
wenlafaksyna, milnacipram
Inhibitory wychwytu zwrotnego katecholamin: bupropion
Alfa-2 antagoniści (NASSA): mirtazapina
Antagoniści receptorów 5-HT-2A i inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny: trazodon, nefazodon
Agoniści wychwytu zwrotnego serotoniny: tianeptyna
Antagoniści receptorów MT-1, MT-2: agomelatyna
29
prawdopodobieństwo
prawdopodobieństwo
prawdopodobieństwo
Cipriani A. i in, Lancet 2009
0.6
skuteczność
tolerancja
0.4
0.2
0
pozycja paroksetyna
pozycja sertralina
pozycja citalopram
pozycja escitalopram
pozycja fluoksetyna
pozycja fluwoksamina
pozycja milnacipran
pozycja wenlafaksyna
0.6
0.4
0.2
0
0.6
0.4
0.2
0
0
2 4 6 8 10 12
pozycja reboksetyna
0
Metaanaliza skuteczności i tolerancji 12 LPD
2 4 6 8 10 12
pozycja bupropion
0
2 4 6 8 10 12
pozycja mirtazapina
0
2 4 6 8 10 12
pozycja duloksetyna
KLASYFIKACJA MEDALOWA
ESCITALOPRAM
1
1
-
MIRTAZAPINA
1
-
-
SERTRALINA
-
1
-
WENLAFAKSYNA
-
-
1
BUPROPION
-
-
1
OPCJE WYBORU LAD W TERAPII
EPIZODU DEPRESJI
TERAPIA
REKOMENDACJE
POZIOM
REFERENCYJNY
I-RZUTU
SSRI
(escytalopram*),
SNRI**,
agomelatyna,
mirtazapina,
bupropion
1
OPCJE WYBORU LAD W TERAPII
EPIZODU DEPRESJI ATYPOWEJ
TERAPIA
REKOMENDACJE
POZIOM
REFERENCYJNY
I-RZUTU
fluoksetyna,
sertralina,
moklobemid
2
OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU
DEPRESJI Z CECHAMI MELANCHOLII
TERAPIA
REKOMENDACJE
POZIOM
REFERENCYJNY
I-RZUTU
mirtazapina,
paroksetyna,
wenlafaksyna
1
OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU
DEPRESJI Z CECHAMI PSYCHOTYCZNYMI
TERAPIA
REKOMENDACJE
POZIOM REFERENCYJNY
I-RZUTU
ELD
1
olanzapina lub risperidon 2
+ SSRI lub SNRI
OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU
DEPRESJI Z SEZONOWYMI
TERAPIA
REKOMENDACJE
POZIOM
REFERENCYJNY
I-RZUTU
terapia światłem,
fluoksetyna,
bupropion SR*
1
OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU
DEPRESJI Z CECHAMI LĘKOWYMI
TERAPIA
REKOMENDACJE
POZIOM REFERENCYJNY
I-RZUTU
escytalopram, citalopram,
mirtazapina
moklobemid
sertralina
paroksetyna, wenlafaksyna
agomelatyna
1
WSPÓŁCZYNNIK REMISJI ROŚNIE, ALE GŁÓWNIE
W 1 LUB DRUGIM ETAPIE TERAPII
4.
67%
3.
63%
2.
57%
1.
33%
0%
20%Skumulowany współczynnik
40%
remisji60%
80%
STANDARDY TERAPII ZABURZENIA AFEKTYWNEGO
DWUBIEGUNOWEGO
Jaki powinien być „lek normotymiczny”?
[Schatzberg-2001]





Efekt antymaniakalny
Efekt antydepresyjny
Możliwość zapobiegania epizodom: maniakalnym, depresyjnym
Niewielkie ryzyko „szybkiej zmiany fazy”
Terapia objawów rezydualnych


Brak ryzyka precypitacji epizodu manii
Brak ryzyka precypitacji depresji





Łatwość stosowania
„przyjazne” monitorowanie
Niewielkie objawy uboczne
Poprawa współpracy
Zalety farmakoekonomiczne
40
Ryzyko samobójstwa po przerwaniu kuracji litem
[Mueller i Oerlinghausen i in.-1992]
Kuracja
litem
Przerwanie
kuracji litem
risk ratio
Zachowania
suicydialne
9,3%
85,7%
9,3
p<0,01
Samobójstwa
1,8%
35,7%
19,3
p<0,01
p<
41
Objawy uboczne po lekach o możliwym
działaniu normotymicznym [Schatzberg-2001;
Taylor i Patton-2002]

LIT  wagi, drżenia, objawy ze strony układu pokarmowego, 
funkcji tarczycy, dysfunkcje poznawcze

WALPROINIANY  wagi, zaburzenia wątrobowe
KARBAMAZEPINA  WBC, RBC; zmiany skórne,

KLOZAPINA

OLANZAPINA

nudności
ślinotok
 wagi, AIHG, sedacja, agranulocytoza,
 wagi, AIHG, sedacja
42
WŁAŚCIWE DAWKI I STĘŻENIA
Terapia manii
dawki
Leczenie
Podtrzymujące
dawki
Lek
Początkowa
Niska
docelowa
Wysoka
docelowa
CBZ (mg)
400+-100
600+-200
1400+-400
6,1+-2,6
12,6+-4,2
750+-375
2750+-1000
58,9+-14,9
120+-16,6
900+-300
2100+-600
0,7+-0,1
1,2+-0,1
CBZ (g/mL)
VAL (mg)
750+-375
VAL (g/mL)
Lit (mg)
Lit(mEq/L)
900+-300
Niska
Wysoka
5,7+-1,5
10,8+-2,2
56,6+-12
109+-17
0,6+-0,1
1,1+-0,1
43
Dwie klasy normotymików – klasa A


Stabilizują nastrój podwyższony (ABOVE)
Redukują manię, zapobiegają manii, nie powodują depresji






Lit
Walproiniany
Karbamazepina
Olanzapina
Risperidon
Kwetiapina
44
TIMA – ALGORYTM TERAPII EPIZODU MANII W
PRZEBIEGU CHAD(ETAPY 1–2)
etap 1: monoterapia 1A
węglan litu, walproinian, ALAP z wyjątkiem
olanzapiny i klozapiny
1B: Olanzapina
lub CBZ†
Próba innej
monoterapii
Częściowa
odpowiedź
Odpowiedź :
kontynuacja terapii
etap 2: skojarzenie 2 leków
węglan litu, walproinian, ALAP (ale nie 2
ALAP, nie klozapina i arypiprazol)
częściowa odpowiedź lub brak
odpowiedzi:
przejście do kolejnego etapu
Suppes T, i in. J Clin Psychiatry. 2005;66:870-886.
odpowiedź:
kontynuacja terapii
Dwie klasy normotymików – klasa B


Stabilizują obniżony nastrój (BELOW)
Redukują depresję, zapobiegają depresji, nie
powodują manii




Lamotrygina
Lit
Olanzapina
Kwetiapina
46
TIMA – ALGORYTM TERAPII DEPRESJI
W PRZEBIEGU CHAD(ETAPY 1–3)
Normotymik
Terapia
Litem
(kontynuacja)
Poziom litu ≥ 0.8 mEq/L
etap 1
Bez normotymiku,
wywiad z ciężkimi
epizodami manii
Normotymik + LTG
LTG
częściowa odpowied lub brak odpowiedzi
etap 2
OFC or QTP
częściowa odpowied lub brak odpowiedzi
etap 3
Bez normotymiku,
bez wywiadu z
ciężkimi epizodami
manii
Skojarzenie Li, LTG, QTP, lub OFC
Suppes T, i in. J Clin Psychiatry. 2005;66:870-886.
odpowiedź:
kontynuacja
terapii
odpowiedź:
kontynuacja
terapii
Co obok leków w terapii ChAD?
[Montgomery i Cassano-2000]






Wspólna z pacjentem i jego bliskimi
decyzja terapeutyczna
Psychoedukacja
Zapewnienie wsparcia rodziny
Rozpoznawanie zwiastunów nawrotu
Wiara w możliwość leczenia
Nauka życia z chorobą
48
Colom i wsp. 2000
WSPÓŁPRACA PACJENTÓW
EUTYMICZNYCH
dobra
27%
brak
60%
średnia
13%
Czernikiewicz 2004
3 PRZYCZYNY NIEPOWODZEŃ W TERAPII
CHAD – 3 PROBLEMY, O KTÓRYCH NALEŻY
PAMIĘTAĆ PRZY PSYCHOEDUKACJI CHAD
(a) zaburzenie dwubiegunowe jest przewlekłą
chorobą, z licznymi nawrotami, o bardzo
zróżnicowanym przebiegu;
 (b) zły wgląd w przebiegu CHAD, utrudnia
wykrycie nawrotu;
 (c) nawet niewielkie zmiany nastroju mogą
być zwiastunem nawrotu

Miklovitz i in. 2003
ZASADNICZE CELE
PSYCHOEDUKACJI W CHAD TO:
Zapobieganie nawrotom psychozy i redukcja
objawów choroby w okresie pomiędzy jej
zaostrzeniami poprzez poprawę
mechanizmów radzenia sobie ze stresem;
 Zachęcanie do systematycznego leczenia
poprzez edukację o chorobie i dostarczanie
wsparcia

Frank-2002
IPRST



Sen jako marker nastroju
Strukturalizacja codziennych czynności
Psychoterapia interpersonalna
FFT



FFT obejmuje rodziny chorych na CHAD po przebyciu
ostatniego epizodu tej choroby.
Cykl terapii FFT trwa ok. 9 miesięcy i składa się z 21
jednogodzinnych sesji terapii psychosocjalnej (pierwszych 12
z nich to cesje co tydzień, kolejne to 6 sesji co 2 tygodnie,
wreszcie ostatnie 3 z nich odbywają się raz w miesiącu).
FFT obejmuje pacjentów i wszystkich dostępnych członków
chorego – małżonków, rodziców, rodzeństwo.
BDZ, „BENZOS”
Czym są benzodiazepiny?
Są to leki przeciwlękowe, wprowadzone w latach 60-ch
XX wieku
Mechanizm ich działania związany jest z ich wpływem na
układ GABA-ergiczny w układzie limbicznym
Mają działanie przeciwlękowe, nasenne,
przeciwdrgawkowe, miorelaksacyjne
Charakteryzują się minimalną toksycznością
Wszystkie powodują wzrost tolerancji i objawy
uzależnienia
55
Jak zmniejszyć ryzyko
uzależnienia od leku z
grupy benzodiazepin?

Po pierwsze należy pamiętać, że stosowanie tych leków w
depresji jest tylko wspomagające do stosowanych leków
podstawowych – środków przeciwdepresyjnych, i musi być
ograniczone w czasie.
Należy wybierać te benzodiazepiny, które dzięki długiemu czasowi
półtrwania można stosować raz dziennie, najlepiej jedna kapsułka
czy tabletka dziennie . Taka charakterystyka farmakokinetyczna
ułatwia dawkowanie, ale przede wszystkimi nie powoduje szybkiego
wzrostu tolerancji, co z kolei ułatwia odstawienie leku i zmniejsza
ryzyko uzależnienia.
56
Co robić w sytuacji kiedy okazuje się,
iż pacjent jest już uzależniony od
benzodiazepiny?
Pacjenci z wysoką tolerancją (przyjmujący od
dawna wysokie dawki leku), z powodu zagrożenia
napadami drgawkowymi powinni być detoksykowani
w warunkach szpitalnych.
Nagłe odstawienie benzodiazepin stwarza poważne
ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych
(padaczkowych), a nawet zagrożenie dla życia.
57
Jak długo stosować
benzodiazepiny w terapii
lęku?

Nawet stosowanie długo działających
benzdiazepin musi być ograniczone w czasie.
Nie ma przyczyn racjonalnych w odniesieniu do
benzodiazepin, szczególnie tych krótko
działających, do dłuższego, niż 8 tygodni
stosowania tych leków.
58
Dlaczego pacjenci
nadużywają BDA?
59
Od których benzodiazepin najłatwiej
się uzależnić?

Od tych, które mają krótki okres działania, a więc
największe ryzyko uzależnienia stwarzają (podaję nazwy
leków dostępnych w polskich aptekach):

Clonazepam

Lorafen

Rudotel

Estazolam

Należy jednak pamiętać, że nie ma leku z tej
grupy, od którego po pewnym czasie nie wystąpi
uzależnienie.
60
DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA
ZESPOŁU LĘKU PANICZNEGO



W większości przypadków pacjenci z zespołem lęku panicznego
wymagają leczenia skojarzonego: psycho- i farmakokterapii.
Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe (imipramina i
klomipramina), oraz SSRI (zwłaszcza paroksetyna i citalopram)
są efektywne w terapii zespołu lęku panicznego – wybór leku
powinien opiera się na profilu jego objawów ubocznych.
Benzodiazepiny są skuteczne, ale wiążą się z bardzo wysokim
ryzykiem uzależnienia i winny być stosowane tylko na początku
terapii wraz z SSRI lub TLPD.
61
DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA ZABURZENIA
OBSESYJNO-KOMPULSYJNEGO (OCD).




W większości przypadków pacjenci z OCD wymagają leczenia
skojarzonego: farmakoterapii i terapii kognitywnobehawioralnej.
Skuteczne w terapii OCD są tylko leki o działaniu
serotoninergicznym, a więc SSRI, klomipramina i wenlafaksyna.
Pacjenci z OCD wymagają długotrwałej terapii wysokimi
dawkami leków antydepresynych o działaniu
serotoninergicznych.
Techniki augmentacyjne w terapii lekami serotoninergicznymi
OCD mają ograniczoną skuteczność.
62
DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA
ZESPOŁU LĘKU UOGÓLNIONEGO


W większości przypadków pacjenci z zespołem lęku
uogólnionego wymagają przewlekłego stosowania leków
antydepresyjnych – nie tylko ze względu na ich anksjolityczne
działanie, ale również dlatego, że u ok. połowy osób z zespołem
lęku uogólnionego występuje w jego przebiegu depresja..
Ze względu na mechanizm deficytu serotoninowego w
patomechanizmie zespołu lęku uogólnionego za leki
pierwszego rzutu w terapii tego zaburzenia uważa się dwa leki z
grupy SSRI: paroksetynę i citalopram, a także wenlafaksynę,
lek o działaniu sertonino- i noradrenergicznym.
63
DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA FOBII
SOCJALNEJ (ZESPOŁU LĘKU SPOŁECZNEGO)



Skuteczne w terapii fobii socjalnej są różne leki,
natomiast za leki pierwszego rzutu uważa się leki z
grupy SSRI, szczególnie paroksetynę, oraz lek z grupy
RIMA – moklobemid.
Dwie inne grupy leków, o wysokiej efektywności terapii
fobii socjalnej, niosą ze sobą znaczące ryzyko
poważnych objawów ubocznych (klasyczne IMAO) lub
uzależnienia (benzodiazepiny).
Pacjenci z fobią socjalną wymagają przewlekłej terapii
– powinna ona trwać przez co najmniej 12 miesięcy.
64